Dr. Alejandro Guerrero De León

Antidepresivos

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Farmacos Antidepresivos BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS TRASTORNOS AFECTIVOS Los trastornos afectivos afecta alrededor del 15 % de la población en el transcurso de la vida. La OMS estima que la depresión será la segunda causa principal de morbilidad para el 2015. Los trastornos afectivos incluyen también el trastorno bipolar, la ciclotimia y los trastornos afectivos orgánicos. La depresión mayor es la enfermedad que causa MAYOR SUFRIMIENTO HUMANO SUPERANDO INCLUSO AL CÁNCER SEGÚN LA OMS.

Características de la Depresión Mayor Farmacos Antidepresivos La depresión mayor debe ser distinguida de la tristeza como reacción normal a una situación. Características de la Depresión Mayor 1) Humor depresivo (o irritabilidad en niños y adolescentes), 2) Marcada disminución del interés o placer 3) Perdida o ganancia de peso 4) Insomnio o hipersomnia 5) Agitación o retardo psicomotor 6) Fatiga o pérdida de energía 7) Sentimiento de minusvalía o culpa 8) Disminución de la habilidad para pensar o concentrarse 9) Pensamientos recurrentes de muerte

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos Trastornos neurológicos: Epilepsia Demencias Enfermedad de Huntington Esclerosis Múltiple Neoplasias Enfermedad de Parkinson ACVA Traumas Migrañas Infecciones 2) Procesos Infecciosos e Inflamatorios: SIDA Mononucleosis Artritis Reumatoidea Tuberculosis

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 3) Trastornos endocrinos: Hipo- o Hipertiroidismo Enfermedad de Cushing Enfermedad de Addisson Hipopituitarismo Hipoparatiroidismo 4) Neoplasias: Cáncer de la Cabeza de Páncreas Cáncer Diseminado

La depresión puede ser secundaria a diversos trastornos orgánicos 5) Fármacos: AINES Opioides Antibióticos/Antimicrobianos (Ampicilina, Sulfonamidas, Metronidazol, Tetraciclinas) Antihipertensivos (Alfametildopa, Clonidina) Antineoplásicos (Vincristina, Bleomicina) Neurofármacos (Bromocriptina, Baclofen, Levodopa, Neurolepticos, Sedativos/Hipnóticos), Esteroides (Corticoesteroides, Anticonceptivos Orales) Antagonistas Beta-adrenérgicos (Propranolol, Pindolol,etc)

Alteraciones Neuroquímicas de la Depresión Hipoactividad de los receptores 5HT1a Hiperactividad de los receptores 5HT2 Hiperactividad beta-adrenergica Hipoactividad alfa-adrenergica Hipoactividad dopaminergica

ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Estructura química

ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Clasificación química 1) TRICICLICOS AMINAS TERCIARIAS (grupo amino unido a tres carbonos): AMITRIPTILINA (tryptanol ®) CLOMIPRAMINA (anafranil ®) DOXEPIN (sinequan ®) IMIPRAMINA (tofranil ®) TRIMIPRAMINA (surmontil ®) 2) TRICICLICOS AMINAS SECUNDARIAS (grupo amino unido a dos carbonos): AMOXAPINA (asedin ®) DESIPRAMINA (norpramin ®) MAPROTILINA (ludiomil ®) NORTRIPTILINA (pamelor ®) PROTRIPTILINA (vivactil ®)

ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS Clasificación química 3) ANTIDEPRESIVOS NO TRICICLICOS (nueva generación de ADC): 3.1.) INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACION SEROTONINA: FLUOXETINA (prozac ®) ESCITALOPRAM (lexapro) FLUVOXAMINE (luvox ®) CITALOPRAM (seropram) PAROXETINA (paxil ®) SERTRALINA (zoloft ®) 3.2.) ANTIDEPRESIVOS ATIPICOS: BUPROPION (wellbutrin ®) NEFAZODONE (serzone ®) TRAZODONE (trittico ®) MIANSERINA (athimil ®) AMINEPTINA (provector ®) MIRTAZEPINA (remeron ®) 3.3.) INHIBIDORES DUALES DE LA RECAPTACION DE 5HT Y NOREPINEFRINA: VENLAFAXINA (effexor ®) MINALCIPRAM DULOXETINA (cymbalta®)

INHIBIDORES DE LA MAO 1) IRREVERSIBLES 1.1.) HIDRAZINICOS: A) IPRONIAZIDA (no selectivo) B) FENELCINA (no selectivo) C) ISOCARBOXACIDA (no selectivo) 1.2.) NO HIDRAZINICOS: A) TRANILCIPROMINA (no selectivo) B) PARGILINA (no selectivo) C) CLORGILINA (selectivo para MAO-A) D) DEPRENILO (selectivo para MAO-B) 2) REVERSIBLES (selectivos para MAO-A) A) MOCLOBEMINA (aurorix ®) B) BROFAROMINA

INHIBIDORES DE LA MAO Estructura Química

Funcionamiento Normal de la Sinapsis Catecolaminérgica Terminal Pre-Sinaptico Bomba de Recaptacion MAO-A Degradacion α2 5HT NE 5HT-1A NE 5HT β α1 5HT-2 Terminal Post-Sinaptico

Efecto de los Antidepresivos sobre la Sinapsis Catecolaminérgica Terminal Pre-Sinaptico Bomba de Recaptacion Inhibidores de la MAO MAO-A α2 5HT NE 5HT1A Antidepresivos ciclicos Antidepresivos ciclicos NE 5HT β α1 5HT2 Terminal Post-Sinaptico

Efectos Farmacológicos de los Antidepresivos Efectos neuroquímicos: Inhiben tanto la recaptación de serotonina como de norepinefrina: aminas terciarias (Ej. Clomipramina) e ISRSs inhiben mas serotonina aminas secundarias (Ej. Desipramina) inhiben mas norepinefrina Algunos antidepresivos atípicos tienen mecanismos distintos: Nefazodone y Trazodone [y su metabolito común activo m-cloro-fenil piperazina (mCPP)] Inhiben débilmente de la recaptación de 5HT Son antagonistas de los autoreceptores inhibitorios pre-sinápticos 5HT1 Aumentan la liberación de 5HT Agonistas parciales de receptores 5HT post-sinápticos Antagonistas de los receptores 5HT2

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos neuroquímicos: Mianserina: antagonista 5HT1c, 5HT2 , 5HT3 y alfa2-adrenérgico. Bupropion es un inhibidor leve de la recaptación de dopamina. Triciclicos Aminas Secundarias y Terciarias: Antagonizan competitivamente los receptores: Histamina H1 y H2 Colinérgicos muscarínicos α1-Adrenérgicos Amitriptilina (amina terciaria) bloquea canales de sodio

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Otros efectos neuroquímicos diversos: Aumentan la actividad de la proteína cinasa dependiente de AMP cíclico que fosforila el citoesqueleto Disminuyen los efectos mediados por glucocorticoides en el SNC. Aumentan la neurogénesis hipocámpica. Aumenta la transcripción de ciertos genes que son regulados por AMP cíclico (llamados genes regulados por CREB) Aumenta los niveles del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF – brain derived neurotropic factor), que esta reducido en deprimidos

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos sobre el sistema nervioso central: En personas normales: somnolencia sensación de " cabeza ligera " leve caída de la presión arterial ciertos efectos anticolinérgicos (Ej. boca seca, visión borrosa) sensación de cansancio dificultad de pensar y concentrarse En personas deprimidas: Elevación del humor, después de 2-3 semanas Inicialmente: Desaparición de la sensación de fatiga Aumento de la energía antes de que aumente el humor y desaparezcan los pensamientos de culpa, minusvalía, de muerte. Durante este período de transición vigilar al paciente porque aumenta el riesgo de suicidio.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Efectos sobre el sueño: Disminución del número de despertares. Aumento del sueño no-MOR profundo (FASE 4). Aumento de la latencia de sueño MOR a mas de 90 min. Efectos sedativos, facilitando la inducción del sueño, especialmente las aminas terciarias (amitriptilina, clomipramina, doxepina) trazodona y mirtazapina.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones autonómicas (tricíclicos): Efectos anticolinérgicos por bloqueo de los receptores muscarínicos: retención urinaria constipación boca seca visión borrosa Las aminas terciarias (especialmente amitriptilina) son los más anticolinergicos, mientras que la nueva generación de antidepresivos tienen poco o carecen de ellos.

Efectos Farmacologicos de los Antidepresivos Acciones cardiovasculares (tricíclicos): Hipotensión ortostática (a dosis terapeuticas) producida por antagonismo de los receptores α1-adrenérgicos: Taquicardia sinusal causado por bloqueo muscarínico y aumento de la liberación de NE de las fibras simpáticas Ionotropismo negativo causado por un efecto depresor directo sobre el músculo cardíaco (en parte por bloqueo de canales de sodio) Alteraciones en E.C.G.: aplanamiento de la onda T bloqueo A-V

Inhibicion de Recaptacion 5HT NE Hipotension Ortostatica Efecto Anticolinergico Sedacion Farmaco Anormalidades en conduccion Convulsion

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Absorción: Oral – buena Vías I.M. e I.V., especialmente la clomipramina y amiptritilina 40 % a nivel intestinal 2) Son drogas lipofílicas y atraviesan la barrera hemato-encefálica 3) Volumen de distribución: Muy alto, 10-50 lt/kg 10-50 veces mayor que el agua corporal, Indica alta afinidad tisular y acumulación en los tejidos.

FARMACOCINETICA - ANTIDEPRESIVOS CICLICOS 4) Concentraciones plasmáticas terapéuticas: Triciclicos: 50-250 ng/ml 5) Vidas medias:

FARMACOCINÉTICA - ANTIDEPRESIVOS CÍCLICOS 5) Degradación:

INHIBIDORES DE LA MAO 1) Absorción: Oral y buena. 2) Máxima inhibición de la MAO: 5-10 días inhibidores irreversibles actividad enzimática se recupera por síntesis de novo en 1-2 semanas 3) Vida media plasmática: variable 6 - 12 horas 4) Metabolismo: Acetilación Hepática

Tolerancia y abstinencia Alguna tolerancia a los efectos sedativos y autonómicos tienden a desarrollarse con el uso de la imipramina No debe suspenderse abruptamente la administración de antidepresivos, ya que puede producir un " síndrome de abstinencia " : escalofríos malestar dolores musculares coriza Deben retirarse gradualmente reduciendo y espaciando la dosis por varias semanas

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 1) Conversión de depresión a manía: cuando se trata un paciente con un trastorno bipolar en fase depresiva. El paciente bipolar oscila entre una depresión y una manía (especialmente, venlafaxina) 2) Disminución de la memoria y confusión: posiblemente por efectos anticolinergicos, ya que la fisostigmina mejora esta situación 3) Temblor fino, hiperactividad, acatisia, hiperreflexia (especialmente la fluoxetina) 4) Erección peniana (trazodone)

Efectos secundarios indeseables de los antidepresivos 5) Bajan el umbral para convulsiones clonico-tónicas: especialmente el bupropion, maprotilina, amoxapina. Deben darse con precaución en los niños. 6) Aumento de peso: los triciclicos. Disminución de peso: los nuevos antidepresivos, especialmente fluoxetina. 7) Retraso o ausencia orgásmica en ambos sexos y que interfieren con la eyaculación en el hombre. Hacer diagnostico diferencial con disfunción sexual previa

Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos Fase de excitación: Agitación Convulsiones tonico-clónicas Distonías Con antidepresivos muy anticolinérgicos: Midriasis Piel Enrojecida Mucosas Secas Taquicardia Retención Urinaria Ausencia de Ruidos Intestinales

Intoxicación Aguda con Antidepresivos Cíclicos Fase de coma: Depresión Respiratoria Hipoxia Disminución de los Reflejos Hipotermia Hipotensión Medidas: Lavado gástrico Fisostigmina (antagoniza efectos anticolinérgicos) Fenitoina Diazepam (para convulsiones) Lidocaína (para las arritmias)

Efectos Tóxicos de los inhibidores de la MAO Excesiva estimulación central: temblor insomnio hiperhidrosis agitación 2) Neuropatía periférica al inducir deficit de piridoxina (vitamina B6)

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 1) Potenciación de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos: Desplazamiento de su unión a la albúmina por drogas: Fenitoina Salicilados Fenotiazinas Inhibición de su metabolismo hepático por: Neurolépticos Esteroides (incluyendo contraceptivos orales) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (menos sertralina) 2) Inhibición de todos los efectos de los antidepresivos tricíclicos mediante: - Inducción de su metabolismo hepático por: barbitúricos, muchos anticonvulsivantes, fumar cigarrillos. 3) Potenciación de sus efectos sedativos: Alcohol y otros sedativos

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 4) Potenciación de sus efectos anticolinérgico mediante: Antiparkinsonianos (trihexifenidil –Artane ®-, biperiden -Akineton ® -) Neurolepticos (tioridazina -Melaril ® -, clozapina) con fuerte actividad anticolinérgica 5) Síndrome Serotoninérgico Por combinación de farmacos: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, clomipramina y triptofano (precursor de la serotonina) + Antidepresivos tricíclicos Inhibidores de la MAO Analgésicos opioides tipo fenil-piperidina (meperidina -Demerol ®) Consiste en: acatisia contracturas musculares y mioclonus escalofríos temblor sudoración erección peniana convulsiones coma

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 6) Combinación de antidepresivos tricíclicos y inhibidores de la MAO: No mayor eficacia antidepresiva comprobada Pueden producir: hiperpirexia, convulsiones y coma 7) Drogas que interaccionan con los inhibidores no selectivos de la MAO que causan hipertensión arterial: Estimulantes centrales (anfetaminas, cocaína) Simpatomiméticos Medicamentos para el resfriado común: Sudafec ® Contac ® Dimetapp ®

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos 8) Combinación de inhibidores no selectivos de la MAO con: Alimentos que contienen Tiramina queso yogurt vino cerveza aguacate sardinas hígado pasitas chocolate café salsa de soya

Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Higado Degradacion MAO-A MAO-B NE Tiramina NE α1 α1 α1 Intestino delgado Vaso Sanguineo

Inhibidores Selectivos de MAO-A Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Inhibidores Selectivos de MAO-A Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Higado Degradacion MAO-A Tiramina MAO-B NE Tiramina NE α1 α1 α1 Intestino delgado Vaso Sanguineo

Inhibidores NO Selectivos de MAO Interacciones medicamentosas de los inhibidores de la MAO y antidepresivos tricíclicos Inhibidores NO Selectivos de MAO Terminal Pre-Sinaptico Simpatico Higado Degradacion MAO-A Tiramina MAO-B NE Crisis Hipertensiva Tiramina NE α1 α1 α1 Intestino delgado Vaso Sanguineo

OTROS USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS Usos terapéuticos de los antidepresivos El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor OTROS USOS DE LOS ANTIDEPRESIVOS CICLICOS TRASTORNOS DEL SUEŇO: 1) Insomnio (trazodone - Trittico ®; trimipramina - Surmontil ® ) 2) Narcolepsia con cataleplegia (imipramina) DOLORES CRÓNICOS: Dolores neuropaticos: por diabetes, compresión o traumatismos Cefaleas: Migraña Dolores crónicos musculares: Fibromialgia

Usos terapéuticos de los antidepresivos TRASTORNOS PSICOSOMÁTICOS DIVERSOS: Ulcera péptica: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores de histamina H2) 2) Colon Irritable: (por sus propiedades bloqueantes sobre los receptores muscarínicos) 3) Dermatitis alérgicas con prurito: (doxepin, trimipramina, anitriptilina y maprotilina, por ser potentes antagonistas de los receptores de histamina H1)

Usos terapéuticos de los antidepresivos El uso fundamental es los trastornos depresivos en adultos y niños, especialmente en la depresión mayor TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS DIVERSOS: 1) Dependencia a la cocaína (desipramina) 2) Enuresis en niños (imipramina) 3) Trastornos de déficit de atención e hiperactividad (desipramina, imipramina, nortriptilina) 4) Prevención de ataques de pánico con agorofobia (inhibidores de la MAO como fenelcina, e imipramina, paroxetina, sertralina) 5) Trastornos obsesivos-compulsivos (clomipramina y fluoxetina) 6) Trastornos de estrés post-traumático (sertralina) 7) Anorexia y bulimia nerviosa (fluoxetina)

DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA MANIA Breve descripción de la manía: A) Humor elevado, expansivo, o irritable. B) Durante el período de alteración del humor al menos 3 de los siguientes síntomas: 1) Autoestima elevada o grandiosidad 2) Mas hablador que antes 3) Vuelo de ideas 4) Distractibilidad 5) Reducida necesidad de sueño 6) Agitación psicomotora 7) Excesiva participación en actividades de placer que pueden tener consecuencias peligrosas C) Trastorno en el funcionamiento ocupacional y social D) Sin alucinaciones 2 semanas antes o después del síndrome. Existe otras formas de presentación, por ejemplo, la enfermedad bipolar donde el individuo oscila entre episodios de manía y depresión.

Las drogas comúnmente usadas para el tratamiento de la manía y de la enfermedad bipolar (en fase manía) 1) Sales de Litio 2) Anticonvulsivantes Carbamazepina Acido Valproico 3) Neurolepticos: Olanzapina (Zyprexa®) 4) Benzodiazepinas sedativas Lorazepam Clonazepam

Mecanismo de Acción: SALES DE LITIO 1) Disminuye la despolarización y la liberación de dopamina y norepinefrina, pero no serotonina, de los terminales nerviosos. 2) Aumenta la liberación de serotonina del hipocampo. 3) Altera la recaptación y almacenaje pre-sináptico para aumentar la inactivación de las monoaminas. 4) Bloquea la desfoforilización del inositol monofosfato (IP), depletando los niveles de inositol y como resultado disminuye la formación fosfatidil-inositol trifosfato (IP3). Esto interfiere con los receptores acoplados a fosfolipasa C para inducir producción inositol trifosfato y diacilglicerol y activar la proteína cinasa C (PKC) y diacilglicerol (DAG) y aumentar los niveles intracelulares de calcio.

Farmacocinética - Sales de Litio Absorción: Oral, con picos plasmaticos máximos 2-4 hrs 2) Concentraciones Plasmáticas Terapéuticas: 0,75-1,25 mEq/Lt Medidas usualmente 10-12 horas después de la última dosis. 3) Indice Terapéutico Bajo = 2 – 3 Concentraciones plasmáticas tóxicas en tratamientos crónicos: sobre 1,5 mEq/Lt Las oscilaciones plasmáticas diarias: 2 o 3 veces No se une a proteínas plasmáticas Pasa lentamente barrera hematoencefálica L.C.R.: 40-50 % de los niveles plasmáticos

Farmacocinética - Sales de Litio 4) Volumen de distribución: 0,7-0,9 Lt/Kg, similar al agua corporal 5) Vida media: 20-24 hrs 6) Eliminación: Por filtración renal 80 % es reabsorbido principalmente el túbulo proximal. Depleción de sodio, por enfermedades concurrentes o restricciones de líquidos, induce retención de litio y favorece su toxicidad Presentación: Sales de carbonato de litio son preferidas a las de cloruro de litio porque son menos higroscópicas Sales de cloruro de litio son menos irritantes al tracto G.I.

Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 1) Nausea y vomito 2) Diarrea 3) Letárgia 4) Debilidad muscular (por esto, el litio no es recomendado en la miastenia gravis) 5) Temblor fino 6) Edema pretibial 7) Aumento de peso 8) Incremento de la sed (polidipsia) 9) Incremento del volumen de orina (poliuria)

Efectos Secundarios que ocurren a dosis terapéuticas 10) Agrandamiento de la tiroides, por disminución ligera de T4 y un incremento de la TSH 11) Vértigo, confusión, coreoatetosis 12) Aumento de los polimorfonucleares 13) Aplanamiento de la onda T en el ECG 14) Dermatitis y vasculititis 15) Convulsiones aun en sujetos no epilépticos

Efectos Tóxicos Agudos Intoxicación Severa: vómito diarrea profusa temblor grueso ataxia coma convulsiones Intoxicación Moderada: náusea vómito dolor abdominal diarrea sedación temblor fino arritmias cardíacas hipotensión albuminuria

Interacciones del Litio con otros farmacos Antiinflamatorios no esteroideos: Indometacina y fenilbutazona Aumentan la reabsorción del Litio en el túbulo próximal, facilitando una intoxicación. Diuréticos tipo tiazidas: Aumenta la excreción de sodio, aumentando la reabsorción de litio, aumentando la probabilidad de intoxicación Diuréticos que aumentan la excreción de Litio Diuréticos de asa (furosemida), Diureticos osmóticos (manitol) Acetazolamina

Usos terapéuticos Otros usos : Su principal uso: Pacientes bipolares estabilizados (conducta y metabólica-hidro-electrolíticamete) No se recomienda para crisis agudas por sí solo. Debe acompañarse de un antipsicótico atípico. Otros usos : Trastorno esquizoafectivo Depresión resistente.

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