ANESTÉSICOS INHALATORIOS Dra. Sonia Leslie Fuentes Trejo R1A

ANESTÉSICOS INHALATORIOS Son sustancias que administradas por vía inhalatoria son capaces de producir anestesia. Pueden ser: Gases. Líquidos volátiles.

CLASIFICACIÓN GASES. LÍQUIDOS VOLÁTILES. N2O Xenón ÉTERES. Simples: Éter dietílico Fluorados: Isoflurano Enflurano Sevoflurano Desflurano HIDROCARBUROS HALOGENADOS. Simples: Cloroformo Fluorados: Halotano

HISTORIA Siglo XIII síntesis del ÉTER en España: “espíritu del vino” (alcohol) + “aceite de vitriolo” (ácido sulfúrico) 1540 Valerio Cordus lo identificó y lo preparó. 1605 Paracelso lo administró a pacientes con dolores insoportables. Fiestas del éter y del gas hilarante, los asistentes percibieron la ausencia de dolor con pequeños traumatismos.

HISTORIA 1842 Crawford W.Long y William E. Clark, cada uno por su lado, experimentaron con los efectos anestésicos del éter, pero no publicaron sus estudios. 16 Octubre 1846 William Thomas Green Morton extirpó quiste en cuello con anestesia con éter ante el publico del Hospital General de Massachussets: INICIO DE LA ANESTESIA

HISTORIA 1772 Priestley sintetizó el N2O. 1800 Humprey Davy experimentó efectos analgésicos del N2O, promoviéndolo para aliviar dolor en intervenciones quirúrgicas. 1844 Gardner Colton y Orase Wells usaron el N2O como anestésico en humanos (fracaso por falta de anestesia quirúrgica)

HISTORIA 1831 Von Leibig, Guthrie y Soubeiran prepararon por separado el CLOROFORMO. 1847 Holmes Coote lo usó como anestésico general. James Simpson lo introdujo en la clínica para aliviar dolor del trabajo del parto.

HISTORIA Los informes de aparición de arritmias, depresión respiratoria y hepatotoxicidad del cloroformo hicieron que el éter fuera el más usado. 1930-1940 Aparecen nuevos anestésicos: ETILENO, CLORURO DE ETILO, ÉTER VINÍLICO, TRICLOROETILENO, FLUROXENO Y CICLOPROPANO (único que rivalizaba con el éter porque todos eran muy combustibles)

HISTORIA A partir de 1950 se sintetizan y utilizan hidrocarburos fluorados no inflamables: 1956 Halotano. 1960 Metoxiflurano. 1973 Enflurano. 1981 Isoflurano. 1990 Sevoflurano. 1992 Desflurano.

FARMACOCINÉTICA Describe: ABSORCIÓN. Transferencia desde el sistema de administración a alveolos y capilares pulmonares. DISTRIBUCIÓN. Para que el anestésico pueda realizar su efecto tiene que llegar hasta el cerebro. METABOLISMO. Conjunto de reacciones físico-químicas que sufre el anestésico. ELIMINACIÓN. Normalmente respiratoria.

ABSORCIÓN Principal objetivo de la anestesia inhalatoria: conseguir presión parcial de anestésico constante y óptima en cerebro (Pcerb) Índice de profundidad anestésica: Presión parcial alveolar (PA), fiel reflejo de Pcerb. Ambas se correlacionan con la concentración del anestésico. Factores que determinan la PA son: Cantidad de gas que entra en alveolo. Captación del anestésico.

GAS EN ALVEOLO Presión parcial inspiratoria del anestésico (PI) Depende de: Presión parcial inspiratoria del anestésico (PI) EFECTO DE CONCENTRACIÓN: Al ↑ concentración inspiratoria, además de ↑ concentración alveolar, ↑ la velocidad de incremento. Inicio: la PI del anestésico debe ser alta para contrarrestar o compensar su alta captación por la sangre, acelerando la inducción. Con el tiempo, ↓ la captación por la sangre, por lo que hay que ↓ la PI para igualarla a la captación. EFECTO SEGUNDO GAS: Habilidad de un gran volumen captado de un primer gas insoluble para acelerar el ↑ PA de un segundo gas administrado.

GAS EN ALVEOLO Ventilación alveolar. ↑ ventilación alveolar promueve ↑ de la entrada de anestésico, contrarrestando su captación por la sangre (inducción más rápida por ↑ PA) ↓ flujo sanguíneo cerebral por ↓ PaCO2, esto hace que ↓ entrada de anestésico en cerebro. Sistema anestésico de ventilación. Volumen de sistema (↓ la PA) Solubilidad anestésico en componentes de goma o plástico del sistema (↓ la PA) Flujo de entrada del gas.

CAPTACIÓN DEL ANESTÉSICO Depende de: Solubilidad. COEFICIENTES DE PARTICIÓN. Describe cómo de distribuye el anestésico entre 2 fases en equilibrio. Coeficiente de partición sangre/gas. Determina la cantidad de anestésico que debe disolverse en sangre antes de que la presión parcial arterial (Pa) se iguale a la alveolar (PA) Altos coeficientes de partición sangre/gas determinan inducciones lentas.

CAPTACIÓN DEL ANESTÉSICO Gasto cardiaco. ↑ gasto cardiaco produce rápida captación por lo que ↓ velocidad de aumento de la PA y velocidad de inducción. Diferencia de presión parcial alveolo-venosa (DA-v) Refleja la captación tisular del anestésico, depende de: Flujo sanguíneo. Diferencia en la presión parcial entre sangre arterial y tejido. Coeficiente de partición tejido/sangre.

FACTORES DETERMINANTES PA Transferencia máquina anestesia/alveolo: Presión parcial inspiratoria. Ventilación alveolar. Características sistema anestésico ventilación. Transferencia alveolo/sangre arterial: Coeficiente partición sangre/gas. Gasto cardiaco. Gradiente alveolo-venoso de presión parcial. Transferencia sangre arterial/cerebro: Coeficiente partición cerebro/sangre.

COEFICIENTES DE PARTICIÓN Coeficientes partición Sangre/ gas Cerebro/sangre Músculo/sangre Grasa/ sangre Aceite/ gas N2O 0,47 1,7 1,2 2,3 1,4 Halotano 2,5 1,9 3,5 51 224 Enflurano 1,91 1,4 1,7 36 98,5 Isoflurano 1,4 1,6 2,9 45 90,8 Desflurano 0,42 1,3 2,0 27 18,7 Sevoflurano 0,65 1,7 3,1 48 47,2

DISTRIBUCIÓN En una exposición, los tejidos se saturan en función de su masa, la perfusión y la solubilidad del anestésico. Los tejidos se dividen en 4 dependiendo de su perfusión: Cerebro, corazón, hígado, riñón (rápido equilibrio con Pa): 10% masa corporal (volumen reducido) 75% gasto cardíaco (GC) Solubilidad moderada. Músculo esquelético (horas hasta equilibrio con Pa): 50% masa corporal. 19% GC. Grasa (días hasta equilibrio con Pa, por su gran solubilidad): 20% masa corporal. 5% GC. Huesos, ligamentos, dientes, cartílago, pelo: Mínimo porcentaje GC, captación insignificante.

ANALOGÍA HIDRÁULICA DE MAPLESON Anestésico poco soluble Anestésico muy soluble

METABOLISMO Las enzimas responsables están en hígado (CYP 2E1), y en menor medida en riñón. Se metaboliza una cantidad muy pequeña en comparación con lo que se elimina por respiración.

ELIMINACIÓN Proceso por el cual ↓ la PA. FACTORES QUE INFLUYEN: Ventilación alveolar. Solubilidad. Flujo sanguíneo cerebral elevado. Flujos altos de gas fresco. Duración de la anestesia (relación con captación por tejidos menos vascularizados)

ELIMINACIÓN DIFERENCIAS CON LA INDUCCIÓN: Ausencia efecto concentración (fracción inspiratoria no puede ser<0) Concentraciones tisulares de anestésico variables al inicio de la recuperación. Mantienen la PA constante cuando ↓ PI. Depende de: Solubilidad. Duración anestesia. Influencia del metabolismo.

FARMACODINAMIA Describe el mecanismo de acción, que puede ser: Interrupción transmisión sináptica normal por interferencia con liberación neurotransmisores en terminal presináptica. Cambio en la unión de neurotransmisores a los receptores postsinápticos. Influencia sobre los cambios de conductancia iónica que siguen a la activación de receptores postsinápticos por neurotransmisores. Alteración en la recaptación de neurotransmisores.

FARMACODINAMIA ↑ inhibición del GABA sobre SNC (neuronas corticales) La acción se puede deber a alteraciones a varios niveles: ↑ inhibición del GABA sobre SNC (neuronas corticales) Agonistas del receptor GABA ↑ la anestesia. Antagonistas de receptores N-metil-D-aspartato potencian la anestesia. ↑ captación de glutamato por astrocitos. Receptor de subunidad α de glicina (se favorece su función por anestésicos inhalatorios) Desensibiliza receptor nicotínico de acetilcolina. Sistema muscarínico (efecto similar al nicotínico) Canales de calcio, sodio y potasio.

FARMACODINAMIA HIPÓTESIS Y TEORIAS La mayoría de las hipótesis proponen mecanismos de acción moleculares únicos. Ninguna es capaz de explicar todos los efectos, por lo que el verdadero mecanismo podría ser una combinación de varios. Teoría de Meyer-Overton: Nº moléculas de anestésico disueltas en membrana celular son las que producen la anestesia. Relación casi lineal entre la liposolubilidad y la potencia anestésica (CAM) No implica ningún receptor específico (a favor NO hay antagonista para anestésico inhalatorio)

CORRELACIÓN SOLUBILIDAD Y CAM

FARMACODINAMIA Hipótesis del volumen crítico. Disolución de las moléculas anestésicas en sitios hidrófobos de la membrana neuronal, expande la doble capa lipídica, alterando su función (deforma canales de Na alterando el desarrollo de potenciales de acción) Explica reversión de anestesia por ↑ de presión. Hipótesis del receptor protéico. Receptores proteicos del SNC son los responsables de la anestesia. Apoyada por la curva dosis respuesta. Teoría de disminución de la conductancia. Activación de los receptores GABA hiperpolarizando las membranas. Teorías de perturbación en la forma de la membrana. Teoría de la fluidificación. Teoría de separación de la fase lateral.

CAM CONCEPTO: Define la concentración alveolar de un anestésico en forma de gas o vapor, medido a presión atmosférica normal, que suprime la respuesta motora en el 50% de individuos sometidos a estímulo doloroso (incisión quirúrgica) Corresponde a la concentración final espiratoria, tras periodo de equilibrio y refleja la Pcer. Se relaciona con la potencia del anestésico. Es un valor estadístico y se indica como porcentaje de una atmósfera.

CAM Los valores de la CAM son aditivos (1CAM=0,3CAM de a + 0,7 CAM de b) CAM95: Valor en el que el 95% de los pacientes no tienen respuesta motora al estímulo doloroso. Corresponde a 1,3 CAM. CAM despertar : Valor en el que el 50% de los pacientes abren los ojos ante una orden. Corresponde a 0,5 CAM. CAM-BAR (CAM de repuesta de bloqueo adrenérgico) Valor con el que se suprime la reacción simpaticomimética de la incisión quirúrgica. Corresponde a 1,5 CAM. La anestesia quirúrgica profunda se consigue con 2 CAM.

VALORES CAM Valores CAM % 105 - - - 0,77 0,29 1 0,9 0,64 1,68 0,6 (1atm) CAM % (con 60% de N2O) 0 meses - 1 año Niños Edad avanzada N2O 105 - - - Halotano 0,77 0,29 1 0,9 0,64 Enflurano 1,68 0,6 2-2,5 1,55 Isoflurano 1,15 0,5 1,87 1,6 1,05 Desflurano 6,0 2,8 10 8 5,17 Sevoflurano 2,05 1,1 3 2,6 1,45

CAM FACTORES QUE AUMENTAN LA CAM Edad baja. Hipertermia (8% por cada grado) Alcoholismo crónico (hasta 3-40%) Hipernatremia. Mayor concentración neurotransmisores cerebrales. Fármacos y drogas: Efedrina. Intoxicación aguda por anfetaminas. IMAOS. Cocaína.

CAM CAM INVARIABLE Tipo de estímulo. Duración anestesia y ritmo circadiano. Sexo y variaciones intraespecie. Alcalosis y acidosis respiratoria (PaCO2 20-95 mmHg) Alcalosis y acidosis metabólica. Hipotensión (PA>40 mmHg) Hipoxemia (PaO2>38 mmHg) Hiperpotasemia. Sales de magnesio. Función tiroidea.

CAM FACTORES QUE DISMINUYEN LA CAM Edad avanzada ( 6% de la CAM con cada década) Embarazo (hasta 25-40%) Hipoxia. Hipotermia. Hipotensión. Hipercalcemia. Hipoosmolaridad. Intoxicación alcohólica aguda. Fármacos depresores centrales: opiáceos, benzodiacepinas, cannabis, barbitúricos, ketamina. Transmisores centrales: alfametildopa, reserpina. Antagonistas alfa-2: clonidina. Lidocaína, litio, relajantes musculares, verapamilo, anestésicos locales, inhibidores de la acetilcolinesterasa.

CARACTERÍSTICAS DEL INHALATORIO IDEAL Bajo coeficiente de partición sangre/gas: permita rápida inducción, despertar y ajuste rápido de la profundidad anestésica. Concentración de acción adecuada para su uso efectivo en altas concentraciones de O2 Efectos cardiovasculares mínimos y predecibles. Ausencia de toxicidad sistémica y metabolismo. Estable a la luz, no inflamable, no explosivo. Estable en cal sodada y no corrosivo. Olor agradable y efecto no irritante que permita inducción suave y placentera. Precio razonable.

CARACTERÍSTICAS DEL INHALATORIO IDEAL Actualmente en relación con estas características, el anestésico inhalatorio ideal sería el Xenón, salvo por: Limitada producción. Elevado coste. Por ello se utiliza más el Sevoflurano y el Desflurano (despertar más rápido)

XENÓN VENTAJAS DESVENTAJAS Inerte. No es metabolizado. Mínimos efectos cardiovasculares. Baja solubilidad en sangre. Inducción y recuperación rápida. No hipertermia maligna. No tóxico. No contaminación ambiental. No explosivo. DESVENTAJAS Elevado coste. Baja potencia (CAM 70%) No equipo de anestesia disponible.

ISOFLURANO PROPIEDADES FÍSICAS Éter fluorado: Peso molecular: 184,5. 1-cloro-2,2,2-trifluoetil difluoroetil eter. Peso molecular: 184,5. Punto de ebullición a 760 mmHg: 48,5ºC. Presión de vapor a 20ºC: 240 mmHg. Líquido volátil, no inflamable. No reacciona con cal sodada.

ISOFLURANO EFECTOS CARDIOVASCULARES Mínima depresión cardiaca. ↑ Frecuencia cardiaca (no arritmogénico) ↓ Resistencias vasculares periféricas (↓ PAM) Gasto cardiaco mantenido. Potente vasodilatador coronario: Isquemia coronaria por “robo coronario” en arterias estenóticas. EFECTOS RESPIRATORIOS Mayor descenso vent/min (poca taquipnea) Inducción: tos y apnea (combinar con anestésico iv) ↓ Resistencias vasculares pulmonares. Broncodilatación.

ISOFLURANO EFECTOS CEREBRALES ↑ Flujo sanguíneo y PIC (CAM≥1) ↓ Requerimientos de O2. No convulsivante. EFECTOS NEUROMUSCULARES Relaja músculo esquelético. EFECTOS RENALES ↓ flujo sanguíneo, filtración, gasto urinario. HIPERTERMIA MALIGNA

ISOFLURANO CONTRAINDICACIONES Ninguna específica. Preferible evitar en: Hipovolemia severa. Hipertermia maligna.

DESFLURANO PROPIEDADES FÍSICAS Éter fluorado: Peso molecular: 168. Difluormetil-1-fluoro-2,2,2 trifluoretil éter. Peso molecular: 168. Punto de ebullición a 760 mmHg: 22,8 ºC. Bajo punto de ebullición (se vaporiza fácilmente a Tª ambiente) Necesita vaporizador eléctrico especial. Presión de vapor a 20ºC: 669 mmHg. Rápida inducción y recuperación. Potencia moderada.

DESFLURANO EFECTOS CARDIOVASCULARES Mínima depresión miocárdico (el mejor en miocardio contundido) ↓ Resistencias vasculares periféricas (↓ PAM) Gasto cardiaco mantenido. ↑ moderado frecuencia cardiaca, presión venosa central, presión arteria pulmonar. Taquicardia e HTA refleja con ↑ bruscos. No produce: Arritmias por sensibilización miocárdica. Síndrome “robo coronario”

DESFLURANO EFECTOS RESPIRATORIOS ↓ Función respiratoria: ↓ Volumen corriente. ↑ Frecuencia respiratoria. ↑ PaCO2 No se recomienda como inductor porque: Muy irritante para vía aérea. Produce tos, retención brusca de respiración, ↑ secreciones, bronco y laringoespasmo.

DESFLURANO EFECTOS CEREBRALES ↑ Flujo sanguíneo y PIC. ↓ Resistencias vasculares. ↓ Consumo de O2 (adecuada perfusión en hipotensión) EFECTOS NEUROMUSCULARES ↓ Respuesta TNM. HIPERTERMIA MALIGNA

DESFLURANO BIOTRANSFORMACIÓN Metabolismo mínimo. TOXICIDAD Mayor degradación por absorbente desecado de bióxido de carbono: Producción de CO. Intoxicación por CO. Detección mediante carboxihemoglobina o pulxioximetría baja.

DESFLURANO CONTRAINDICACIONES Hipovolemia intensa. Estenosis valvular aórtica. Enfermedad arterial coronaria. Hipertensión intracraneal. Hipertermia maligna.

DESFLURANO VENTAJAS

DESFLURANO VENTAJAS

SEVOFLURANO PROPIEDADES FÍSICAS Éter fluorado: Peso molecular: 200. 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometil etil eter. Peso molecular: 200. Punto de ebullición a 760 mmHg: 58,5 ºC. Presión de vapor a 20ºC: 160 mmHg. Rápida inducción y recuperación. Útil en inducción pediátrica. No inflamable. Degradación a Tª ambiente con cal sodada.

SEVOFLURANO EFECTOS CARDIOVASCULARES Leve depresión contractilidad cardiaca (bueno en miocardio contundido) Leve ↓ resistencias vasculares periféricas (↓ PAM) Peor mantenimiento gasto cardiaco (↑ poco frecuencia cardiaca) Prolonga intervalo QT.

SEVOFLURANO EFECTOS RESPIRATORIOS Deprime respiración: Mayor volumen corriente. Menor ↑ frecuencia respiratoria. Mayor tiempo inspiratorio y espiratorio. Broncodilatación. EFECTOS CEREBRALES ↑ Flujo sanguíneo y PIC. ↓ Requerimientos de O2 No convulsivante.

SEVOFLURANO EFECTOS NEUROMUSCULARES Permite intubación tras inducción inhalatoria en niños. Potencia relajantes neuromusculares. EFECTOS RENALES Deterioro función renal (relación con su metabolismo) HIPERTERMIA MALIGNA

SEVOFLURANO BIOTRANSFORMACIÓN Tasa mínima (5%) Metabolismo oxidativo: Hexafluoroisopropano. Conjugación con ác. glucurónico: flúor inorgánico. TOXICIDAD POR FLUORUROS No se ha descrito tubulopatías humanas (sólo en ratas)

SEVOFLURANO POR COMPUESTO A Haloalkeno especial producido por reacción entre sevoflurano y absorbentes de CO2 Metabolizado hígado y luego riñón a sustancias nefrotóxicas: LESIÓN RENAL. Mayor producción: Sevoflurano a altos flujos, bajos flujos gas fresco, cal sodada, absorbentes secos, alta producción de CO2,, Tª altas. Se recomiendan flujo mínimo aire fresco 2 litros/min Dudas sobre toxicidad en insuficiencia renal o administración concomitante de nefrotóxicos.

Gracias

APÉNDICES SNC N2O ↑ = o ↑ ↑ = ↑ Normal Halotano ↑ ↑ ↓ 30% ↑ ↓ ↑ ↓ Flujo cerebro (FC) Tasa metabólica O2 (TMC- O2) FC/ TMC-O2 Producción de LCR Presión intra Craneal Autorre gulación N2O ↑ = o ↑ ↑ = ↑ Normal Halotano ↑ ↑ ↓ 30% ↑ ↓ ↑ ↓ Enflurano ↑ ↓ 30% ↑ ↑ ↑ ↓ Isoflurano ↑ >1CAM ↓↓ 50% = o ↑ = ↑ ↓ >1CAM Desflurano ↑ ↓ ↑ ↑ ↑ ↓ Sevoflurano ↑ >1CAM ↓↓ 50% = o ↑ ↑ >1CAM ↑ >1,5 CAM ↓

APÉNDICES Cardio vascular PA FC Vol/min Dilat coronaria Vol sitólico RVS RVP Arrit mias N2O = o ↓ = = ↓ = = Halotano ↓ = o ↓ ↓ ++ ↓ = = +++ Enflurano ↓ ↓ ++ ↓ ↓ = ++ Isoflurano ↓ ↓ = +++ ↓ ↓ ↓ = + Desflurano ↓ = ++ ↓ ↓ ↓ = + Sevoflurano ↓ = = o ↓ + ↓ ↓ = +

APÉNDICES ↓ ↓ ↓ = ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ VENTILACIÓN Reacción a hipercapnia Reacción a hipoxemia Reacción respiratoria Capacidad residual funcional N2O ↓ ↓ ↓ = ↓ Halotano ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Enflurano ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Isoflurano ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Desflurano ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ Sevoflurano ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

APÉNDICES = = = + ↓ ↓ ↓ +++ ↓ ↓ ↓ + = o ↑ = ↓ + = ↓ ↓ + = = ↓ + Sistema hepático Flujo arteria hepática Flujo vena porta Flujo arteria mesentérica Toxicidad N2O = = = + Halotano ↓ ↓ ↓ +++ Enflurano ↓ ↓ ↓ + Isoflurano = o ↑ = ↓ + Desflurano = ↓ ↓ + Sevoflurano = = ↓ +

APÉNDICES = = - ↓ ↓ ↓ - ↓ ↓ ↓ + ↓ = ↓ - ↓ = ↓ - ↓ = - ? Sistema renal Filtración glomerular Flujo renal Diuresis Nefrotoxicidad N2O = = - Halotano ↓ ↓ ↓ - Enflurano ↓ ↓ ↓ + Isoflurano ↓ = ↓ - Desflurano ↓ = ↓ - Sevoflurano ↓ = - ?

APÉNDICES Relajación muscular = = ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ ↑ Músculo estriado Útero N2O = = Halotano ↑ ↑ Enflurano ↑ ↑ ↑ Isoflurano ↑ ↑ ↑ Desflurano ↑ ↑ ↑ Sevoflurano ↑

APÉNDICE - + + - - - - - - - - + - - - + ? - - ++ ? - - - 0,004% 20% Toxicidad Terotoge neidad Médula ósea Polineu ropatía Producción CO Metabolismo Metabolitos N2O - + + - 0,004% Nitrógeno Halotano - - - - 20% F, Cl, Br, TFA, CTF, CDF Enflurano - - - + 2,4% F, DFA Isoflurano - - - + 0,2% F, TFA Desflurano ? - - ++ 0,02% F, TFA Sevoflurano ? - - - <5% F, HFIP, Compuesto A