Xabier Elcoroaristizabal Martín Xabier Elcoroaristizabal Martín Grupo de Investigación BIOMICS PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS SINUCLEINOPATÍAS

INTRODUCCIÓN PRESENTACIÓN Ueda K. et al. Molecular cloning of cDNA encoding an unrecognized component of amyloid in Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci U S A Dec 1;90(23): Placas amiloides de cortex cerebral de enfermos de Alzheimer. NACPNACP NACNAC

INTRODUCCIÓN PRESENTACIÓN SINUCLEÍNAS NAC / NACP

GENES IMPLICADOS GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Contiene 6 exones y se extiende a los largo de 117 Kb Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)‏α-Sinucleína 140 aminoácidos; 14,5 kDa. SNC. Entrez Gene cytogenetic band: 4q214q21

GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Gen SNCB Contiene 6 exones. Entrez Gene cytogenetic band: 5q35 5q35 Beta-Sinucleína (β-Sinucleína)‏ 134 aminoácidos; 14,3 kDa. SNC. GENES IMPLICADOS

GENES DE LAS SINUCLEÍNAS Existen 3 genes: Gen SNCA Gen SNCB Gen SNCG Contiene 5 exones. Entrez Gene cytogenetic band: 10q23.2-q q23.2-q23.3 Gamma-Sinucleína (γ-Sinucleína)‏ 127 aminoácidos; 13,33 kDa. SNP (*). GENES IMPLICADOS

SNCASNCBSNCG ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVASCANCER DE MAMA SINUCLEÍNAS Y ENFERMEDADES

FUNCIONES SINUCLEÍNAS FUNCIONES α/β-Sinucleínas

FUNCIONES PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

FUNCIONES PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENEN α/β-Sinucleínas

DOMINIOS α-SINUCLEÍNA, DOMINIOS IMPLICADOS Sode K. et al. Effect of Reparation of Repeat Sequences in the Human α-Synuclein on Fibrillation Ability. Int J Biol Sci 2007; 3:1-7. ALFA-SINUCLEÍNA N C C N

DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA NO ORDENADO(*)‏ Alfa-Sinucleína (α-Sinucleína)‏ 140 aminoácidos; Da

DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA cytoplasmic side extracellular side Ulmer TS. et al. Structure and dynamics of micelle-bound human alpha -synuclein. J Biol Chem 2004 Dec 22. C-term N-term

NAC KTKEGV NC NAC NC NAC NAC NC NAC NC NAC DOMINIOS ALFA-SINUCLEÍNA α-Sinucleína β-Sinucleína γ-Sinucleína ANFIPÁTICOHIDROFÓBICO ACÍDICO

COMPARACIÓN SECUENCIAS ENTRE SINUCLEÍNAS PROTEÍNAS Benoit I. et al. Tau and Alpha-Synuclein Dysfunction and Aberrant Aggregates Define Distinct Neurodegenerative Diseases. Center for Neurodegenerative Disease Research.

ALTERACIONES / VARIACIONES ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA TIPOS ISOFORMAS SNPs VARIACIONES

MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES KTKEGV NC NAC A30PE46K A53T NC NAC A30PE46K A53T α-Sinucleína β-Sinucleína

NC NAC A30PE46K A53T NC NAC A30PE46K A53T MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS α-Sinucleínaβ-Sinucleína ALTERACIONES: MODIFICACIONES PUNTUALES

MODIFICACIONES EN SINUCLEÍNAS MODIFICACIONES PUNTUALES

α-Sinucleína ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA Entrecruzamiento desigual entre cromátidas

Nishioka et al., ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA

α-Sinucleína ALTERACIONES: DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA Origina un desarrollo precoz de la enfermedad (40-50 años). Triplicación: Precoz y fulminante, con Cuerpos de Lewy difusos. Duplicación: Precoz (*) no es fulminante, no acompañado de demencia. La dosis de α-sinucleína condiciona aparición enfermedad. Inicialmente asociado la enfermedad de Parkinson en casos familiares (Singleton et al., 2003; Chartier-Harlin et al., 2004; Ibañez et al., 2004 y Nishioka et al., 2006), aunque recientemente más frecuente en los casos esporádicos de la enfermedad (Ahn et al.,2007).

ALTERACIONES / VARIACIONES ALTERACIONES MODIFICACIONES PUNTUALES DUPLICACIÓN / TRIPLICACIÓN GÉNICA TIPOS ISOFORMAS SNPs VARIACIONES

α-Sinucleína VARIACIONES: ISOFORMAS N-term constituidos por 4 alfa-hélices C-term desorganizado Región central amilodogénica Beyer et al Neurogenetics (2008) 9:163–172

ALTERACIONES: ISOFORMAS Beyer et al Neurogenetics (2008) 9:163–172 a Enfermos de Parkinson. b Demencia pura con Cuerpos de Lewy,sin ovillos neurofibrilares o placas neuríticas. c Pacientes con Cuerpos de Lewy y presencia de ovillos fibrilares y placas neuríticas. d Enfermos de Alzheimer. No hay diferencias significativas. P<0,05 P<0,001 α-Sinucleína

VARIACIONES: SNPs SNPs Un polimorfismo de un solo nucleótido o SNP es una variación en la secuencia de ADN que afecta a una sola base nucleotídica de una secuencia del genoma.

CONCLUSIÓN MUTACIONES ISOFORMAS DUPLICACIÓN TRIPLICACIÓN SNPs

CONCLUSIÓN Ferrer Early involvement of the cerebral cortex in Parkinson’s disease: Convergence of multiple metabolic defects. Progress in Neurobiology 88 (2009) 89–103 Además..

Muchas gracias Muchas gracias PAPEL DE LA GENÉTICA EN LA ETIOLOGÍA DE LAS SINUCLEINOPATÍAS