MALARIA Dr. Arnaldo Lachira Albán Médico de Enfermedades Infecciosas y Tropicales

¿Qué es la malaria?  Infección por un hematozoario de la especie Plasmodium  4 especies pueden infectar al hombre Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium malariae Plasmodium ovale Imagenes de P. falciparum

First case of detection of Plasmodium knowlesi in Spain by Real Time PCR in a traveller from Southeast Asia Malaria Journal 2010, 9:219

Inyecta en la sangre esporozoitos. Penetran al hígado, en donde se transforman y crecen a esquízontes con merozoítos. Sufren ruptura los esquízontes liberando los merozoítos que invaden a los eritrocitos. Los merozoítos invaden y destruyen más eritrocitos. Este ciclo de invasión/destrucción es lo que origina los episodios de escalofríos y fiebre. Algunos merozoítos se transforman en gametocitos.

2 semanas Pv: 10,000 mer. Pf: 40,000 mer. Pm: 2,000 mer. Po: 15,000 mer. Pv: 12 – 24 mer. Pf: 8 – 24 mer. Pm: 6 – 16 mer. P. vivax Pv: 6 – 8 días Pf: 5 – 7 días Pm: 12 – 16 días Pv: 48 horas Pf: 48 horas Pm: 72 horas

Forma cerebral (Pf) 2008 TNF - INF-γ Inmunidad

crianças - citocinas inflamatórias Crianças que manifestam malária grave apresentam resposta inflamatória exacerbada

Malária Cerebral WHO Malária Cerebral é definida como uma encefalopatia difusa (coma Glasgow 11/15), na ausência de fatores coexistentes que causem inconciência como hipoglicemia e infecções. WHO – Malária Cerebral é definida como uma encefalopatia difusa (coma Glasgow 11/15), na ausência de fatores coexistentes que causem inconciência como hipoglicemia e infecções. Barreira Hemato-Cefálica PfEMP1 Derrame vascular e injúria neuropatológica

Gravidade da Doença X Idade 2008 Destruição de eritrócitos (ANEMIA); Destruição de eritrócitos (ANEMIA); Adesão dos eritrócitos infectados nos capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO); Adesão dos eritrócitos infectados nos capilares (ROSETAS - AGLUTINAÇÃO); Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA CEREBRAL); Resposta proinflamatória excessiva (MALÁRIA CEREBRAL); eventos fisiopatológicos:

ASPECTOS CLÍNICOS Período prepatogénico Período prepatogénico Tiempo de aparición de síntomas P. falciparum 6-12 días P. vivax 10-17días P ovale 14 días P. malariae días P. knowlesi días

 Antes de aparecer el ataque agudo, alrededor de 6 a 7 días después de la picadura del mosquito infectado, se encuentran síntomas premonitorios: cefalea, lumbalgia y en general dolor muscular y de los huesos, anorexia, fiebre no muy constante sin escalofríos y raras veces vómitos.  El ataque agudo se inicia con los accesos febriles precedidos de escalofríos y seguidos de intensa sudoración. ASPECTOS CLÍNICOS

 En algunas ocasiones existen náuseas y vómitos y en los niños pueden presentarse convulsiones. La duración de este período es variable, raras veces más de una hora.  La temperatura corporal sube rápidamente y puede llegar a cifras muy altas. Hasta 41.5ºC con aparición de delirios y en ocasiones convulsiones en los niños.  El paciente tiene calor y cefalea intensos; la cara está roja, la piel caliente y seca, el pulso lleno. Este período febril dura 3 ó 4 horas. Después de la fiebre el paciente comienza a sudar y la temperatura cae. ASPECTOS CLÍNICOS

En el caso del paludismo maligno existe gran hemólisis con anemia rápida e intensa debido a la alta parasitemia. Por la rigidez y capacidad adhesiva a los capilares internos que tienen los eritrocitos parasitados se favorece la trombosis que produce complicaciones: Malaria cerebral, Insuficiencia renal. ASPECTOS CLÍNICOS

Clasificación Clínica Malaria Aguda No Complicada Malaria Aguda No Complicada Malaria Grave o Complicada

Malaria Aguda No Complicada Escalofrío - Fiebre – Sudoración Vómito Diarrea Cefalea Anorexia Mialgias Síntomas inespecíficos : no hospitalización

Malaria Grave o Complicada Deshidratación Grave Dificultad respiratoria Ictericia y Coluria Anuria/Oliguria Letargia Vómito persistente Hipotensión arterial Convulsiones Trastornos de conciencia Trastornos hemorrágicos Parasitemia > anillos/  L Formas parasitarias: Esquizontes Anemia grave: Hcto < 20% Hb < 7,2 gr/dl Bilirrubina > 50  mol/L Hipoglicemia <40 mgs/dl Indicadores

Malaria Cerebral Insuficiencia Renal Aguda Anemia Severa Choque hipovolémico Edema pulmonar Complicaciones

Coma no atribuible a otra causa Malaria Cerebral Sospecha Alteraciones de conciencia Cefalea intensa Convulsiones Déficit neurológico

Fisiopatología Alteraciones del eritrocito Alteraciones del eritrocito Aumento de Fragilidad Toxinas Pérdida de Elasticidad Secuestro Disminución de Transporte O 2 Bloqueo Capilar Vasodilatación Hemorragia Complejos Ag/Ac ComplementoCID Anoxia

Modificación del Eritrocito Parasitado con Plasmodium falciparum Alteraciones de membrana: Formación de “Knobs” Células Epiteliales Capilares CITOADHERENCIA Glóbulos Rojos no Parasitados ROSETAS Incremento de la permeabilidad Pérdida de Elasticidad Disminución Transporte de Oxígeno Ambiente microaerofílico Evitar destrucción esplénica SECUESTRO DAÑO TISULAR

Proteínas que Participan en la Modificación del Eritrocito Parasitado Knobs Citoadherencia Rosetas Secuestro

Adhesión del eritrocito infectado con malaria a una célula del hospedero

Proceso de Citoadherencia Unión débil Rodamiento Unión fuerte: CD36 y CSA Miller L H, Nature, vol 415:673-9 Feb 2002 Glóbulo rojo infectado Glóbulo rojo normal

Ventajas de la citoadherencia para el parásito: Evasión del sistema Inmune Evitar destrucción en el bazo Obtener ambiente microaerofílico Miller L H, Nature, vol 415:673-9 Feb 2002

Mecanismos que conducen a la patogénesis Obstrucción del flujo sanguíneo Producción Local y sistémica de citoquinas pro-inflamatorias Bloqueo en la traducción de señales Miller L H, Nature, vol 415:673-9 Feb 2002

Severidad Parásito Hospedero Multiadhesividad Tipo de rosetas Lugar del secuestro (Competencia) Subgrupos Ag de superfice Estado inmunológico Reto con diferentes cepas Resistencia natural Edad Miller L H, Nature, vol 415:673-9 Feb 2002

¿El secuestro explica todas las complicaciones en malaria severa? Anemia severa: Lisis de glóbulos rojos infectados Disminución de la vida media de glóbulos rojos Hipoglicemia: Administración de quinina J.G. Beeson. CMLS. 59:

Mecanismo de secuestro Activación endotelial por: - Citoquinas inducidas por el parásito - Unión de eritrocitos al endotelio Citoadherencia a los receptores CD36, TSP, CSA, ICAM-1, PECAM-1, VCAM-1, E- Selectina por: - Rodamiento sobre ICAM-1, CD36, VCAM-1 - Inmovilización sobre CD36, CSA - Adhesión reforzada por la sinergia de CD36-ICAM-1 Oclusión Vascular Formación de rosetas por los receptores HS, Grupo sanguíneo A, B, CD36, Factor 1 del complemento con el fibrinógeno e IgM, IgG Daño tisular como: - Incremento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica - Señalización - Liberación de ON

Papel del secuestro en la patogénesis de la malaria grave A. Eventos previos Cambios en GR parasitados Citoadherencia Rosetas Acumulación órgano-específica de parásitos B. Eventos consecuencia Obstrucción mecánica, flujo lento Hipoxia Prod. local de toxina del parásito Prod. de mediadores de la inflamación Edema cerebral

Factores que influyen en las manifestaciones clínicas Infección asintomáticaInfección sintomáticaMalaria SeveraMuerte Presentación Clínica Factores del Parasito Factores del hospederoFactores geográficos-sociales Resistencia Inmunidad Acceso a tratamiento Tasa de multiplicaciónCitoquinas proinflamatoriasFactores culturales y económicos Rutas de invasiónGenéticosEstabilidad política CitoadherenciaEdadIntensidad de transmisión RosetasEmbarazo Polimorfismo antigénico Variación antigénica Toxinas maláricas

Alteraciones en el eritrocito 1.Pérdida de la elasticidad. 2.Citoadherencia. 3.Aumento de fragilidad. 4.Transporte de oxígeno disminuido. 5.Liberación de toxinas y antígenos.

Alteraciones posteriores al daño eritrocitario 1.Hemólisis. 2.Bloqueo capilar 3.Vasodilatación y aumento de permeabilidad capilar. 4.Defectos de coagulación.

Cuadro clínico y dato epidemiológico Laboratorio: Gota gruesa, Pruebas rápidas, PCR DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Fiebre amarilla, fiebre tifoidea, absceso hepático amebiano, hepatitis, fiebre recurrente, pielonefritis, brucelosis, TBC, dengue, leptospirosis, etc.

MALARIA DIAGNOSTICO GOTA GRUESA Sensibilidad 80% Especificidad 100%

MALARIA DIAGNÓSTICO Plasmodium falciparum TrofozoitoEsquizonteGametocito

MALARIA DIAGNÓSTICO Plasmodium vivax Trofozoito Esquizonte Gametocito

CASO CLÍNICO

MALARIA DIAGNÓSTICO TEST DE DIAGNÓSTICO RÁPIDO Sensibilidad Sensibilidad 80% Especificidad Especificidad 100% 1.ParaSight F detecta Proteína 2 rica en histidina de Plasmodium falciparum por ACs monoclonales Ig G. 2.Detección de la enzima lactato deshidrogenasa

MALARIA DIAGNÓSTICO PCR Amplificación de ADN 100% Especificidad Parasitemias bajas

FUENTE: DIRESA PIURA/OEPI

MALARIA COMPLICADA por P. Falciparum P. Vivax (pocos casos)

Signos de alarma  Vómitos frecuentes  Deshidratación  Debilidad generalizada  Palidez marcada  Falta de respuesta al tratamiento luego 48 horas

Signos de alarma

Signos de gravedad

Diferencia entre el paludismo grave del adulto y del niño Signos o síntomas AdultoNiño Antecedentes de tos Poco comunesComunes Convulsiones ComunesMuy comunes Duración del proceso 5 a 7 días1 a 2 días Resolución del coma 2 a 4 días1 a 2 días Secuelas neurológicas < 5%> 10% Ictericia ComúnPoco común Hipoglicemia pretratamiento Poco comúnComún Edema pulmonar Poco comúnRaro Insuficiencia renal ComúnPoco común Presión del LCR NormalAumentada Dificultad respiratoria (acidosis) A vecesComún Hemorragias/trastornos de la coagulación Hasta el 10%Raros Trastornos del tallo encefálico RarosMás comunes

Días Medicamento X Parásitos vivos (por  l) RIII RII RI temprano Sensible RI tardío RESPUESTA PARASITOLOGICA MINISTERIO DE SALUD

Clasificación de la sensibilidad de las drogas

Resistencia de los antimaláricos en el mundo

Malaria por P. vivax –Cloroquina + Primaquina Malaria por P. malariae –Cloroquina + Primaquina Malaria por P. falciparum –Costa Norte 1era. Línea: Sulfadoxina/Pirimetamina + Artesunato 2da. Línea: Mefloquina + Artesunato 3ra. Línea: Quinina + Clindamicina + Primaquina –Cuenca Amazónica 1era. Línea: Mefloquina + Artesunato 2da. Línea: Quinina + Clindamicina + Primaquina ESQUEMAS TERAPÉUTICOS VIGENTES PERU

ACTIVIDAD DE ALGUNOS ANTIMALARICOS

TRATAMIENTO Prevención No exponerse a los insectos: atardecer y amanecer: > actividad alimenticia. Relleno y drenaje de charcos de agua. Rociado intradomiciliario con insecticidas de acción residual. Mejorar condiciones de vivienda (tela metálica en puertas y ventanas). Utilizar mosquiteros impregnados con insecticidas piretroides.

TRATAMIENTO Prevención Utilizar ropa de manga larga y pantalones largos. Usar repelentes (dietiltoluamida). Tratamiento oportuno y eficaz de los casos agudos o crónicos. Quimioprofilaxis a viajeros que van a zonas palúdicas.

FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS Se clasifican según las fases del ciclo del Plasmodium sobre las que ejercen sus acciones antiparasitarias: –Profiláctico –Curativo –Impidiendo su transmisión

Clasificación según su ciclo biológico ESQUIZONTICIDAS HEMÁTICOS Útiles en la curación clínica y de supresión. Cloroquina Quinina Quinidina Mefloquina Halofantrina

ESQUIZONTICIDAS HÍSTICOS O TISULARES Útiles en la profilaxis, evitan la invasión a los eritrocitos y para evitar recaídas. Proguanil (cloroguanida): más utilizado en la profilaxis. Primaquina: más utilizado para evitar recaídas. Clasificación según su ciclo biológico

ESQUIZONTICIDAS HEMÁTICOS DE ACCIÓN LENTA De acción lenta, menos efectivos, se administran asociados con esquizonticidas hemáticos. Pirimetamina Sulfonamidas Tetraciclinas

Clasificación de acuerdo a las acciones sobre el Plasmodium ESPORONTICIDAS Anulan la transmisión del Paludismo inhibiendo la formación de oocitos y esporozoitos en los mosquitos infectados. Primaquina Cloroguanida

GAMETOCITOCIDAS Actúan en las formas eritrocíticas sexuales. Previenen la transmisión de la infección al mosquito. Cloroquina y Quinina: P. vivax, P. ovale y P. malarie Primaquina: P. falciparum La Primaquina es el fármaco de elección para evitar recaídas. Clasificación de acuerdo a las acciones sobre el Plasmodium

Gametocitocidas Cortan el ciclo Esquizonticidas hemáticos Curan la enfermedad Producen profilaxis clínica Esquizonticidas tisulares Profilaxis de la enfermedad Evitan recaídas.

De acción lenta, menos efectivos, se administran asociados con esquizonticidas hemáticos (cloroquina y quinina). Sulfonamidas + Trimetoprim. Inhiben a la dihidrofolato reductasa. Tetraciclinas (doxiciclina y minociclina). No en niños No en embarazadas NO ESQUIZONTICIDAS HEMÁTICOS DE ACCIÓN LENTA

Tetraciclinas (doxiciclina y minociclina). Doxiciclina: 100 mg/día. Profilaxis: 2 días antes de entrar a zona endémica y 4 semanas después de salir. Niños menores de 8 años. Mujeres embarazadas. Personas sensibles a tetraciclinas. NO ESQUIZONTICIDAS HEMÁTICOS DE ACCIÓN LENTA

Tratamiento de Malaria por P. falciparum Complicada

PREVENCION DE LA MALARIA QUIMIOPROFILAXIS No evita la infección por malaria, pero sí previene la aparición de síntomas y formas graves No es recomendable para amplios grupos poblacionales debido a la dificultad para el cumplimiento de las indicaciones Está indicada a grupos poblacionales vulnerables que requieren ser protegidos temporalmente como: –Gestantes –Niños menores de cinco años –Personal de salud –Turistas nacionales y/o extranjeros –Otros que la demanden cuando se desplacen hacia zonas de alta endemicidad o en situación de epidemia

QUIMIOPROFILAXIS EN NIÑOS Cloroquina (150mg base / tab): 5 mg base/kg/sem (máximo 2 tabletas) Mefloquina (250mg / tab): < 15 kg:4.6 mg base/kg/sem kg:1/4 tab/sem kg:1/2 tab/sem kg:3/4 tab/sem > 45 kg: 1 tab/sem Doxiciclina - NO SE DEBE USAR EN NIÑOS MENORES DE 8 AÑOS

Regímenes de quimioprofilaxia antipalúdica Cloroquina 500 mg/semana Se inicia 1 semana antes de entrar a zona endémica. Se termina hasta 4 semanas después de salir de ella. Niños: 8.3 mg/kg siguiendo el mismo plan. Mefloquina 1 tab de 250 mg/semana mismo esquema que cloroquina. Cloroguanida 100 mg/día mismo esquema que cloroquina. 200 mg/día en regiones altamente endémicas.

Muchas gracias