Modulo educación en neuroradiología oncológica ¿Medir o no medir Modulo educación en neuroradiología oncológica ¿Medir o no medir? nuevos criterios para la evaluación de respuesta en tumores gliales de alto grado Juan C. Camacho, MD1 Andrés F. Cardona, MD MSc PhDc2,3 Javier Romero, MD1 Aníbal Morillo, MD1 León Darío Ortiz, MD3,4 Sonia Bermúdez, MD1 1Departamento de imágenes diagnósticas y neuroradiología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia 2Grupo Oncología Clínica y Traslacional, Instituto de Oncología, Fundación Santa Fe de Bogotá, Bogotá, Colombia 3Investigador asociado RedLANO 4Grupo Neurología y Oncología, Instituto de Cancerología, Clinica las Américas, Medellín, Colombia

Resumen y Aportes Educativos Manejo Papel Clave Respuesta al Tratamiento Vigilancia Criterios de seguimiento Estrategias de manejo Seguimiento de Gliomas de alto grado Imágenes Diagnósticas Técnicas de Imagen Grado tumoral del glioma Universalización del lenguaje Conocimiento adecuado de criterios Seguimiento sistématico

Objetivos Describir: criterios de seguimiento para gliomas de alto grado. Revisión: técnicas y papel de imágenes para seguimiento de gliomas Discutir: Impacto del seguimiento con imágenes en gliomas Discutir: importancia de la imagen molecular y funcional Discutir: enfoque práctico para seguimiento de gliomas.

Contenido 2 3 1 1 2 3 Gliomas de alto grado Conceptos básicos y criterios de seguimiento Cómo realizar seguimiento Papel de otras técnicas de imagen Definición de respuesta (Casos) 2 3 1 1 2 3

Conceptos básicos y criterios de seguimiento 1 Conceptos básicos y criterios de seguimiento Introducción Criterios de Respuesta de Macdonald Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO 1

Gliomas: tumor cerebral más frecuente en adultos Introducción Gliomas: tumor cerebral más frecuente en adultos Incidencia Anual Colombia USA XY XX  ≥ 50 años 5 x 100.000 6.9 x 100.000 7.8 x 100.000 XX > 70 años (40.2x100.000) 1

Criterios de MacDonald Respuesta Criterio Respuesta Completa Desaparición completa de todas las lesiones medibles y no medibles que realcen con el contraste durante 4 semanas No nuevas lesiones No corticoesteroides Mejoría clínica Respuesta Parcial Disminución ≥ 50 % de la lesión Mejoría o estabilidad clínica Enfermedad Estable No clasifica en progresión o en respuesta parcial Estabilidad clínica Progresión Incremento ≥ 25% o más de la lesión Lesión nueva Deterioro clínico 1

Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Principales dificultades Medición de tumores de forma irregular Variabilidad interobservador No medición del componente no realzante del tumor No considera lesiones multifocales Lesiones con realce en su pared cuando hay cavidades quísticas o cambios postquirúrgicos Lesión irregular solamente visible en FLAIR vs T1+C, ¿como medirla? 1

Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Principales dificultades Aumento mayor al 25% es indicador de progresión y obliga cambio en terapia. Realce es inespecífico Es isquemia con transformación hemorrágica o tumor? Influencia Inducción Corticoesteroides Procesos no tumorales: inflamación, actividad convulsiva, cambios post-quirúrgicos, isquemia, efectos de la radiación, necrosis Antiangiogénicos Técnica 1

Solución Pseudoprogresión y Efectos de la radiación Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Pseudoprogresión y Efectos de la radiación Solución 20-30 % de pacientes en tto con Temozolamida incrementan realce (T1C) Resultado de aumento en permeabilidad de la vasculatura del tumor Hay progresión si: Aumento del realce durante las primeras 12 semanas fuera de la lesión Si hay confirmación patológica Más frecuente en metilación del promotor del gen MGMT Puede inducir a interrupción prematura del tratamiento 1

Pseudoprogresión y Efectos de la radiación Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Pseudoprogresión y Efectos de la radiación PreQX PostQX Paciente POP 4 semanas en tratamiento con RT + Temozolamida: El realce es efecto adverso a tratamiento o progresión de enfermedad? 1

Línea del tiempo en pseudo-progresión (PD) Efecto del tratamiento Descenso de Esteroídes Crecimiento tumoral RM 25% PD 4-8 sem Peor RM Post-Op RM Post-RT Estable o mejor 25% Pseudo-PD Peor Cirugía RT/Quimio 2-6 sem 2-4 Sem Estable o mejor Terapía Primera Línea 1 50% Enf. Estable

Realce como resultado de la cirugía y otras terapias Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Realce como resultado de la cirugía y otras terapias Quimioterapia local Inmunotoxinas Terapias génicas y virales Otras terapias El aumento del realce ocurre 48 a 72 horas después de cirugía. Inmunoterapias Braquiterapia y radiocirugía estereotáxica Solución: MR entre 24 y 48 horas después de la cirugía y a más tardar 72 horas después de la cirugía. Incluir DWI: determinar si realce se debe a secuelas de isquemia Solución: otras modalidades de imagen: perfusión y PET (sin especificidad suficiente) 1

Paciente de 32 años, POP 1er mes resección oligoastrocitoma Paciente de 32 años, POP 1er mes resección oligoastrocitoma. El realce periférico a la lesión, es tumor residual o cambios postquirúrgicos? 1

Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Agentes antiangiogénicos pueden disminuir realce 1 a 2 días después del inicio de la terapia Resultado de normalización de vasos tumorales y no siempre indicativa de respuesta. Pseudorespuesta después del tratamiento con terapia antiangiogénica Altas tasas de respuesta radiológica (25% al 60%) Cautela en interpretación Solución Respuesta = Persistencia de disminución en realce durante al menos 4 semanas. 1

Pseudorespuesta después del tratamiento con terapias antiangiogénicas Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Pseudorespuesta después del tratamiento con terapias antiangiogénicas Paciente con glioma frontal de alto grado, disminución del realce en las secuencias con información T1 posterior a completar 4 semanas con tratamiento antiangiogénico y aumento en la intensidad de señal en T2. ¿Es respuesta al tratamiento? PreTto PostTto 1

Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Imposibilidad para medir tumor no realzante Problema Los gliomas son infiltrantes por naturaleza: no siempre hay interrupción de barrera hematoencefálica Edema peritumoral y cambios postradiación en sustancia blanca pueden representar tumor que no realza. Ejemplo con imágen Con las terapias antiangiogénicas un subgrupo de pacientes tiene aumento progresivo en la señal en T2 y FLAIR indicativos de infiltración tumoral difusa o leptídica (similar a gliomatosis cerebri) Determinación de tamaño tumoral: T2 eco de espín y FLAIR 1

Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Imposibilidad para medir tumor no realzante Paciente de 63 años con glioma de alto grado, postradioterapia, masas no bien definidas: el edema representa tumor? 1

Cambios que sugieren infiltración Problemas y las nuevas tendencias: Criterios RANO (Response Assesment in Neuro-Oncology) 2010 Problema Imposibilidad para medir tumor no realzante Solución Evaluación de aumento en intensidad de señal en T2 y FLAIR Cambios que sugieren infiltración Efecto de masa Infiltración cortical Localización fuera de campo de radiación Compromiso de áreas no habituales (cuerpo calloso) Infección Radiación Esteroides Desmielinización Teniendo en cuenta cambios que inducen incremento en señal de RM Correlacionar con clínica y Biopsia Isquemia Cirugia Convulsión 1

Es tumor o absceso. Paciente de 52 años remitido por absceso cerebral Es tumor o absceso?Paciente de 52 años remitido por absceso cerebral. RM muestra lesión cortical frontal con edema perilesional y moderado realce. Espectroscopia compatible con neoplasia. 1

¿Como realizar seguimiento? 2 ¿Como realizar seguimiento? Técnicas de Imagen y Definiciones Volumetría vs bidimensionalidad Criterios de seguimiento RANO 2

Técnicas de Imagen y Definiciones Enfermedad medible Enfermedad no medible Lesión que realza Lesión con o sin realce Márgenes definidos Medible en un diámetro Diámetros perpendiculares de al menos de 10 mm Márgenes no definidos Visible en 2 o + cortes Tamaño menor a 10 mm Ejemplo con imágen Espacio entre cortes: 0 – 5 mm Medición de tumor alrededor de un quiste: no medibles a menos que haya componente nodular de 10 mm . MR: tamaño de lesión medible es 2 veces el tamaño del corte La cavidad quística o quirúrgica no se debe medir 2

Técnicas de Imagen y Definiciones Enfermedad medible Enfermedad no medible 2

Técnicas de Imagen y Definiciones Número de lesiones Objetivos RANO Si hay múltiples lesiones que realzan con contraste Mínimo las dos mayores deben medirse Max medir 5 lesiones. Si las lesiones grandes son estables y las pequeñas estan creciendo, las lesiones pequeñas son las blanco. Pacientes sin enfermedad (resección total del tumor), su mejor resultado radiológico será respuesta total y lo que se busca es recidiva. En pacientes con enfermedad medible y no medible el descenlace a buscar es progresión vs estabilidad.

Volumen vs medición bidimensional Las medidas volumétricas son predictivas de superivencia en gliomas recurrentes Mediciones de volumen con segmentación por intensidades de señal 2

Para realizar volumetria, se deben incluir las dimensiones en tres diámetros 2

Medición de volumen con segmentación por intensidades de señal 2

¿Volumen, área , perímetro? 50% de reducción en el volumen tumoral representa reducción en 37 % en el área Para alcanzar 50% de reducción tiene que reducir volumen en aproximadamente 65%. “ If the oncology community is going to change from using cross-sectional area to volume as the standard for tumor shrinkage in describing responses to chemotherapy, it should be done explicitly by international consensus and not by nibbling away at it, disease by disease.” Charles M. Bagley, JrPuget Sound Cancer Centers Seattle, WA. Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 12 (June 15), 2001: pp 3154-3160 2

Paciente en seguimiento de astrocitoma anaplásico 2

¿El edema que rodea la lesión representa infiltración tumoral? Astrocitoma anaplàsico 2

Criterios de Seguimiento RANO 2010 (Response Assesment in Neuro-Oncology) RC RP EE PE Enfermedad que realza en T1+C No ≥ 50 % de disminución < 50 % de disminución, < 25 % de aumento ≥ 25 % de aumento T2 / FLAIR Estable o   Nuevas lesiones Presente Esteroides No aplica Estado Clínico Estable o   Requerimiento para respuesta Todos Cualquiera de los anteriores Abreviaturas: RC Respuesta Completa, RP Respuesta Parcial, EE Enfermedad Estable, PE Progresión de enfermedad 2

Control postQx 4 mes Remisión Completa 2

Control post 2 a Enfermedad estable 2

Progresión de enfermedad Control postto 6 mes Progresión de enfermedad Polanco control 2008 2

3 Papel de otras técnicas de imagen y definición de respuesta mediante casos Difusión Estudios dinámicos: espectroscopia y perfusión con RM PET CT y viabilidad tumoral 3

Difusión (DWI) A mayor restricción (valores reducidos): mayor grado de tumor En lesiones que realzan en anillo: Distinción entre abscesos y necrosis tumoral Absceso: alta señal en difusión y restricción Neoplasia con necrosis: alta difusión Radionecrosis: baja difusión 3

Lesión neoplásica que muestra baja intensidad de señal en DWI y alta intensidad de señal en ADC. No hay restricción a la difusión. 3

Lesión neoplásica que muestra realce periférico en anillo y alta intensidad de señal en DWI y restricción en el mapa de ADC. Glioma de alto grado con necrosis central. 3

Lesión neoplásica de baja intensidad de señal en T1 y alta intensidad de señal en T2, con alta intensidad de señal en DWI, sin restricción a la difusión. Glioma de bajo grado. 3

Estudios dinámicos con medio de contraste Perfusión de medio de contraste con secuencia de susceptibilidad dinámica (DSC) Sensible a vasculatura capilar y de grandes vasos . Artefactos por susceptibilidad Sangre ,en base de cráneo. 1 Estudios dinámicos con secuencias con información T1 (DCE) Alta sensibilidad para la vasculatura capilar 2 3

Perfusión dinámica en T1 DCE, que muestra curva de realce ascendente en lesión neoplásica. 3 DCE

Perfusión por RM y medio de contraste paramagnético con secuencia de susceptibilidad dinámica DSC, que muestra efecto de susceptibilidad en la curva, compatible con lesión neoplásica. 3 DSC

SPECT Viabilidad Tumoral MIBI Mismo paciente a quién se le realiza viabilidad tumoral, confirmando lesión neoplásica. 3

Perfusión (RM-P) Perfusión: Mejor caracterización del grado del Glioma Mide flujo relativo regional con o sin medio de contraste Mejora rendimiento diagnóstico de RM Mejor caracterización del grado del Glioma Diferencia entre Linfoma y Glioma Valores de flujo cerebral son mayores en glioma de alto grado Diferencia entre metástasis y glioma En la periferia hay aumento de la vascularización en glioma y no en metástasis. 3

Espectroscopia (RM-E) Caso 46 años, control postquirúrgico lesión frontal derecha con intenso realce en anillo y edema perilesional. Alta intensidad de señal en DWI. Espectroscopia, confirma neoplasia. 3

3

Cho/cr≥1.8 S Espectroscopia: Aumento de Colina y reducción significativa de N-acetil aspartato indica neoplasia de alto grado 3

FDG PET-CT: Indicaciones No para diagnóstico: es complemento. Determina grado del tumor : A mayor grado, mayor captación Asesoría en sitio de toma de biopsia Diferenciación entre radionecrosis y tumor residual o recidivante. 6-8 semanas post tto. Evaluación de respuesta a quimioterapia. 2 semanas post tto. Diferenciación de linfoma vs Toxoplasmosis o TBC en pacientes VIH Técnica: Pet tardío para detectar captación por tumor que lava más lento que corteza normal y que inflamación. 3

CA de Seno y meningioma ¿tumor vs radionecrosis? Lesiones hipermetabólicas cerebelosas izq por neoplasia. La lesión extraaxial frontal izquierda hipometabólica (meningioma) 3

Antecedente Neurinoma: Radioterapia Masa en lob temporal Radionecrosis vs Neoplasia La lesión con edema del lóbulo temporal derecho es hipometabólica: Radionecrosis. 3

34 años astrocitoma: hace 5años cirugía-radioterapia 34 años astrocitoma: hace 5años cirugía-radioterapia. Actualmente síntomas nuevos Lesión hipermetabólica adyacente e inferior a zona de encefalomalacica frontal izquierda : progresión de la enfermedad 3

Control post Qx Glioma frontotemporal derecho La zona que realza es hipometabólica : No hay neoplasia. Indica respuesta completa 3

Conclusión Manejo Papel Clave Respuesta al Tratamiento Vigilancia Criterios de seguimiento Estrategias de manejo Seguimiento de Gliomas de alto grado Imágenes Diagnósticas Técnicas de Imagen Grado tumoral del glioma Universalización del lenguaje Conocimiento adecuado de criterios Seguimiento sistématico

Para Recordar Principio Respuesta 1. Evolución y cambios en tratamiento Modifican morfología y manifestaciones en imágenes 2. Estudios vasculares avanzados DSC y DCE tienen mayor sensibilidad que el realce. 3. Gliomas difusos Lesión es mayor a la visualizada con realce 4. Distinción entre pseudoprogresión, recidiva y progresión Múltiples herramientas de imágenes que pueden sugerir diagnóstico 5. Diagnóstico definitivo Histopatológico

Referencias Patrick Y. Wen, David R. Macdonald, David A. Reardon, Timothy F. Cloughesy, A. Gregory Sorensen, Evanthia Galanis, John DeGroot, Wolfgang Wick, Mark R. Gilbert, Andrew B. Lassman, Christina Tsien, Tom Mikkelsen, Eric T. Wong, Marc C. Chamberlain, Roger Stupp, Kathleen R. Lamborn, Michael A. Vogelbaum, Martin J. van den Bent, and Susan M. ChangUpdated. Response Assessment Criteria for High-Grade Gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology Working Group. J Clin Oncol 2010 (28): 1-10 Brandes, Alicia Tosoni, Federica Spagnolli, Giampiero Frezza, Marco Leonardi,Fabio Calbucci, and Enrico Franceschi . Disease progression or pseudoprogression after concomitant radiochemotherapy treatment: Pitfalls in neurooncology Neuro-Oncology 10, 361 – 367, 2008 Elizabeth R. Gerstner, Poe-Jou Chen, Patrick Y. Wen, Rakesh K. Jain, Tracy T. Batchelor, and Gregory Sorensen. Infiltrative patterns of glioblastoma spread detected via diffusion MRI after treatment with cediranib. Neuro-Oncology Advance Access published January 22, 2010. Wen PY, Kesari S: Malignant gliomas in adults. N Engl J Med 359:492-507, 2008 Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, et al: Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 17:2572-2578, 1999. Lamborn KR, Yung WK, Chang SM, et al: Progression-free survival: An important end point in evaluating therapy for recurrent high-grade gliomas. Neuro Oncol 10:162-170, 2008. Macdonald D, Cascino T, Schold SJ, et al: Response criteria for phase II studies of supratentorial malignant glioma. J Clin Oncol 8:1277-1280, 1990 WHO: WHO Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment. World Health Organization Offset Publication No. 48. Geneva, Switzerland, WHO, 1979

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