www.inmunologiaenlinea.es (Universidad de Córdoba) SISTEMA INMUNE http://recursos.cnice.mec.es/biosfera/alumno/2bachillerato/inmune/contenidos1.htm www.inmunologiaenlinea.es (Universidad de Córdoba)

Los animales superiores son atacados por microorganismos y partículas extrañas. Pero poseen sistemas defensivos frente a tales patógenos; dichos mecanismos tienden a distinguir lo propio de lo extraño.

SISTEMA INMUNE El sistema inmunitario está formado por el conjunto de órganos y sustancias que participan en la defensa del organismo frente a patógenos. Patógeno es aquel organismo o sustancia que puede causar daño y es capaz de desencadenar la respuesta inmunitaria

MECANISMOS UNIVERSALES inespecíficos, siempre presentes MECANISMOS DE DEFENSA DEL ORGANISMO ANTE MICROORGANISMOS Y SUSTANCIAS EXTRAÑAS dos estrategias MECANISMOS INMUNOLÓGICOS específicos, aparecen después de determinada infección MECANISMOS UNIVERSALES inespecíficos, siempre presentes adquiere CÉLULAS y MOLÉCULAS ESPECÍFICAS BARRERAS PRIMARIAS piel, secreciones, cilios, flora bacteriana…... BARRERAS SECUNDARIAS células y moléculas sanguíneas inespecíficas MEMORIA TOLERANCIA ESPECIFICIDAD

BARRERAS PRIMARIAS Lisozima ( lágrimas, saliva y mucosidad nasal) Cerumen del oído Epitelios ciliados Secreciones de glándulas sebáceas y sudoríparas Epitelios de revestimiento (PIEL) Ácidos y enzimas digestivas Defensinas intestinales Flora bacteriana normal Espermina en el semen QUÍMICOS FÍSICOS MICROBIOLÓGICOS

Barreras Primarias BARRERAS FÍSICAS

Barreras Primarias BARRERAS QUÍMICAS Función del pH. Por ejemplo, en el estómago, el pH bajo (alrededor de pH 2) impide que lo atraviese la mayoría de microorganismos, excepto algunos patógenos (p. ej., Salmonella, Vibrio cholerae, etc.). pH ligeramente ácido de la piel y de la vagina. Función de la temperatura. Muchas especies no son susceptibles a ciertos microorganismos sencillamente porque su temperatura corporal inhibe el crecimiento de éstos. Así, los pollos presentan inmunidad innata al ántrax debido a que su temperatura es demasiado alta para que el patógeno pueda crecer. Sustancias antimicrobianas del organismo. La lisozima aparece en muchas secreciones (nasofaringe, lágrimas, sudor, sangre, pulmones, tracto genitourinario...).

Barreras Primarias BARRERAS BIOLÓGICAS

Barreras Secundarias SISTEMA INMUNE INNATO En el sistema inmune innato participan: A. Células: Fagocitos (macrófagos, monocitos, neutrófilos y eosinófilos). Destruyen microorganismos , células alteradas y restos celulares. Células citotóxicas (NK=asesinas naturales): destruyen células que se han vuelto peligrosas y células infectadas por virus. Células cebadas: intervienen en la inflamación (básofilos en sangre y mastocitos en tejidos).

Fagocitan microorganismos, células alteradas y restos celulares. Barreras Secundarias FUNCIÓN ESPECÍFICA E INESPECÍFICA DE LOS GLÓBULOS BLANCOS EN LA DEFENSA ANTE MICROORGANISMOS Y SUSTANCIAS EXTRAÑAS FAGOCITOS Neutrófilo (70%) en infecciones bact. Diapédesis. Eosinófilo (4%) en estados alergicos e infercciones por parásitos Monocito (núcleo polimórfico)(5%) Macrófago (específico) Fagocitan microorganismos, células alteradas y restos celulares. CÉLULAS CITOTÓXICAS CÉLULAS CEBADAS Célula NK Destruyen células del organismo que se han vuelto peliqrosas Basófilo (1%) Mastocito (en tejidos) Intervienen en la inflamación y liberan aminas vasoactivas como la histamina.

Barreras Secundarias MACRÓFAGOS

Barreras Secundarias NEUTRÓFILOS

Barreras Secundarias SISTEMA INMUNE INNATO B. Sustancias químicas y proteínas: Proteínas del complemento: controlan la inflamación. Se sintetizan en el hígado aunque a nivel local pueden ser sintetizadas por los macrófagos. 21 proteínas: 14 participan en reacciones de activación y 7 son inhibidoras. Citocinas: intervienen en mecanismos de comunicación celular. Aparecen también en la respuesta específica.

RESUMEN DE ACCIONES DEL COMPLEMENTO SISTEMA INMUNE INNATO RESUMEN DE ACCIONES DEL COMPLEMENTO Aumento de la permeabilidad vascular Lisis de células extrañas 1 Contracción del músculo liso 2 7 Desgranulación de mastocitos Lisis de bacterias 6 3 COMPLEMENTO 5 4 Activación y quimiotaxis de neutrófilos Ayuda a la fagocitosis (opsonización)

Barreras Secundarias SISTEMA INMUNE INNATO Citocinas Interferones (INF): Inducen estado de resistencia ante virus en células no infectadas. Son producidas por células infectadas. Interleucinas (IL) Inducen crecimiento y diferenciación de linfocitos y células precursoras hematopoyéticas. Muchos conectan la respuesta innata con la específica Factores de necrosis tumoral (TNF ) Intervienen en procesos inflamatorios y reacciones citotóxicas.

RESPUESTA INFLAMATORIA Barreras Secundarias RESPUESTA INFLAMATORIA CAPILAR SANGUÍNEO Mediador de la inflamación Neutrófilo Células endoteliales (se retraen) Vasodilatación capilar, por la histamina que liberan los basófilos 1 Glucoproteínas de unión Incremento de la permeabilidad, “edema” y “dolor” 2 Retracción de las células endoteliales. 3 Infiltración de células sanguíneas Foco inflamatorio con tejido dañado Adhesión, rodamiento y diapédesis sobre el endotelio de fagocitos granulocitos 4 Producción y liberación de sustancias quimitácticas que atraen a los neutrófilos Diapédesis Quimiotaxis neutrófilo Capilar sanguíneo Medio extracelular

PAPEL DE LAS BARRERAS SECUNDARIAS EN UNA INFECCIÓN 3. Mediadores de inflamación: Capilar sanguíneo 2. Activación del complemento C5a Histamina 1. Tejido dañado Eosinófilos MAC Leucotrieno B 4. Diapédesis 5. Quimiotaxis Opsonización (C3b) Neutrófilos Monocitos Macrófago activado 6. Secreción: IL-I 7. Producción de proteínas de fase aguda (fiebre) IL-6 TNF-a Vasodilatación capilar e incremento de la permeabilidad

CÉLULAS SANGUÍNEAS

SISTEMA LINFÁTICO Se encarga de: Eliminar de los tejidos el exceso de proteínas y líquidos. Absorben los lípidos del intestino y los transportan hasta el torrente circulatorio. Compuesto por: La linfa : tejido fluido formado por agua y sustancias en disolución. Se mueve mediante la actividad contráctil de los vasos linfáticos. Órganos

ÓRGANOS LINFOIDES Primarios: producción, diferenciación y maduración de linfocitos B y T. Timo: órgano donde maduran los linfocitos T. Médula ósea (tejido hematopoyético): células madres sanguíneas y lugar de maduración y proliferación de linfocitos B. Bolsa de Fabricio (aves): maduran los linfocitos B. Secundarios: acumulación de linfocitos e interacción con agentes patógenos. Nódulos linfáticos (ganglios). orgánulos en los que se filtra la linfa impidiendo que los microbios, células cancerígenas y células extrañas continúen circulando por el torrente circulatorio. Cuando las defensas en los ganglios no son capaces de eliminar los microorganismos, estos salen con la linfa y alcanzan la circulación sanguínea que los disemina por todo el cuerpo. Bazo: es donde se destruyen los glóbulos rojos, se acumulan las plaquetas, filtra la sangre y participa en la lucha contra las infecciones (los linfocitos B y T reaccionan con los antígenos extraños).

VISIÓN GLOBAL DE LA RESPUESTA INMUNITARIA El sistema inmunitario presenta tres niveles defensivos Innato e inmediato: estructuras y células inespecíficas siempre presentes PRIMER NIVEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO PIEL MUCOSAS MACRÓFAGOS NEUTRÓFILOS SEGUNDO NIVEL Inducido por un corto periodo de contacto MEDIADORES DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA CÉLULAS NK INTERFERONES FAGOCITOS Inducido por un largo periodo de contacto con respuesta adaptativa e inmunológica (memoria y tolerancia) TERCER NIVEL LINFOCITOS T LINFOCITOS B

SISTEMA INMUNE ESPECÍFICO Se denomina inmunidad específica a la capacidad que tiene un organismo a actuar frente a agentes exógenos o endógenos específicos como virus, bacterias, hongos, toxinas, tejidos extraños, células tumorales, etc. Son antígenos las sustancias que el cuerpo reconoce como extrañas y tienen la capacidad de crear una respuesta inmunológica. Dos propiedades la diferencias de la inmunidad inespecífica: ESPECIFIDAD, MEMORIA

LINFOCITOS

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILDAD (MHC) Los receptores de células T reconocen y se unen a antígenos determinados genéticamente que se encuentran en la superficie de las propias células del cuerpo. Estos antígenos propios están codificados por un grupo de genes conocidos como el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). MHC I: presentes en todas las células del organismo, diferentes en cada individuo. Implicadas en la presentación antigénica a las células T citotóxicas. MHC II: solo presentes en células presentadoras de antígeno (macrófagos, linfocitos B , células de Langerhans de la epidermis y la mucosa bucal y células dendríticas). Estas células procesan los antígenos exógenos y los presentan sobre las MHCII de la membrana.

ANTÍGENO Son sustancias capaces de crear una respuesta inmunológica, poseen dos características importantes: Inmunogenicidad: capacidad de crear respuestas inmunitarias al estimular la producción de anticuerpos específicos Reactividad: capacidad de reaccionar específicamente con los anticuerpos que provoco

ESTRUCTURA DE UN ANTICUERPO ISOTIPO: Región constante. Determina el tipo de inmunoglobulina. IDIOTIPO: Región variable. Es distinta en cada inmunoglobulina. Sitio de unión al antígeno o parátopo. La especificidad viene determinada por unas regiones hipervariables en VL y VH.

CLASES DE INMUNOGLOBULINAS ISOTIPO BÁSICO % EN SUERO NORMAL FUNCIÓN LOCALIZACIÓN IgG IgM IgE IgA IgD Proporcionar resistencia a largo plazo. Facilitar la fagocitosis Sangre y leche materna 80% Primer anticuerpo en sangre en la respuesta primaria. Actúa en los primeros estados de la respuesta específica Suero y membrana de linfocitos B (los monómeros) 5-10% < 1% Protección frente a parásitos metazoos Piel Secreciones corporales (IgA secretora) y suero (IgA sérica) Inhibe la adhesión de parásitos y microorganismos a los tejidos 10-15% Poco conocida Membrana de linfocitos B

LINFOCITOS T Se denominan así porque maduran en el Timo. Todos presentan receptores TCR: reconocen péptidos antigénicos sobre las MHCII de las APC LINFOCITOS T TIPOS DE LINFOCITOS T COLABORADORES: presentan la glucoproteína CD4: Inflamatorios Th1: activan macrófagos infectados por patógenos extracelulares y colaboran en la estimulación de las CTL Auxiliadores Th2: colaboran con los linfocitos B en los procesos de proliferación y secreción de anticuerpos. CITOTÓXICOS (CTL) matan directamente células cancerosas o infectadas por virus. Presentan la glucoproteína CD8. SUPRESORES: regulan la actividad de los linfocitos T. TCR+CD3 CD4 CD8 CD28 Th CTL Todas las células T INMUNIDAD CELULAR

Poseen receptores de membrana específicos, que son inmunoglobulinas LINFOCITOS LINFOCITOS B Poseen receptores de membrana específicos, que son inmunoglobulinas BCR B7 Son células presentadoras de antígeno MHC clase II INMUNIDAD HUMORAL: Tras su activación se transforman en células plasmáticas capaces de producir y secretar inmunoglobulinas

RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA RESPUESTA CELULAR La célula inmune actúa destruyendo el agente patógeno y/o las células infectadas. Mediada por los linfocitos T citotóxicos (CTL) Mediada por los macrófagos que deben ser activados por los linfocitos Th1 RESPUESTA HUMORAL Los patógenos son reconocidos por anticuerpos producidos por los linfocitos B Mediada por linfocitos B Necesitan ser activados por los linfocitos Th2

RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA Frente a células infectadas por virus. Frente a microorganismos en fase extracelular Frente a microorganismos en fase intracelular Frente al cáncer

RESPUESTA INMUNE FRENTE A CÉLULAS INFECTADAS POR VIRUS Se lleva a cabo por los linfocitos T citotóxicos (CTL). Se activan por tres vías: Reconocimiento del antígeno en las MHCI de las células infectadas. IL-2 producidas por los linfocitos Th1. Interferón γ producido por las células infectadas y las CTL activadas. Actúan destruyendo las células por dos vías: Activación de un receptor CTL en la célula diana que señaliza la célula para que entre en apoptosis. Liberación de perforina que destruye la membrana plasmática de la célula diana.

RESPUESTA INMUNE FRENTE A MICROORGANISMOS Etapas : Presentación de antígenos en las MHCII en las membranas de las células APC . Activación de los linfocitos Th. Si se activan linfocitos Th1: 3a. Activación de macrófagos y linfocitos CTL Si se activan linfocitos Th2: 3b. Activación de linfocitos B

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS Th POR MACRÓFAGOS El macrófago fagocita la bacteria. Procesa péptidos antigénicos y los expone en las MHCII Los linfocitos Th1 reconocen al macrófago: A través de sus receptores TCR y CD4 con las MHCII. Interacción de los receptores B7 (macrófago) con CD28 del Th1 La unión induce dentro del Th1 la producción de IL-2 y de receptores para IL-2 que induce la proliferación y activación de otros Th1. Secretan INF γ y TNF α que se unen a los receptores de los macrófagos y los activan aumentando su capacidad bactericida.

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS Th POR MACRÓFAGOS Proliferación de lisosomas Lisosomas MACRÓFAGO MHC-II con péptido bacteriano Bacteria fagocitada Destrucción de la bacteria Receptor de IFN Activación y proliferación de Th I Receptor de TNF IL-2 B.7 CD4 IFN CD-28 TNF TCR Receptores de IL-2 LINFOCITO T-HELPER 1

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B Complejo MCH II-Antígeno-TCR Bacterias CD4 Th2 activado BCR CD-28 B.7 Linfocito B Activación y diferenciación de linfocitos B IL-5 IL-6 IL-4 Células plasmáticas Células memoria

ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS B Los anticuerpos presentes en la membrana de los linfocitos B interactúan con sus correspondientes antígenos. Los linfocitos B procesan y exponen en las MHCII los péptidos antigénicos. Los linfocitos B se unen a un Th2 previamente activado a través de: Complejo antígeno-MHCII-TCR CD40-CD40 El Th2 unido al linfocito B provoca la secreción de IL-4 que actúa sobre el Linfocito B induciendo su proliferación y maduración a células B memoria.

RESPUESTA HUMORAL Y MEMORIA INMUNOLÓGICA Tiempo Tiempo IgG Respuesta primaria Respuesta secundaria IgG IgM IgM LB LB IgM LB IgM LB Linfocitos B Células plasmáticas CP IgG CP LB IgG LB LB M LB M LB CP M M LB M Células de memoria

CÉLULAS Y MOLÉCULAS DEL SISTEMA DE DEFENSA De tipo universal CÉLULAS INESPECÍFICAS (barrera secundaria) De tipo inmunológico CÉLULAS ESPECÍFICAS FAGOCITOS CÉLULAS CITOTÓXICAS MOLÉCULAS ESPECÍFICAS NEUTRÓFILOS EOSINÓFILOS MACRÓFAGOS LINFOCITOS PRODUCEN ANTICUERPOS LINFOCITOS B LINFOCITOS T BASÓFILOS INMUNIDAD CELULAR T-HELPER MONOCITOS T-KILLER MOLÉCULAS INESPECÍFICAS (barrera secundaria) T- SUPRESORES LISOZIMA en lágrimas, saliva .. PROTEÍNAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO controlan la inflamación, producidas por hígado y macrófagos CITOCINAS interferones, linfocinas, monocinas, interleucinas y factores de necrosis tumoral

TIPOS DE INMUNIDAD INMUNIDAD ACTIVA PASIVA NATURAL ARTIFICIAL: Con memoria inmunológica De efecto temporal ACTIVA PASIVA El organismo genera anticuerpos específicos El organismo adquiere anticuerpos específicos tras superar una infección a través de la placenta, leche por inoculación de antígenos inmunogénicos procedentes del suero de otros organismos NATURAL ARTIFICIAL: VACUNACION NATURAL ARTIFICIAL: SEROTERAPIA con antitoxinas

PRINCIPIO DE LA VACUNACIÓN Tiempo Respuesta de anticuerpos Vacunación con antígenos del patógeno Infección natural Respuesta de anticuerpos primaria Células memoria Inmunidad adquirida Respuesta de anticuerpos secundaria - Se introducen deliberadamente en el organismo antígenos de agentes patógenos, con el propósito de inducir inmunidad específica frente a dichos patógenos - Los antígenos utilizados no pueden ser ni tóxicos ni patogénicos, aunque sí deben conservar su capacidad inmunogénica

ALGUNOS TIPOS DE VACUNAS VACUNAS DE MICROORGANISMOS ATENUADOS Se obtienen atenuando la virulencia de especies patógenas o expresando antígenos recombinantes en vectores vivos. Son muy inmunógenas. Pueden producir infecciones en personas inmunodeficientes. Esferas Virus de la hepatitis B VACUNAS DE MICROORGANISMOS MUERTOS Son menos inmunógenas, precisan dosis de recuerdo. Son más seguras. Las vacunas subunidad contienen fracciones de microorganismos que contengan antígenos. Filamentos VACUNAS ANTI-IDIOTIPO Partículas con antígenos de superficie del virus producidas por levaduras modificadas genéticamente Se basan en la teoría de la red idiotípica. Carecen de toxicidad y patogenicidad.

TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNE Respuesta inmunitaria ineficaz debido a alteraciones de los componentes de las defensas inmunitarias: Autoinmunidad Hipersensibilidad (alergias) Inmunodeficiencias

AUTOINMUNIDAD Situación en la que el sistema inmune no es capaz de distinguir los antígenos propios de los extraños. Las enfermedades ocasionadas se clasifican en dos grupos: Órgano-específicas: La respuesta autoinmune se dirige contra antígenos localizados en órganos determinados como la tiroides (tiroiditis de Hashimoto), anemia perniciosa (glóbulos rojos), diabetes mellitus tipo I (páncreas)… Tratamiento: control metabólico No órgano-específicas: Afecta a varios órganos . Ej. Lupus eritromatoso sistémico. Tratamiento complicado

HIPERSENSIBILIDAD: ALERGIAS Respuesta inadecuada o exagerada del sistema inmune que tienen lugar cuando una sustancia no antigénica (alergeno) desencadena una respuesta inmune. Respuesta de la IgE y de mastocitos frente a componentes ambientales. En el primer contacto con el antígeno las células B producen IgE. Periodo de sensibilización: La IgE se une a los receptores Fc de la superficie de los mastocitos y basófilos. Posteriores contactos con el alergeno: este se une a las IgE de mastocitos y basófilos provocando su activación y la liberación de mediadores de la respuesta inflamatoria como histamina y serotonia, responsables de los síntomas típicos de la alergia.

INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Patologías determinadas genéticamente debido a defectos en alguno de los componentes del sistema inmune. Inmuno defeciencias de linf T: (25-35%) Son las más graves. Déficit inmune combinado (alteración en el proceso de diferenciación de linfocitos T) Ej. SCID (Inmunodeficiencia severa combinada) , alinfocitosis (falta de linfocitos) Inmunodeficiencia de linfocitos B: (50-60% ) Falta total o parcial de los distintos isotipos de inmunoglobilinas. Provoca aumento de infecciones por microorganismos extracelulares. La más grave es la agammaglobulina (enfermedad ligada al cromosoma X en la que los varones afectados carecen de celulas B).

INMUNODEFICIENCIAS CONGÉNITAS Inmunodeficiencias de fagocitos: (10-15% ) Afecta a los macrófagos o a los granulocitos. Ej. Enfermedad granulomatosa crónica (los fagocitos no pueden destruir los microorganismos que fagocitan). Inmunodeficiencias del sistema complemento: (2%) Poco frecuente Fallo en alguna de las proteínas del complemento Aumento del riesgo de contraer enfermedades bacterianas

INMUNODEFICIENCIAS 2ª o ADQUIRIDAS Son las inmunodeficiencias que se adquieren después del nacimiento y se deben a factores extrínsecos o ambientales como los fármacos usados contra el cáncer, las radiaciones, la malnutrición o las infecciones.

Familia retrovirus y subclase lentivirus VIH Familia retrovirus y subclase lentivirus

CICLO DE INFECCIÓN DEL VIH

CICLO DE INFECCIÓN DEL VIH

SISTEMA INMUNE FRENTE AL CÁNCER Las células cancerosas presentan distintos antígenos de superficie y pueden ser reconocidos por los CTL Los receptores TCR reconocen péptidos de neoantígenos presentados por MHC I. Tras el reconocimiento los CTL pueden provocar la lisis de la célula tumoral Si las células cancerígenas presentan neoantígenos suficientemente inmunogénicos pueden desencadenar la respuesta humoral. Los anticuerpos producidos pueden originar la eliminación de los tumores por dos vías: Citolisis por activación de la vía clásica del complemento, por IgM o IgG Citolisis mediada por células (macrófagos y células NK)

MARCADORES DE CÉLULAS TUMORALES Las células tumorales expresan antígenos diferentes de las células normales: Antígenos embrionarios o fetales: desaparecen durante el desarrollo en las células adultas pero no en las neoplásicas. Marcadores de diferenciación: Oncogenes Es frecuente que tengan alterado el patrón de expresión de los antígenos de MHC I

TIPOS DE TRANSPLANTES Autotrasplante, autoinjerto o trasplante autólogo El donante y el receptor son el mismo individuo. No existe ningún problema con la incompatibilidad. Ejemplos de este tipo incluyen trasplantes de piel (de un lugar corporal a otro) y trasplantes de médula ósea autólogos. Isotrasplante o trasplante singénico El donante y el receptor son individuos distintos pero genéticamente idénticos, como gemelos univitelinos. Casi no hay riesgo de rechazo. Alotrasplante u homotrasplante El donante y el receptor son genéticamente distintos y de la misma especie. Este es el tipo de trasplante más común de células, tejidos y órganos entre humanos. Puede existir rechazo En la mayoría de casos es necesario seguir tomando fármacos inmunosupresivos. Xenotrasplante, heterotrasplante, o trasplante xenogénico El donante y el receptor son individuos de diferentes especies. Por ejemplo, los reemplazos valvulares pueden usar válvulas bovinas o porcinas.

RECHAZO DE TRANSPLANTES (HLA) Respuesta humoral: la unión entre el anticuerpo y el antígeno activa el complemento produciendo la lisis celular y atracción de polimorfonucleados. Respuesta celular: ataque de células CTL y NK Interleucinas: La IL-2 facilita la expansión de los CTL específicos y la activación de las NK. El INF-γ aumenta la expresión de antígenos HLA en el injerto, así como de algunas moléculas de adhesión

PREVENCIÓN AL RECHAZO DE TRANSPLANTES Niveles de actuación: Antes del trasplante: buscando la máxima compatibilidad posible entre el donante y el receptor y asegurándose de que, en todo caso, el receptor no tiene anticuerpos preformados contra los antígenos HLA del donante. Después del trasplante: con el uso de una terapia inmunosupresora adecuada a cada caso.