Fecha de descarga: 18/09/2016 Copyright © 2016 McGraw-Hill Education. All rights reserved. Vías de señalización de insulina. Las vías de señalización de insulina proporcionan un excelente ejemplo del paradigma “reconocimiento S liberación de hormona S generación de señal S efectos” esbozado en la figura La insulina es liberada hacia el torrente sanguíneo desde las células β pancreáticas en respuesta a hiperglucemia. La unión de la insulina a un receptor de insulina (IR) heterotetramérico en la membrana plasmática específico para la célula blanco da lugar a una cascada de eventos intracelulares. En primer lugar, la actividad de tirosina cinasa intrínseca del receptor de insulina es activada, y marca el evento inicial. La activación de receptor da lugar a incremento de la fosforilación de tirosina (conversión de residuos Y específicos S Y-P) dentro del receptor. A continuación, una o más de las moléculas de sustrato receptor de insulina (IRS) (IRS 1-4) se unen al receptor tirosina-fosforilado y, ellas mismas son tirosina-fosforiladas de manera específica. Las proteínas IRS interactúan con el IR activado mediante dominios PH (homología de plekstrina) y PTB (unión a fosfotirosina) N terminal. Las proteínas IRS acopladas a IR son tirosina-fosforiladas, y los residuos P-Y resultantes forman los sitios de acoplamiento para varias proteínas emisoras de señales adicionales (esto es, PI-3 cinasa, GRB2 y mTOR). GRB2 y PI3K se unen a residuos P-Y de IRS por medio de sus dominios SH (homología Src). La unión a residuos IRS-Y-P lleva a activación de la actividad de muchas moléculas emisoras de señales intracelulares, como GTPasas, proteína cinasas y lípido cinasas, todas las cuales desempeñan papeles clave en ciertas acciones metabólicas de la insulina. Se muestran las dos vías mejor descritas. En detalle, la fosforilación de una molécula de IRS (probablemente IRS-2) da por resultado acoplamiento y activación de la lípido cinasa, PI-3 cinasa. La PI-3K genera lípidos inositol nuevos que actúan como moléculas “segundo mensajero”. Éstas, a su vez, activan PDK1 y después varias moléculas emisoras de señales torrente abajo, incluso proteína cinasa B (PKB/AKT). SGK y aPKC. Una vía alternativa comprende la activación de p70S6K y quizás otras cinasas todavía no identificadas. A continuación, la fosforilación de IRS (probablemente IRS-1) da por resultado acoplamiento de GRB2/mSOS y activación de la GTPasa pequeña, p21Ras, e inicia una cascada de proteína cinasa que activa Raf-1, MEK, y las isoformas p42/p44 de MAP cinasa. Estas proteína cinasas son importantes en la regulación de la proliferación de muchos tipos de células y la diferenciación de los mismos. La vía mTOR proporciona una vía alternativa de activación de p70S6K y parece estar involucrada en la señalización de nutriente, así como en la acción de la insulina. Cada una de estas cascadas puede influir sobre procesos fisiológicos diferentes, como se muestra. Todos los eventos de fosforilación son reversibles por medio de la acción de fosfatasas específicas. Por ejemplo, la lípido fosfatasa PTEN desfosforila el producto de la reacción de la PI-3 cinasa, lo que antagoniza la vía y termina la señal. Los efectos representativos de acciones importantes de la insulina se muestran en cada uno de los recuadros. El asterisco después de la fosfodiesterasa indica que la insulina afecta de manera indirecta la actividad de muchas enzimas al activar fosfodiesterasas y reducir la concentración intracelular de cAMP. (aPKC, proteína cinasa C atípica; GRB2, proteína de unión a receptor de factor de crecimiento 2; IGFBP, proteína de unión a factor de crecimiento tipo insulina; IRS 1–4, isoformas de sustrato receptor de insulina 1-4; MAP cinasa, proteína cinasa activada por mitógeno; MEK, MAP cinasa cinasa y ERK cinasa; mSOS, son of sevenless de mamífero; mTOR, blanco de rapamicina de mamífero; p70S6K, proteína ribosómica p70 S6 cinasa; PDK1, cinasa dependiente de fosfoinositida; PI-3 cinasa, fosfatidilinositol 3-cinasa; PKB, proteína cinasa B; PTEN, fosfatasa y homólogo de tensina que fue objeto de deleción en el cromosoma 10; SGK, cinasa regulada por suero y glucocorticoide). Descripción: De: Acción hormonal y transducción de señal Harper. Bioquímica ilustrada, 30e, 2016 De: Acción hormonal y transducción de señal Harper. Bioquímica ilustrada, 30e, 2016