Herencia Multifactorial en el hombre

Determinación Genética 100% genético 100% ambiental Fibrosis quística Pierna rota diabetes Tipo 1

Rasgos multifactoriales en el hombre Normales Estatura Peso Color de piel CI`? Patologías Enfermedades comunes de la edad adulta: HTA, Diabetes, Dislipemias, Arteriosclerosis, Obesidad. Enfermedades Autoinmunes Asma Patologías Psiquiátricas Cáncer Susceptibilidad a infecciones Malformaciones congénitas simples

Base Genética en rasgos cuantitativos

Un modelo de las patologías complejas Genotipo y Fenotipo en caracteres multifactoriales - triple interacción Rehacer esquema de enfermedad compleja porque no se ve

¿Existe un componente genético en la etiopatogenia de la enfermedad?

Enfermedades comunes como enfermedades genéticas 1. Agregación familiar Aumento del riesgo relativo para los hermanos (r) Alta concordancia entre gemelos MZ respecto de los DZ Estudios casos-controles para historia familiar Coeficiente de correlación Poco efecto ambiental en familiares no biológicos (esposos e hijos adoptados) 2. Epidemiología Genética Agrupación racial o poblacional de los casos Grupos “resistentes” residentes en regiones de alto riesgo 3. Heredabilidad: la proporción de la variación interindividual atribuible a diferencias genéticas entre los individuos 4. Correlación entre ciertos loci polimórficos y la enfermedad 5. Formas monogénicas de la enfermedad 6. Estudios de selección en animales

Regresión a la media de la altura

Genetics and Mental Disorders Genetics and Mental Disorders. Report of the National Institute of Mental Health's Genetics Workgroup, 1997

Enfermedades comunes como enfermedades genéticas complejas 1. Heterogeneidad Mismos genes  diferentes fenotipos Distintos genes  un mismo fenotipo 2. Factores Genéticos no bien definidos Múltiples genes Interacciones gene-gene Mecanismos postgenómicos 3. Factores ambientales e interacción gene-ambiente: Toxicogenética Ecogenética Nutrigenética Farmacogenética

Autismo duplicación materna de 15q11-q13  ¿sobreexpresión de UBE3A? Síndrome de X frágil Autismo espectro de mutaciones de MECP2 Multifactorial Genome Scans: 7q32-35, 2q, 16p, 19p subunidad 3 de receptor GABAA (GABRB3) polimorfismo I/D del promotor de transportador de serotonina

Malformaciones congénitas aisladas

Rasgos multifactoriales con efecto umbral Malformaciones  2 fenotipos diferentes sobre la base de una variación contínua   Ejemplos: · Estenosis pilórica. · Defectos del tubo neural. · Cardiopatías congénitas. · Labio leporino y paladar hendido. · Polidactilia multifactorial. Umbral

Patologías con diferentes umbrales en los 2 sexos: · Estenosis Pilórica (varones). · Luxación congénita de cadera (niñas).

Estenosis Pilórica en descendientes de pacientes índice Familiares Riesgo Múltiplo del riesgo poblacional Hijos de pacientes varones 1/18 24 Hijas de pacientes varones 1/42 11 Hijos de pacientes mujeres 1/5 70 Hijas de pacientes mujeres 1/14 40

¿Se puede determinar qué genes participan en una enfermedad multifactorial?

Mapeo génico en caracteres complejos Análisis de ligamiento no paramétrico Estudios de asociación Genes candidatos: Modelos animales y genómica comparativa Formas monogénicas Conocimiento de la patogenia molecular

Formas monogénicas o MF de una misma enfermedad:   Malformaciones sindrómicas (mutaciones puntuales o cromosomopatías) vs malformaciones simples Cáncer de mama - formas familiares por mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2, p53.   Enfermedad de Alzheimer - formas monogénicas AD de inicio temprano por mutaciones en genes de presenilinas y APP. - formas MF de inicio tardío y en general esporádicas, un factor claro riesgo está dado por el alelo E4 del gene de la ApoE.   Enfermedad de Parkinson HTA Diabetes tipo I y Maturity-onset diabetes of youth (MODY) - mutaciones en gen de Glucokinasa y FT diferenciación de la célula beta Hipercolesterolemia Familiar e Hipercolesterolemias multifactoriales Reducir el texto

Mapeo génico en caracteres complejos:

Polimorfismos genéticos asociados a Enfermedad arteriosclerótica

¿Se puede detectar la interacción genes-ambiente?

Heart disease, LPL D9N and smoking N9 non smoker D9 non smoker D9 smoker N9 smoker Genotype-smoking interaction p = 0.01 5/16 events 0/42 events LPL-N9 smokers have 10.4 x increased risk 38% of N9 smokers had an event in an 8 year period (Talmud et al, Atherosclerosis 149(2000) 75-81)

Smoking increases risk in all groups but effect greatest in E4 Survival plot for apoE and smoking apoE4+ non smoker All others apoE4+ smokers Smoking increases risk in all groups but effect greatest in E4

Asesoramiento genético en MF Riesgo empírico para familiares de primer grado: raíz cuadrada de la frecuencia en la población general Riesgo de recurrencia empírico para familiares del mismo grado de parentesco (es un promedio de la población y no se aplica necesariamente a cada familia) y decae grandemente para familiares de segundo y tercer grado Relación entre severidad y riesgo de recurrencia: ya que una expresión fenotípica más severa estará asociada con una mayor susceptibilidad (ej. hermanos de pacientes con labio leporino con paladar hendido bilateral). Demasiado texto resumir en grandes ideas

Asesoramiento genético en MF Cuando una enfermedad es mas frecuente en un sexo, los familiares en primer grado de la descendencia de individuos afectados del sexo que es menos frecuentemente afectado tienen un riesgo relativo mayor (ej. Enfermedad Coronaria en hijos de mujeres con infarto precoz). Otros factores que aumentan el riesgo de recurrencia son otros dos elementos que contribuyen a aumentar la “carga génica”: la presencia de más de un familiar afectado y consanguinidad entre los padres; respecto a esto se puede diferenciar de la herencia AR en que en estas el riesgo de recurrencia es 1/4, sean o no los padres consanguíneos. Si bien se da este aumento en el riesgo a medida que hay más familiares afectados, el riesgo nunca llega al 100% (como si puede suceder en patologías monogénicas según el genotipo de los padres). Demasiado texto resumir en grandes ideas

Genética Molecular y Medicina Una nueva taxonomía de las enfermedades Diagnósticos moleculares en enfermedades monogénicas Polimorfismos de predisposición en patologías multifactoriales Epidemiología Genética Farmacogenética Terapia Génica

Using family history for disease prevention Assessment Classification Intervention Standard prevention recommendations Average Family History Tool Personalized prevention recommendations Moderate Referral for genetic evaluation and personalized prevention recommendations High

Estratificación de riesgo basado en la historia familiar

Rasgos cuantitativos a lo largo de una generación ‘Regresión a la media’ Se asume que los casamientos son al azar

Human Diseases Result from Gene-Environment Interactions Kenneth Rothman, Modern Epidemiology, 1986 “If all factors that determine disease are taken into account, then 100% of disease can be said to be inherited. Analogously, 100% of any disease is environmentally caused.”

Genética conductual   Tanto influencias genéticas como ambientales se evidencian, y se aplican tanto a características de la personalidad, estilos de interacción, como a enfermedades psiquiátricas. Los efectos de los factores genéticos son probabilísticos y no deterministas. Los efectos de los factores genéticos y ambientales son interactivos y no simplemente aditivos. No se puede realizar una categorización entre genes “buenos” y “malos”, dado que un mismo rasgo (o un mismo polimorfismo) puede ser favorecedor del riesgo o protectivo en diferentes circunstancias. Los factores de riesgo ambientales actuarían en forma diferente para cada individuo; o dicho de otro modo, cada individuo tiene una forma diferente de reaccionar a las influencias ambientales. Importancia de analizar los sistemas de clasificación (diagnóstico) usados en psiquiatría, así como minimizar los “errores de medida” al determinar fenotipos conductuales.