INTOXICACION POR NEUROLEPTICOS PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATOLICA DE CHILE FACULTADA DE QUIMICA DEPARTAMENTO DE QUIMICA Y FARMACIA INTOXICACION POR NEUROLEPTICOS Lorena Loyola Romero Martín Moya Avilés

Tranquilizantes mayores Neurolépticos Antipsicóticos Tranquilizantes mayores Introducidos a mitad de la década de 1950,constituyen el principal tratamiento de la esquizofrenia, fase maniaca de los trastornos bipolares y alteraciones de la conducta

Mecanismo de acción Bloqueo dopaminérgico D2

Acciones Fundamentales Efecto antipsicótico Mejoran en gran proporción síntomas positivos (alteraciones de ideación y pensamientos , alucinaciones, ideación paranoide, agresividad, agitación) y en menor proporción síntomas negativos (pobreza de expresión lingüística , desinterés)

2. Efecto Neuroléptico Quietud emocional, retraso sicomotor ,etc

Actualmente, sus indicaciones clínicas van más allá del campo de la psiquiatría, estando indicados en el control de los vómitos, en el hipo intratable, y potenciando el efecto de otros fármacos como analgésicos y anestésicos generales.

Debido a sus propiedades sedantes pueden ser utilizados previamente a la realización de algún procedimiento invasivo y en el área de urgencias para el control de los pacientes agitados. Además, se han utilizado en algunos cuadros neurológicos como distonías, hemibalismo, espasmos, tics y torticolis. Recientemente, se han comenzado a utilizar como fármacos antiarrítmicos

Aplicaciones Clínicas Esquizofrenia Trastornos bipolar (maniaco depresivo) En ansiedad acompañado por cuadro psicótico Psicosis inducida por drogas o alcohol En estados maniacos e hipomaniacos Enfermedad Guilles de Latourette Vómitos refractarios e hipo incontrolable Alivio dolor crónico o terminal Algunos usados en cirugía

Clasificación de Neurolepticos 1-. Estructural 2.- Funcional

I-. Neurolépticos tricíclicos *Dimetílica Clorpromazina Levomepromazina Promazina A-. FENOTIAZINAS *Piperazínicas Trifluoroperazina Proclorperazina Flufenazina Metopimazina *Piperidílicas Tioridazina Propericiacina

B-. DERIVADOS Clorprotixeno TIOXANTENOS Tiotixeno Clopentixol C-. DERIVADOS Clozapina DIBENZODIACEPINAS Clotiapina Loxepina

II.- Derivados Butirofenonas Haloperidol Trifluoperidol Domperidol Droperidol (se usa en anestesia general) Bromperidol (se usa en anestesia general)

III.- Derivados Difenil- ButilPiperidona Pimozida Fluspirileno Penfluridol

IV.- Benzamidas Sustituidas Sulpirida Remoxipride

V.- Derivados Benzisoxazol Risperidona

2.- Funcional Típicos Atípicos Clozapina , Olanzapina Risperidona Sulpirida, Remoxiprida

Efectos adversos Antipsicóticos típicos Cuadros extrapiramidales Bloqueo dopaminérgico de la vía nigro-estriada Galactorrea Bloqueo dopaminérgico de la vía hipofisiaria Hipotensión ortostática Bloqueo alfa-adrenérgico central y periférico

Efectos anticolinérgicos periféricos y centrales Sequedad bucal Confusión mental Constipación Sedación bloqueo H1 a nivel central

Efectos adversos Antipsicóticos atípicos Sulpiride Galactorrea Risperidona Bloqueo alfa-adrenérgico Clozapina Mayor riego de agranulocitosis

Diferencias en mecanismo de acción de antipsicóticos típicos y atípicos Atípicos presentan mayor especificidad por receptor dopaminérgico D2 Atípicos poseen menor riesgo de sindromes extrapiramidales y mejor respuesta a síntomas negativos por bloqueo 5HT2A Típicos poseen acción antiemética por bloqueo dopaminérgico a nivel bulbar Atípicos poseen menor incidencia de efectos adversos por bloqueo adrenérgico, histamínico o efecto anticolinérgico

Tolerancia y dependencia Los neurolépticos no producen hábito ni compulsión, pueden producir cierta dependencia física que se manifiesta por molestias musculares e insomnio después de la supresión brusca, también se han reporteado cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea. En algunas ocasiones los síntomas son semejantes a la abstinencia a benzodiazepinas: cambios de apetito, mareos, vértigo, gusto amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad.

Una recaída psicótica se puede observar luego de 2 semanas de retirado el agente (raro). Los síntomas físicos de la retirada del agente, en cambio se pueden observar a las 48 horas. Un síndrome de abstinencia severo se ha descrito en niños que consiste en: náuseas, vómitos y diskinesia que afecta a las extremidades, tronco y cabeza luego de la retirada brusca del tratamiento. La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas para los efectos sedantes, hipotensor y anticolinérgico. Muchas veces en tratamientos prolongados aparece una menor respuesta a los agentes, pero serían debidos a un deterioro que va produciendo la esquizofrenia.

Rango de dosis de los antipsicóticos típicos Droga Rango de dosis (mg/dia) Clorpromazina 50-2000 Levopromazina 50-2000 Tioridazina 50-800 Trifluperazina 5-80 Haloperidol 2-60 Bromperidol 2-60 Zuclopentixol 10-80 Clotiapina 20-360 Pimozida 2-20 Clorprotixeno 50-600

Rango de dosis de los antipsicóticos atípicos Droga Rango de dosis (mg/dia) Risperidona 2-16 Clozapina 12,5 -300 Olanzapina 5-20 Sulpirida 50-800

INTOXICACION

La intoxicación puede producirse por la administración de dosis terapéuticas o bien por sobredosis accidental o con fines autolíticos.

Aunque los casos mortales asociados con el uso terapéutico o sobredosis son poco frecuentes, sus efectos tóxicos sí lo son, y se pueden manifestar como síndrome Anticolinérgico, síndrome extrapiramidal, síndrome neuroléptico maligno, alteraciones del sistema nervioso central y depresión cardiovascular.

El uso terapéutico se ha asociado con infarto agudo de miocardio, apnea del sueño y muerte súbita tanto en el niño como en el adulto

Cuadro clínico Tras la ingestión los primeros síntomas que aparecen son náuseas y vómitos Los efectos cardiovasculares y neurológicos dominan el cuadro clínico. En los casos de intoxicaciones leves se observa Ataxia, confusión, letargia, disartria, taquicardia e hipotensión, síntomas anticolinérgicos (sequedad de piel y mucosas, disminución del peristaltismo intestinal)

Además en el electrocardiograma se observan cambios como alteraciones de la repolarización, aparición de una onda U ensanchada y prolongación del intervalo QT. Así, como, alteraciones de la conducción, arritmias supraventriculares y ventriculares como Torsades de Pointes y fibrilación ventricular.

En intoxicación moderada Disminución del nivel de conciencia con un grado de coma bajo, depresión respiratoria e hipotensión sistólica. La miosis es frecuente, pero también se puede observar midriasis. Se ha descrito crisis de agitación, delirio, alucinaciones y psicosis

En intoxicación grave Se produce coma profundo con pérdida de todos los reflejos, apnea, hipotensión y arritmias cardiacas. Alteraciones de la temperatura con hipotermia o bien hipertermia

La intoxicación por Loxapina da lugar a un cuadro clínico atípico, donde los efectos cardiovasculares son leves o están ausentes y en cambio se producen frecuentes convulsiones que pueden dar lugar a un cuadro de rabdomiolisis y fracaso renal

Las muertes que se producen de forma precoz se deben a arritmias, shock, aspiración o fallo respiratorio. Las complicaciones tardías incluyen edema pulmonar y cerebral, coagulación vascular diseminada, fracaso renal.

En el momento de ingreso : Se debe determinar el nombre, la cantidad, y el tiempo transcurrido desde la ingestión de la droga. Se debe realizar un electrocardiograma, gases arteriales y una radiografía de tórax y abdomen En cuanto al análisis toxicológico de suero y orina por cromatografía o inmunoanálisis puede ser de utilidad para identificar la sustancia y descartar otras.

Diagnostico diferencial Las intoxicaciones Pueden producir un cuadro por: clínico similar al antiarrítmicos, producido por intoxicación anticolinérgicos, con neurolépticos. anticonvulsivantes, opiáceos,agentes hipnótico-sedantes Puede ser imposible distinguir una intoxicación por antidepresivos tricíclicos de la intoxicación producida por tioridacina o mesoridacina sin un análisis toxicológico.

En caso de una reacción distónica aguda, el diagnóstico diferencial debe incluir las convulsiones, accidente cerebro vascular, encefalitis, tetanos, hipocalcemia, intoxicaciones por drogas (fundamentalmente estricnina y fármacos anticolnérgicos), meningitis, hipomagnesemia y alcalosis. En cuanto a la acatisia, ésta puede confundirse con diferentes estados de ansiedad o agitación relacionados con algún problema psiquiátrico de base. Con respecto al parkinsonismo, debemos valorar otras causas como la encefalitis, traumatismos, tumores del SNC y accidentes vásculocerebrales

Las infecciones del sistema nervioso central y los traumatismos también deben formar parte del diagnóstico diferencial.

Tratamiento de la intoxicación

Intoxicación severa Tratamiento inicial * Soporte (Monitorización cardiaca y respiratoria, temperatura, Pa) * Si hay disminución conciencia O2 al 50% 50 ml de glucosa al 50%. Naloxona ampollas de 0,4 mg a dosis de 0, 4-1, 6mg Tiamina ampollas de 100mg a dosis de 1amp im.

Hipotensión Reposición de volumen con suero salino Noradrenalina (8-12 ug/min) Dopamina (1-50 ug/kg/min)

Taquicardia sinusal y supraventricular Generalmente no necesitan tratamiento a no ser que se asocie a hipotensión

Taquicardia ventricular Lidocaína (1 mg/kg iv en bolus, seguido de 0,5 mg/kg iv) Fenitoína (18 mg/kg iv) Desfibrilación auricular Bicarbonato de sodio( 1m Eq/Kg) si QRS ancho

Torsades de pointes Sulfato magnesico (50-100mg/Kg iv en 1 hora) Bradiarritmias asociadas Atropina a compromiso hemodinámico (0,05-2 mg iv) Isoproterenol (1-4 ug/min) Bloqueo cardiaco completo marcapaso transitorio

Convulsiones dosis progresivas. BZD seguidas de. dosis de carga Convulsiones dosis progresivas BZD seguidas de dosis de carga de Fenitoina (18mg/Kg iv)

En Convulsiones refractarias al tratamiento, como puede suceder con Loxapina, puede ser necesaria la utilización de un relajante muscular no despolarizante como el pancuronio o el vecuronio, para evitar complicaciones como hipertemia y rabdomiolisis.

Luego de la estabilización Lavado gástrico Carbón activo La diuresis forzada y la alcalinización de la orina puede ser útil para prevenir el fallo renal en pacientes con rabdomiolisis.

Alteraciones del sistema extrapiramidal Difenhidramina iv 2mg/Kg hasta un máximo de 50 mg

Bibliografías Goodman and Gilman, Las bases farmacológicas de la terapéutica, décima edición,2003 Vol I, Pág 493-515 Pinzón Iregui M, Intoxicaciones Agudas, Manejo básico, Capítulo I, Pág 1234-1246 (http://www.fepafem.org.ve/Guias_de_Urgencias/Intoxicaciones/Intoxicaciones_agudas_Manejo_basico.pdf) http://med.unne.edu.ar/catedras/farmacologia/temas_farma/volumen5/3_neurolep.pdf http://psicofarmacologia.bizland.com/AP.html http://tratado.uninet.edu/c100304.html http://tratado.uninet.edu/c100305.html http://www.sada.gba.gov.ar/signos_sintomas.htm http://www.osasun.ejgv.euskadi.net/r52-478/eu/contenidos/informacion/infac/eu_1223/adjuntos/infac_v9n4.pdf