Cómo hacer una Recomendación de Tratamiento. Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2012

La pregunta a hacernos es si la alternativa no es bizarra ó ilógica Recomendaciones ¿Siempre? Acciones de la buena práctica (motherhood statements) Hacer una buena historia y examen físico en los pacientes con Insuficiencia cardíaca. En todos los pacientes con HTA tomar la presión en ambos brazos. En todos los pacientes con Neumonía hacer un examen físico cuidadoso para descartar otros focos infecciosos. NO La pregunta a hacernos es si la alternativa no es bizarra ó ilógica

¿Siempre decir si es FUERTE ó DEBIL? Recomendaciones ¿Siempre decir si es FUERTE ó DEBIL? Recomendaciones útiles pero sin clasificarlas Establecer la Clase funcional de la insuficiencia cardíaca A todas las mujeres embarazadas hay que informarles de cuáles son los cuidados que tiene que tener y los controles que debe realizar. SÍ Pero no hace falta clasificarlas

Recomendaciones útiles ¿Siempre? Recomendaciones útiles En pacientes con HTA auscultar las carótidas y las femorales. En pacientes DBT tipo 2 solicitar A1C dos veces por año. SÍ

Un experimentado médico de nuestro servicio sostenía, hace muchos años, que retirar la sal de la dieta a los pacientes, aún a los cardiópatas, era desaconsejable. Los más jóvenes lo miraban con escepticismo casi con desprecio. Pasó el tiempo….

¿Cómo decidir cuál es la de mejor? Recetas ¿Cómo decidir cuál es la de mejor? Construir una Pregunta Búsqueda de la bibliografía Análisis Crítico de los Estudios

Evidencia Directa ó Indirecta El mejor diseño para generar Resultados que signifiquen Evidencia de Alta Calidad Evidencia Directa ó Indirecta Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Sesgo de Publicación

¿Qué queremos decir con Evidencia de Alta Calidad? Definición Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente Baja Limitada confianza en el Resultado Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente Pruebas sin SESGOS Recomendaciones

Análisis Crítico de los Estudios

Calidad de Evidencia Menor Sesgo - Verdad Estudios Controlados Experiencia Observaciones Estudios Controlados

Menor Sesgo - Verdad ⊕⊕⊕⊕ ⊕ Alta Baja    Estudios Controlados Observaciones Baja ⊕   

Evidencia Directa ó Indirecta Evidencia de Alta Calidad Evidencia Directa ó Indirecta Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Sesgo de Publicación

¿Intervención de interés? ¿Desenlaces de interés? LA PREGUNTA ¿Población de interés? ¿Intervención de interés? ¿Desenlaces de interés?

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Calidad de las pruebas – Evidencia Directa o Indirecta -0 Alta ⊕⊕⊕⊕ Alta ⊕⊕⊕⊕

Evidencia Directa ó Indirecta Calidad de las pruebas que soportan los resultados Evidencia Directa ó Indirecta Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Sesgo de Publicación

¿Para qué tanta complicación? ¿Población de interés? Randomización Experimental Control ¿Para qué tanta complicación? Finalización del estudio. Análisis de eventos

Randomización Algunas intervenciones pueden “parecer” beneficiosas aunque en determinadas situaciones no lo son... Ejemplo: terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres postmenopáusicas. Un meta- análisis de estudios observacionales mostró que las mujeres que recibían estrógenos tenían menos riesgo de eventos coronarios.

¿Cómo elegirían quién toma uno u otro tratamiento? Randomización ¿Cómo harían ustedes para determinar si la TRH es verdaderamente beneficiosa o no? Un estudio en el cual una parte de las mujeres toma la hormona y otra parte toma placebo. ¿Cómo elegirían quién toma uno u otro tratamiento? RANDOMIZANDO, o sea distribuyendo al azar en un grupo u otro.

Riesgo de Sesgo - Randomización El grupo control y tratamiento deben tener el mismo pronóstico al inicio del estudio. Ej: los pacientes en ambas ramas deben tener grado similar de comorbilidades, etc. La randomización balancea factores pronósticos conocidos y desconocidos. ¿Por qué un observacional no es lo ideal? Sólo puede evaluar los factores conocidos Difícilmente las dos ramas de estos estudios sean homogéneas

¿Cómo se hace una randomización? Randomización ¿Qué es? Resultado Experimental Pacientes que cumplen criterios de inclusión Randomización Control Resultado ¿Cómo se hace una randomización?

¿Cómo se hace la randomización? Ejemplos: Tabla con números randomizados Randomización generada por computadora Tirar la moneda Tirar los dados Sacar las opciones de un sombrero/caja

Riesgo de Sesgo - Randomización

Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? SÍ

De día: todo bien! Un estudio comparaba Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento Un estudio comparaba apendicectomía laparoscópica vs laparotomía De día: todo bien!

De noche: Los residentes podían hacer solos la laparotomía. Debían llamar al médico de planta para la laparoscopía. Algunos médicos de planta no eran muy amistosos, había turnos para operar, la laparoscopía duraba más La asignación de la randomización era a través de sobres casi transparentes. Si decía laparoscopía, lo ponían detrás y tomaban el siguiente...Hasta que dijera laparotomía... Y operaban.

A votar!! Opciones: Ningún sesgo. Sesgo a favor de la laparoscopía. Sesgo a favor de laparotomía. Los médicos de planta eran mejores: Los residentes eran mejores: Los pacientes que consultan a la noche están más graves: Sesgo a favor de laparoscopía Sesgo a favor de laparotomía Sesgo a favor de laparoscopía

Riesgo de Sesgo - Enmascaramiento La persona que decide que el paciente entra al estudio no debe conocer a que rama pertenecerá. Si conoce a que grupo va, puede sistemáticamente ingresar pacientes más o menos enfermos al grupo tratamiento o control. Los estudios que no tienen la randomización enmascarada tienen un efecto del tratamiento mayor al real. ¿Cómo lograr el enmascaramiento? A través de sobres opacos, medicación numerada en farmacia, randomización central.

Riesgo de Sesgo - Randomización

Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? SÍ ¿Enmascaramiento adecuado? SÍ?

Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Quién de los siguientes grupos debe estar ciego en un estudio randomizado? 1. Pacientes. 2. Clínicos y aquellos encargados del cuidado directo del paciente. 3. Los que registran los eventos que busca el estudio. 4. Los que determinan si el evento es tal o no. 5. Los que hacen el análisis estadístico

Riesgo de Sesgo - Ciegos Pacientes: Pueden reportar eventos si saben que están recibiendo un determinado tratamiento. Y aquellos que no lo están pueden subestimar su presencia Clínicos: Pueden realizar cointervenciones para evitar la aparición de un nuevo evento isquémico Registradores de eventos: Pueden o no registrarlos de acuerdo a qué rama pertenece el paciente Adjudicadores del evento. Pueden sesgar la adjudicación Estadistas: Pueden sesgar los resultados.

Riesgo de Sesgo - Ciegos

Riesgo de Sesgo - Ciegos ¿Randomización adecuada? SÍ ¿Enmascaramiento adecuado? SÍ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? Sí

Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento Nº pacientes randomizados Nº pac perdidos (%) Nº muertes RRR no contando los pacientes perdidos RRR peor escenario Estudio A Estudio B TRATAMIENTO CONTROL

Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento La pérdida de seguimiento (loss to follow-up) es muy importante. Es útil, pero no vale la regla del 20% (la que dice que se tolera hasta un 20% de pérdida). Tiene importancia según el número de eventos. Mirar qué pasó (cómo les fue) a los que no continuaron el estudio. Si el estudio no dice que les pasó, contar las pérdidas y asumir el “peor escenario”. Si los resultados no varían, entonces la pérdida no afecta la validez.

Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

Riesgo de Sesgo – Pérdida de Seguimiento

¿Randomización adecuada? ¿Enmascaramiento adecuado? Riesgo de Sesgo ¿Randomización adecuada? SÍ ¿Enmascaramiento adecuado? SÍ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? ¿Seguimiento completo?

Por protocolo Intención de tratar No-adherentes 12 20 desenlace Por protocolo Incidencia eventos Grupo Vit. E 8/80 = 10 % Grupo control 20/100 = 20 % RR = 10 / 20 = 0.5 100 Adherentes 8 80 desenlaces Vitamina E Intención de tratar Incidencia eventos Grupo Vit. E 20/100 = 20 % Grupo control RR = 20 / 20 = 1 R Placebo 20 desenlaces 100

Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041 Estudio randomizado Clofibrato: 1103 pacientes Placebo: 2789 pacientes Adherencia a la medicación por conteo de pastillas Mortalidad 20.9% en placebo, 20% clofibrato, P = 0.55

Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041 Adherencia al clofibrato < 80% 357 pts 24.6% mortalidad > 80% 708 pts 15.0% mortalidad RRR 39% P = 0.00011

Coronary Drug Research Project, NEJM 1980; 303:1038-1041 Adherencia al placebo: < 80% 882 pts 28.2% > 80% 1907 pts 15.1% 46% RRR P = 0.0000000000000047

Riesgo de Sesgo – Intención de tratar Todo paciente debe ser analizado en el grupo al cual fue randomizado Si los excluyo, destruyo la randomización Los pacientes que no toman su medicación podrían tener un pronóstico diferente y/o padecer efectos adversos Aún si los investigadores citan si aplicaron o no este principio, hay que mirar los resultados y contar los pacientes No es posible aplicarlo cuando hay datos perdidos, o sea cuando perdieron pacientes y no se sabe qué fue de ellos En un estudio publicado en el BMJ describen que sólo la mitad de los estudios aplican este principio.

Riesgo de Sesgo – Intención de tratar

Hiposódica Sal normal 114 118 15 6 13 % 5% 8 %

Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? SÍ ¿Enmascaramiento adecuado? SÍ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? ¿SeguImiento completo? ¿Intención de Tratar?

Riesgo de Sesgo – Detención Temprana Supongamos que el comité que controla el trabajo decide que el estudio muestra YA un efecto muy favorable del medicamento que está investigando. Decide DETENERLO porque no puede dejar de beneficiar a los pacientes! El Sponsor de la Industria farmacéutica forma parte de este comité.

¿Lo detenemos por beneficio? ¿Qué harían ustedes?

¿Lo detenemos por beneficio? ¿Qué harían ustedes?

Detener un estudio tempranamente por supuesto beneficio puede darnos una prueba falsa. Línea de detención por beneficio VERDADERO EFECTO Línea de detención por perjuicio

Riesgo de Sesgo – Detención Temprana

Riesgo de Sesgo - Diseño ¿Randomización adecuada? SÍ ¿Enmascaramiento adecuado? SÍ? ¿Estaban ciegos los que podían estarlo? Sí ¿Seguimiento completo? ¿Se aplicó análisis por intención de tratar? ¿Hubo detención temprana por beneficio?

Calidad de las pruebas – Riesgo de sesgo - diseño 2 (Enmascaramiento y Detención temprana) Alta ⊕⊕⊕⊕ Baja ⊕⊕

Análisis Crítico de los Estudios ¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia? Calidad Definición Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente Baja Limitada confianza en el Resultado Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente

Análisis Crítico de los Estudios ¿Qué queremos decir con Calidad de Evidencia? Calidad Definición Alta Mucha confianza en el Resultado encontrado Moderada Confiamos, pero el Resultado puede ser diferente Baja Limitada confianza en el Resultado Muy Baja Muy poca confianza, el Resultado puede ser diferente

¿Les dieron los chocolates?

Cómo hacer una Recomendación de Tratamiento II Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2012

Evidencia Directa ó Indirecta Calidad de las pruebas que soportan los resultados Evidencia Directa ó Indirecta Baja Calidad Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Sesgo de Publicación

¿Cuáles Son Los Resultados? ¿ Cuál es el efecto? ¿Cuán precisa es la estimación de este efecto?

= = EFECTO Reducción de riesgo absoluto (RRA) Riesgo relativo (RR) % pacientes con el evento (grupo intervención) % pacientes con el evento (grupo control) Cuando el resultado es 0 no existe diferencia de riesgo (punto o línea de no efecto). Voy a mirar los IC95% y espero que los mismos no contengan al 0. Riesgo relativo (RR) % pacientes con el evento (grupo intervención) % pacientes con el evento (grupo control) = Cuando el resultado es 1 no existe diferencia de riesgo (punto o línea de no efecto). Voy a mirar los IC95% y espero que los mismos no contengan al 1.

PRECISIÓN Interpretemos lo siguiente: Un RR de 4 Un IC 95% de 2 a 8 Un IC 95% de 0.8 a 8

PRECISIÓN Un RR de 4 Un IC 95% de 2 a 8 Un IC 95% de 0.8 a 8 Menos que 1 1 Más que 1

= = EFECTO Reducción de riesgo absoluto (RRA) Riesgo relativo (RR) % pacientes Readmitidos Bajo Sodio % pacientes Readmitidos Sodio Normal Cuando el resultado es 0 no existe diferencia de riesgo (punto o línea de no efecto). Voy a mirar los IC95% y espero que los mismos no contengan al 0. % pacientes Readmitidos Bajo Sodio % pacientes Readmitidos Sodio Normal Riesgo relativo (RR) = Cuando el resultado es 1 no existe diferencia de riesgo (punto o línea de no efecto). Voy a mirar los IC95% y espero que los mismos no contengan al 1.

¿Cuáles Son Los Resultados?

READMISIÓN (EFECTO Y PRECISIÓN) Evento BAJO SODIO x SODIO NORMAL y RRA y-x RR x/y RRR x-y/x NNT 100/ RRA READMISIÓN 3.4 1.05 - 9 18 % 9 -28 40 % 5 - 80 6 3 - 9 26 % 8%

NÚMERO NECESARIO PARA TRATAR = 6 READMISIÓN (EFECTO Y PRECISIÓN) -100 0 100 RRA (IC 95%) 18 % ( 9 – 28) NÚMERO NECESARIO PARA TRATAR = 6 • No efecto Salina Ondasetron

¿Cuáles Son Los Resultados?

EFECTOS ADVERSOS (EFECTO Y PRECISIÓN) NÚMERO NECESARIO PARA TRATAR NÚMERO NECESARIO PARA DAÑAR

¿Cómo decidir? EVALUACION COMENTARIO ANALISIS CRÍTICO Enmascaramiento - Detención Temprana RESULTADOS IMPORTANTES READMISIÓN EFECTO NNT 6 CALIDAD DE EVIDENCIA BAJA VALORES Y PREFERENCIAS A DEFINIR RECURSOS POSIBLES RECOMENDACIÓN ????

¿Una ayuda? Nuevos Tratamientos Los Diez Mandamientos 77 77 77 77 77

Has de evitar agregar otra droga a la polifarmacia ya existente Has de tratar en base al Riesgo para el paciente NO en base al valor que tiene el factor de riesgo. Has de evitar agregar otra droga a la polifarmacia ya existente Has de usar drogas que modifiquen resultados relevantes para el paciente No has de guiar tus decisiones por resultados “sustitutos” No has de buscar en tu paciente las metas de Tratamiento de los consensos.

Has de “echarle sal” a las Reducciones de Riesgo Relativo publicadas Honrarás al Número Necesario para Tratar ó Dañar No creerás a ciegas en lo que te publiciten ni codiciarás ir a un simposio en un hotel de lujo Has de compartir las decisiones diagnósticas y de tratamiento con tu paciente Honrarás al paciente anciano porque es el que tiene mayores riesgos en su salud y en las recomendaciones que le hagamos

¿Qué Recomendamos? Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011

VALORES DE GRUPOS O INDIVIDUOS? CALIDAD METODOLOGICA DE LO LEIDO? IMPORTANCIA DEL EFECTO DEL TRATAMIENTO? MAGNITUD DEL EFECTO? MÍNIMO O MÁXIMO EFECTO? RIESGOS DEL TRATAMIENTO? MOLESTIAS PARA EL PACIENTE? VALORES DE GRUPOS O INDIVIDUOS? RIESGOS INHERENTES A LA ENFERMEDAD? COSTOS?

Evidencia Directa ó Indirecta Calidad de las pruebas que soportan los resultados Evidencia Directa ó Indirecta Baja Calidad Riesgo de Sesgo - Diseño Consistencia Precisión Sesgo de Publicación

¿Alguien habrá hecho una revisión de todo lo publicado? Prof. Dr. Hugo N. Catalano Hospital Alemán - 2011