Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis Estudio piloto y abierto de tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal corticodependiente con granulocitoaféresis: resultados preliminares Grupo de Estudio de Granulocitoaféresis del Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU)

Degradación de microorganismos Citocinas proinflamatorias Neutrófilos Defensa del cuerpo frente infección Función proinflamatoria Fagocitosis Degradación de microorganismos Proteasas Citocinas proinflamatorias (TNF, IL-8, IL-1, LTB4, PAF) Radicales libres O2 Lesión tisular

Granulocitoaféresis GCAP vs PDLN Löfberg 2001 Hanai 2002 Kanke 2002 3 39 40 7 EII CU moderada CU grave CU activa EC grave/mod esteroides - CR (31) CD (8) CR (11) CD (23) Naïve (6) RC 33,5% 81% 87% 100% 78% 44% Remisión 12 meses Remisión 24 meses 6 semanas Simoyama 2000 CU activa (n=105) GCAP vs PDLN 58% vs 44% 74% vs 65% 56% vs 38% Remisión completa: 37.5% (95%IC 28.6 - 46.3) Remisión parcial: 40% (95% IC 17.5 - 62.3) Global: 77.4% (95% IC 58.5% - 96.3)

Mecanismo de adsorción de Adacolumn Granulocito/Monocito Linfocito B/NK ALTERACION DEL FUNCIONALISMO CELULAR FcγR Activacion Tirosina Kinasa (1) Ig G Ca CR3 (Mac-1) Activación funcional leucocitaria Activación de la señalización intracelular(1) Degranulación de granulocitos (2) Activación de la cascada inflamatoria (2) Liberación de Radicales libres (2,3) C3b C3 C3a C5a, C5b LIBERACION DE MEDIADORES ANTINFLAMATORIOS Lechos Adacolumn C5 1.-J. Biol. Chem. 1995;270, 13553-13560 2.-Roitt.Inmunology.2001 3.-Kashiwagi 2002 Inflammation 26 (4) 199-205

Granulocitoaféresis Modulación de la Respuesta Inmune Celular Liberación de mediadores antiinflamatorios Modulación de la expresión de proteínas de superficie Disminución de la secreción de citokinas proinflamatorias Inducción de apoptosis granulocitaria Reclutamiento de granulocitosjóvenes en el “pool” intravascular Inducción de cambios funcionales leucocitarios GENERACIÓN DE UN ENTORNO INFLAMATORIO ARTIFICIAL Host ADACOLUMN Rembacken BJ et al. Therapeutic Apheresis, 1998 Takeda Y et al. Inflammation Res 2004 Hiraishi K et al. Therap Apher 2003 7(3):334-340 Kashiwagi et al Dig Dis Sci 2002 47 (6):1334-41

OBJETIVOS PRINCIPAL Valorar la eficacia de la GCA con Adacolumn® en la inducción de la remisión en pacientes con colitis ulcerosa (CU) o enfermedad de Crohn (EC) activa corticodependiente

OBJETIVOS (II) SECUNDARIOS Efecto de la GCA sobre la lesión endoscópica en la CU Efecto de la GCA sobre la reducción y retirada de los esteroides Efecto de la GCA en el mantenimiento de la remisión (1 año) Analizar su seguridad

Diseño del estudio Estudio multicéntrico, piloto, abierto CRITERIOS DE INCLUSION Pacientes con EC o CU en situación de corticodependencia definida como la imposibilidad de poder retirar los esteroides por recidiva de la enfermedad o por 2 recidivas que requieren tratamiento con corticoides en un periodo de 6 meses. La refractariedad a inmunosupresores convencionales (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate) no era criterio de exclusión

Diseño del estudio             Screening Semanas 60mg PDN       0 1 2 3 4 5 6      1ª Aféresis 5ª Aféresis Evaluación clínica y endoscópica (CU) Evaluación clínica y endoscópica (CU)

Granulocitoaféresis P AdacolumnR Duración de la sesión: 60 min. Columna 335 ml de capacidad rellena con 220 g de cuentas de diacetato de celulosa de 2mm de diàmetro. Adsorción selectiva de granulocitos y monocitos/macròfagos Sensor de presión venosa Detector de burbujas Bomba de sangre Detector de burbujas Sangre venosa de salida Duración de la sesión: 60 min. Flujo: 30 ml / min. Anticoagulación con heparina (4000 U) Unidad de hemodiàlisis / Banco de sangre Procedimiento Veno-vena perifèrica. Sangre venosa de regreso

Valoración de la respuesta Enfermedad de Crohn Remisión clínica: Indice de actividad clínica inactivo (CDAI, Van Hees) junto a la retirada de los corticoides en la semana 6 La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.

Valoración de la respuesta Colitis ulcerosa Clínica Remisión clínica: Indice de Truelove inactivo junto a la retirada de los corticoides en la semana 6 Respuesta clínica: Descenso del Truelove de moderado a leve Endoscópica Remisión: IAE  4 Respuesta: descenso  2 respecto al período basal La imposibilidad de obtener la remisión clínica se considera como fracaso de tratamiento.

RESULTADOS 26 pacientes incluidos Colitis Ulcerosa n=14 Enfermedad de Crohn n=11 EVALUABLES Colitis Ulcerosa n=13 Enfermedad de Crohn n=9

CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON COLITIS ULCEROSA N = 14 pacientes

Eficacia a las 6 semanas Colitis Ulcerosa (n=13) 23% 23% 62% 8% 69% 15% 23% Valoración Clínica (Truelove-Witts) Valoración Endoscópica (Endoscopic Activity Index) 23% 69% 8% 3/13 8/13 3/13 9/13 1/13 2/13 remisión respuesta fracaso

Colitis Ulcerosa (n=13) Dosis de prednisona o criterio que define córtico-dependencia 4 3 nº de pacients 2 1 40mg 30mg 20mg 10mg 2 brotes no definida

Resultados Colitis Ulcerosa Reactantes de fase aguda PCR respondedores VSG respondedores 47,2 13,7 24,1 3,9

CARACTERISTICAS DE PACIENTES CON ENFERMEDAD DE CROHN N = 11 pacientes

Enfermedad de Crohn (n=9) Eficacia a las 6 semanas Enfermedad de Crohn (n=9) 18% (2/11) 82% (9/11) Evaluables Excluidos 18% (2/9) 82% (7/9) Remisión Fracaso

Eficacia a las 6 semanas Enfermedad de Crohn (n=9) Indice de actividad de la enfermedad (Van Hees, CDAI) Inactivo Leve Moderado Grave

Resultados Enfermedad de Crohn Reactantes de fase aguda PCR respondedores VSG respondedores 10 20 30 40 50 basal 6 semanas 10 20 30 40 50 basal 6 semanas 43.8 43,8 35.6 35,6 17,2 17.2 11,2 11.2

RESULTADOS Efectos adversos 1 neumonía + septicemia (Str. pneumoniae) 1 sepsis por catéter (Pseudomona aeruginosa) 1 infección colónica por CMV 2 cefalea

Conclusiones Los resultados de este estudio sugieren: GCA es útil y segura en inducir la remisión clínica y biológica en los pacientes con EC o CU corticodependientes. GCA permite la retirada de los corticoides en esta serie de pacientes GCA puede ser útil incluso en los pacientes con EICI intolerantes o no respondedores a inmunosupresores o terapias biológicas En la CU la respuesta clínica a la GCAF se asocia a remisión endoscópica en la mayoría de los pacientes

Participantes en el estudio Eugeni Doménech. Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) Maria Esteve. Mútua de Terrassa Fernando Gomollón. Hospital Miguel Servet (Zaragoza) José Manuel Herrera. Hospital Virgen del Rocío (Sevilla) Joaquín Hinojosa. Hospital de Sagunto Pilar Nos. Hospital La Fe (València) Antoni Obrador. Hospital Son Dureta (Palma de Mallorca) Rebeca Ruiz. Hospital Reina Sofía (Córdoba) Cristina Saro. Hospital de Cabueñes (Gijón) Agradecimientos Otsuka Pharmaceuticals