Autor: Villagómez Ortiz AJ 1 Asesor: Falcón Martínez JC 2 1 Jefatura de Terapia Intensiva Hospital, Reg. 1° de Octubre, ISSSTE. 2 Investigación Clínica, CMN 20 de Noviembre, ISSSTE. MAESTRIA EN CIENCIAS MÉDICAS Análisis de costo-efectividad del uso de Proteína C activada en enfermos con sepsis grave y choque séptico

Marco Teórico Conceptual *Sands et al. JAMA. 1997;278:234; Linde-Zwirble et al. Crit Care Med. 1999; 27:A33; Brun-Buisson et al. JAMA. 1995;274:968. ¶Angus et al. CCM 2001 La sespsis y el choque séptico son la principal causa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial  Principal causa de muerte en UCI no coronaria (USA)  13a. Causa de mortalidad general (USA) >1.5 millones de casos de sepsis grave en países OCDE/año > de casos de sepsis grave en USA anualmente Son el 9% de los ingresos a UCI no coronaria (Francia) Sus costos se calculan en $17 billones USD anuales Primera causa de morbil-mortalidad en UCIs no coronarias (Mex.)

Sepsis Brun-Buisson, 1995 * Abraham, 1997 † Natanson, 1998 ‡ Friedman, 1998 § Sepsis grave Choque séptico Sepsis grave/ choque séptico Choque séptico 56%-60% (1052) 36% (78) 42% (62) 38% (4356) 49.7% (10,694) Condición Tasa de mortalidad (N) Brun-Buisson et al. JAMA. 1995;274:968; Abraham et al. JAMA. 1997;277:1531; Natanson et al. Crit Care Med. 1998:26:1927; Friedman et al. Crit Care Med. 1998;26:2078. *Prospective survey, 28-day mortality; † Randomized placebo-controlled trial, 28-day mortality; ‡ Analysis of placebo arms in 21 recent clinical trials; § Analysis of 131 studies.

Las muertes por Sepsis Severa son Potencialmente prevenibles No de muertes prevenibles Falla respiratoria Sepsis CAP † ICCV Causas de muertes prevenibles 1 1. Health Grades Report, Sepsis severa, frecuente, mortal y costosa El reto de la importancia de la identificación y evaluación oportuna

Conceptos Hipotensión inducida por Sepsis: Presión arterial sistólica < 90 mmHg o reducción ≥ 40 mmHg del valor basal en ausencia de otras causas de hipotensión

Conceptos Sepsis: SIRS debido a infección Sepsis severa: SIRS + hipotensión que responde a líquidos o que cursa con disfunción orgánica que puede incluir pero no está limitada a: –Lactato >2 mmol/L –Oliguria <30 ml/h –Hipoxemia Pa02 < 60 mmHg respirando aire ambiente –Alteraciones neurológicas-psiquiátricas Choque: requerimiento de aminas vasopresoras Chest 1992;101:1644–1655 Crit Care Med 1992;20:864–874

Planteamiento del problema La sepsis y choque séptico son una de las causas más frecuentes de morbilidad y se asocia a elevada mortalidad Existe polémica sobre el uso de PCA en sepsis grave y choque séptico La PCA es costosa y hay controversia sobre su efectividad

Pregunta de Investigación ¿El uso de la proteína C activada en enfermos con sepsis grave o choque séptico es costo efectiva?

Justificación del problema PROWESS study (PROtein c Worldwilde Evaluation in Severe Sepsis) Tasa de mortalidad (pacientes que mueren a los 28 días) PLACEBOPCA REDUCCION ABSOLUTA DE RIESGO RIESGO RELATIVO REDUCCION RELATIVA DE RIESGO ABARR = A - BRR = B/ARRR = (1-RR) x 100 Población de todos los pacientes 30.9%24.7% % Subpoblación de pacientes con > 1 Falla orgánica 33.9%26.5% % ARR: Diferencia en la tasa de eventos entre el grupo control y el grupo intervenido. La utilización de PCA evita 6 muertes (o salva 6 vidas más) RRR: Proporción en que se disminuye el riesgo en el grupo intervenido respecto del grupo control. La tasa de mortalidad por sepsis severa utilizando PCA disminuye 19.4% Bernard GR, et al. N Engl J Med 2001; 344:699–709 PCA = Proteína C activada

Cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD Links Martí-Carvajal AMartí-Carvajal A, Salanti G, Cardona AF.Salanti GCardona AF OBJECTIVES: We assessed the effectiveness of APC for treatment of patients with severe sepsis or septic shock. SEARCH STRATEGY: We searched the Cochrane Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2005, Issue 2); MEDLINE (1966 to 2005); EMBASE (1980 to 2005) and LILACS (1982 to 2005). MAIN RESULTS: We included 4 studies involving 4911 participants (4434 adults and 477 paediatric patients). 28-day mortality, APC did´nt reduce risk of death in adult participants with severe sepsis (pooled RR 0.92, 95% (CI) 0.72 to 1.18; P = 0.50, I(2) = 72%). The effectiveness of APC did´nt seem to be associated with the degree of severity of sepsis (2 studies): APACHE II score <25 the RR was 1.04 (95% CI 0.89 to 1.21; P = 0.70), and in participants with an APACHE II score ≥25 the RR was 0.90 (95% CI 0.54 to 1.49; P = 0.68). APC use was, however, associated with a higher risk of bleeding (RR 1.48 (95% CI 1.07 to 2.06; P = 0.02, I(2) = 8%). two studies were stopped early because there was little chance of reaching the efficacy endpoint by completion of the trial.

AUTHORS' CONCLUSIONS: This updated review found no evidence suggesting that APC should be used for treating patients with severe sepsis or septic shock. Unless additional RCTs provide evidence of a treatment effect, policy-makers, clinicians and academics should not promote the use of APC.

Justificación Las guías de campaña sobreviviendo a la sepsis indican el uso de proteína C activada en sepsis grave o choque séptico con un nivel de evidencia 2B 1 El grupo de Cochrane recomienda no usar proteína C activada en el tratamiento de la sepsis grave o choque séptico y recomienda más estudios controlados aleatorizados 2 El costo de la proteína C es de $1,000 pesos/kg de peso aproximadamente (80,000 pesos en promedio por persona) En vista de la controversia, la alta incidencia y mortalidad de la enfermedad, aunado a su elevado costo se justifica el llevar a cabo un estudio de costoefectividad 1.Crit Care Med 2008; 36:296–327 2.Cochrane Database Syst Rev Jan 23;(1):CD004388

Hipótesis Costo nuevo - Costo antiguo Beneficio nuevo - Beneficio antiguo ICER= Ho:> Ha: Costo nuevo - Costo antiguo Beneficio nuevo - Beneficio antiguo ICER= ≤

USAF Major Edward A. Murphy, Jr. Ingeniero Aeroespacial (1918 – 1990) “Cualquier cosa que puede ir mal, irá mal"

Objetivo primario Determinar si la PCA es costo efectiva en pacientes con sepsis grave y choque séptico

Objetivos secundarios Evaluar y cuantificar la posible asociación entre uso de PCA y:  Días de ventilación mecánica  Días de uso de aminas vasopresoras  Días de estancia en UTI  Días con disfunción orgánica

Metodología Tipo de estudio:  Transversal, comparativo, abierto, analítico, ambilectivo Descripción del estudio:  Es un estudio de farmacoeconomía de costo-efectividad donde el objetivo primario es evaluar la mortalidad entre grupo de tratamiento con PCA vs el grupo control pacientes con sepsis grave o choque séptico  Pareado 1:1  Se diseñará bajo el modelo de decisión evaluando desenlace primario mortalidad dentro los 28 días y de manera secundaria conocer tiempo de estancia en la UTI, días de ventilación mecánica, días de disfunción orgánica múltiple y días de uso de vasopresores

Criterios de inclusión Pacientes con sepsis grave o choque séptico (apéndice 1) de origen abdominal y/o pulmonar Mayores de 18 años de edad Ambos sexos De la Unidad de Terapia Intensiva del Hospital Regional 1° de Octubre del ISSSTE

Criterios de exclusión Pacientes con inmunodeficiencia primaria o adquirida (apéndice 2) Embarazo Cuenta plaquetaria <30,000 Anestesia espinal o cirugía en las 12 h previas a la infusión de PCA Estados de hipercoagulabilidad conocida (apéndice 3) Pacientes moribundos Historia de trasplante IRCT Hepatopatía crónica

Criterios para disfunción orgánica CV*: Hipotensión Renal* : Oliguria < 0.5 mL/kg Respiratoria:  PaO2/FiO2 menor 200  PaO2/FiO2 menor 250 Hematológica:  Pq Menor 80,000  Disminución 50% en 3 días Acidosis metabólica  pH < de 7.30  DB > de -5 Lactato  1.5 valor normal *UNA hora de duración a pesar de reemplazo hídrico

Definición operacional de las variables El tiempo de tratamiento es definido como el intervalo de tiempo que trascurre entre la primera disfunción orgánica inducida documentada por la sepsis y la administración de PCA Mortalidad es definida como la muerte en los siguientes 28 días del diagnóstico e inducida por la sepsis o choque séptico

Tamaño de la muestra Muestreo no aleatorio por conveniencia, consecutivo

Análisis estadístico Las variables numéricas continuas entre grupos se analizaran mediante:  Prueba t de Student para muestras independientes si la distribución es normal  Prueba de suma de rangos de Wilcoxon si la distribución no es normal

Análisis estadístico Para examinar la asociación entre los grupos y las variables discretas:  Se utilizarán la prueba de  2 o prueba exacta de Fisher dependiendo de la distribución de las frecuencias absolutas. Análisis univariado y bivariado  Exploratorio de cada una de las variables. Análisis multivariado:  Identificar los predictores de muerte Se considerará diferencia significativa cuando p < 0.05.

Consentimiento informado Todos los participantes en el estudio firmarán previamente un consentimiento informado que permite disponer, para el presente estudio, de la información y sueros colectados. Este documento fue evaluado y aprobado por los Comités de Investigación y Ética del:  Hospital Regional 1° de Octubre, ISSSTE

Costo y financiamiento Los gastos derivados del estudio no generan costo alguno para los participantes. Financiamiento:  Hospital Regional 1° de Octubre, ISSSTE  Investigador

Apéndice 1 Definiciones Conferencia de consenso ACCP y SCMM (1991, revisado en 2001) Bacteriemia / fungemia: hemocultivo ⊕ (para S. epidermididis se exigen dos hemos ⊕ ) Infección: microorganismos en un lugar generalmente estéril + respuesta inflamatoria local/generalizada SRIS: ≥2 detª central 38ºC FC >90 lpm FR >20 rpm / PaCO 2 <32mmHg / necesidad de ventilación mecánica leucocitos >12000/mm 3 / 10% formas inmaduras Sepsis: SRIS de origen infeccioso Sepsis grave: fracaso de órgano respiratorio: PaO 2 /FiO 2 <250mmHg / ventilación mecánica HD: hTA / vasopresores / hiperlactacidemia Renal: diuresis 2mg/dl o basal x2 Hepático: bilirrubina >2mg/dl o basal x2 Hematológico: plaquetas <100000/mm3 Neurológico: GCS<13 Shock séptico: sepsis con hipotensión >1 h que no responde a volumen o que precisa A, NA o DP >5 μg/kg/min A=adrenalina, NA=noradrenalina, DP=dopamina -Angus DC, Crit Care Med 2001;29:1303–1310