Jorge Alfonso Álvarez García

Bioequivalencia

 Los medicamentos se consideran como equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.  Dos sustancias farmacéuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idoneas de “prueba”.

Distribución  Estudia el transporte del fármaco dentro del compartimiento y su posterior penetración en los tejidos.

 Los elementos que rigen la rapidez de “llegada” y la posible cantidad del fármaco que se distribuye en los tejidos. 1. Son el gasto cardiaco 2. La corriente sanguinea regional 3. Permeabilidad capilar 4. El volumen histico. En el comienzo, higado, rin ̃ ones, encefalo y otros organos con gran riego sanguineo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es mucho mas lenta la llegada del mismo a musculos, casi todas las visceras, piel y grasa.

 la distribución en los tejidos depende del coeficiente de reparto del fármaco entre la sangre y el tejido particular.  La liposolubilidad es el factor determinante de dicha captacion, como tambien lo es cualquier gradiente de pH entre los liquidos intracelular y extracelular en el caso de farmacos que son acidos o bases debiles.  El factor determinante mas importante en el coeficiente de reparto sangre/tejido es la unión relativa del fármaco a las proteinas plasmaticas y macromoleculas histicas.

Proteínas plasmáticas

Unión de fármacos a proteínas  Albúmina es un transportador fundamental para los fármacos ácidos.  Glucoproteína ácida α para ciertos fármacos básicos.  La unión es casi siempre reversible.  Unión covalente de ciertos medicamentos reactivos como sustancias alquilantes.  Unión de estrógenos o testosterona con la globulina transportadora de hormonas sexuales o la unión de la hormona tiroidea con la globulina transportadora de tiroxina.

Unión de fármacos a proteínas  La fracción plasmática que se une depende de la concentración del fármaco.  Acción y masa determina la concentración del unido y no unido.  Menor concentración estará ligada en función del número de sitios de unión de la constante de disociación.  Mayor concentración estará ligada al número de sitios de unión y de la concentración del fármaco.  Es saturable y no lineal.

Unión de fármacos a proteínas  Parte libre del fármaco se equilibra con rapidez en todo el cuerpo y cambia la concentración del fármaco en la parte no unida.  La unión fármaco – proteína reduce su concentración en tejidos y sitios de acción.  Una vez que se alcanza una distribución equilibrada, la concentración intracelular y plasma se igualan.  Limita la filtración glomerular del medicamento.  La unión también reduce el transporte y el metabolismo del fármaco.

 Es el volumen en el que se reparte homogéneamente el fármaco en el plasma.  Existe una distribución uniforme del fármaco en los tres compartimentos acuosos (sangre, espacio intersticial y espacio intracelular).  Es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad del fármaco excluyendo el tubo gástrico y la vejiga

Permite calcular las dosis que deben administrase inicialmente para alcanzar con rapidez niveles terapéuticos en situaciones de emergencia. Esto se ve afectado por ejemplo en situaciones como:  Edema.  Embarazo.  Enfermedades cardiovasculares.  Deshidratación.  Obesidad.

Distribución de Fármacos en los compartimientos corporales Depende 1.Características del fármaco 2.Unión a proteínas plasmáticas 3.Flujo sanguíneo del órgano 4.Luz capilar 5.Grado de turgencia 6.Características del endotelio capilar El fármaco disuelto en la sangre Capilares Tejidos a favor del gradiente de concentración

Acceso Fácil Más despacio Mayor lentitud Órganos muy irrigados Corazón Hígado Riñón Al musculo Grasa Tejidos pocos irrigados (Válvulas cardiacas) Nota: Incluso puede haber diferencia dentro de un órgano. Ej: entre corteza y medula renal Fármaco Liposoluble

Fármaco Menos Liposoluble Llegará bien a los tejidos cuyos capilares son ricos en Hendiduras Intercelulares Dificultad: Acceder a tejidos que carecen de ella como el SNC Cuando la concentración plasmática disminuye, el fármaco pasa de nuevo de los tejidos a los capilares a favor del gradiente de concentración

Dentro de un órgano, el fármaco puede estar disuelto Líquido Intersticia l Líquido Intracelular Cavidades Peritoneales Pleural Articular El acceso es por difusión pasiva y depende de la liposolubilidad Y el grado de ionización

Dispositivos limitantes de los compartimientos

Barrera hematoencefálica Fármacos  SNC Circulación capilar P aredes de capilares cerebrales Barrera hematoence fálica Difusión al liquido cefalorraquí deo Epitelio de los plexos coroideos Barrera hematocefalorraquídea Confiere cierta impermeabilidad al SNC y constituye un factor de protección frente a los efectos nocivos de sustancias que ingresan al organismo

1 1 Circulación Hematoencef á lica 2 Barrera hematocefalorraquídea

Desviación del edo. Fisiológico Alterar la estructura capilar cerebral ↑ permeabilidad Rotura de barrera hematoencefálica Patológicamente provechoso

Embriológica mente Tejido fetal y materno Barrera placentaria

Equilibrio en las 2 circulaciones Concentración de fármacos y metabolitos en la circulación fetal  equiparables a la concentración materna Primer trimestre de gestación, efectos teratógenos tipo morfológico (organogénesis) Etapas avanzadas, alteraciones funcionales Placenta tipo hemocorial Peso molecular: -Inferior a 600 –> fácilmente -Superior a  dificultad Fármacos  difusión simple Sangre fetal  PH 0,10- 0,15 Unidades  acumulan  fármacos basicos

 Fisiológicos  Farmacológicos  Patológicos

ESPECIE & RAZA Observaciones en animales Diferencias metabólicas Estudios preclínicos y clínicos EDAD Capacidad biotransformante Dotación enzimática Reducción de flujo hepático

SEXO Y HORMONAS  Mujer  Mayor proporción de tejido adiposo  Metabólicamente  Mucho menos activo o Hormonas sexuales o Influencia sobre el metabolismo de fármacos o Gestación o Aumento de vulnerabilidad o Elevación de progesterona o In vitro, inhibe diversas enzimas

FACTORES GENÉTICOS Y ÉTNICOS  Respuesta de un fármaco especifico  Encontrarse alterada  Consecuencia de una anomalía hereditaria Polimorfismo genético Fenotipo más raro se observa más del 1% en la población Importantes Acetilación de la isoniacida Oxidación de la debrisoquina Oxidación de la mefenitoína Hidrólisis de la succinilcolina por una colinesterasa atípica

DIETA Hiperproteica: citocromo P-450, ocasiona un incremento del metabolismo oxidativo. Hipoproteica: Reducir la actividad enzimática microsomal Reducir el flujo renal, eliminación de los fármacos Presencia de calcio, potasio y ácido ascórbico

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA  Exposición a un fármaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos.  Citocromos P-450  Inductores de tipo fenobarbital  Inductores de tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos  Inductores tipo esteroides anabolizantes  Hígado

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA Disminución 2 fármacos de manera conjunta Sustrato o inhibidor Incremento en la semivida del fármaco

 Insuficiencia Hepática  Insuficiencia Renal