Evaluación y Diagnóstico del niño con Talla Baja Dr. Carlos Del Aguila Villar Pediatra Endocrinologo – Instituto Nacional de Salud del Niño Profesor Principal -Facultad de Medicina Hipolito Unanue – UNFV y Asociado UPSMP

¿Qué factores controlan el crecimiento? 1.- Genes 2.- Hormonas 3.- Nutrición 4.- Psicoafectivo 5.- Buen estado metabólico 6.- Nivel Socioeconómico

Talla por debajo de tres desviaciones estándar Talla corta Talla que se encuentra por debajo del 3er percentil de las Tablas de la NCHS-CDC 2000 o bien: Talla por debajo de dos desviaciones estándar Nanismo Talla por debajo de tres desviaciones estándar

Regulación genética de la talla La talla de un individuo está regulada por genes localizados en región terminal del brazo corto del cromosoma X en las mujeres y del cromosoma Y en los varones. Además de genes de localización en los autosomas.

Regulación genética de la talla Mutaciones del gen homeobox humano,shox, ha sido demostrado que se asocia con fenotipo de talla corta en pacientes con sindrome de Turner y mayoria de pacientes con displasia osea tipo Leri-Weill 2.4% de pacientes con talla corta Familiares de pacientes con mutaciones del gen SHOX presentan: paladar hendido, cuello corto, desarrollo auricular anormal, cubito valgo, genu valgo, acortamiento del 4to metacarpiano y deformidad de madelung Rappold G et al J Clin Endocrinol Metab 2002, 87(3):1403-6

Curva de talla para varones (CDC)

Criterios de alteración Talla < 3 percentil ó >97 (<-2 ó >+2DS) Velocidad de crecimiento Proporciones corporales Edad estatural vs. Edad cronológica Edad ósea vs. Edad estatural

Clasificación de la talla corta A.- Variantes normales ? 1.- Talla corta familiar 2.- Retardo constitucional del crecimiento B.- Trastornos del crecimiento 1.- Trastornos intrínsecos a) Alteraciones cromosómicas b) Displasias osteo-esqueléticas c) Mucopolisacaridosis d) Síndromes congénitos malformativos e) Retardo del crecimiento intrauterino

Clasificación de la talla corta* 2.- Trastornos extrínsecos a) Malnutrición b) Trastornos del SNC y psicosociales c) Trastornos endocrinos d) Enfermedades sistémicas e) Enfermedades yatrogénicas * Modificado de: Rallison ML. Growth disorders in infants, children and adolescents, 1985

Evaluación de un paciente con talla baja A.- Historia clínica completa B.- Valoración de los datos de crecimiento C.- Acuciosidad en la toma de datos D.- Exploración clínica completa E.- Exámenes auxiliares para el diagnóstico

Evaluación Antecedentes importantes: Peso y talla al nacer Talla promedio parental Crecimiento y desarrollo puberal familiar Velocidad de crecimiento Patológicos

Evaluación Examen físico: antropometría: peso, talla, perímetros Maduración ósea y dentalDesarrollo psicomotor Maduración sexual TSH y T4 L Hemograma Urea y creatinina Evaluación de Eje HC/IGF

Variantes normales de Talla Corta Talla corta familiar Existe historia familiar Talla <3 percentil EO = EC Retardo constitucional del crecimiento EO = EE EO < EC

Indicaciones para evaluar posible deficiencia de GH Neonato con hipoglicemia, microfalo, o parto traumático Paciente con irradiación craneal Traumatismos encefalocraneanos o infecciones del SNC Cosanguinidad o familiar afectado Anormalidades de la línea media craneofacial Talla corta puede ser unica evidencia

Criterios diagnosticos de Deficiencia de GH Retardo severo del crecimiento : Talla < 3DS del promedio Retardo moderado del crecimiento: Talla-2DS a –3DS del promedio y velocidad de crecimiento < 5 p, sin otra explicación Severa disminución de la velocidad de crecimiento <5p sin otra explicación Causas predisponentes: Irradiación craneal y disminución de la velocidad de crecimiento Otras evidencias de disfunción pituitaria: otras deficiencias pituitarias, hipoglicemia neonatal, micropene Rosenfeld RG 1997

Investigación del eje GH- IGF-I Las pruebas de estimulación de GH deben realizarse en pacientes con sospecha de deficiencia de GH o que presentan disminución de la velocidad de crecimiento o en quienes tienen niveles de IGF-I disminuidos. Un paciente con talla corta con velocidad de crecimiento normal, no evidencia de retardo de edad ósea y niveles de IGF-I normal no requiere de pruebas funcionales . Los niveles de IGFBP3 son de mayor utilidad en menores de tres años. La RNM de silla turca solo es necesaria en casos demostrados de deficiencia de GH

Indicaciones Convencionales de Hormona de crecimiento (FDA) Deficiencia de hormona de crecimiento Insuficiencia renal crónica Síndrome de Turner Síndrome de Prader Willi Pequeño para la edad gestacional Talla Baja idiopática Sd de Noonan Deficiencia de SHOX Todas condiciones no deficientes de GH

Edad decimal de inicio de tratamiento (años) 5.9 ± 2.8 Castillo S, Del Aguila C, Rojas MI. Falen JM, Nuñez O, Lu R, Chavez E. RESPUESTA CLÍNICA A LA TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL EN PACIENTES CON DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO. 2009 Edad decimal de inicio de tratamiento (años) 5.9 ± 2.8 Peso al nacimiento (gramos) 3162 ± 594 Longitud al nacimiento (cm) 48.36 ± 2.1 Talla al inicio del tratamiento (cm) 91.55 ± 12.4 Edad Ósea (EO) al inicio del tratamiento (años) 3.3 ± 2.1 Puntaje z de la Talla al inicio del tratamiento -4.19 DS ± 0.74 Puntaje z del IMC al inicio del tratamiento -0.62 DS ± 1.64 Velocidad de Crecimiento (cm /año) 4.5 ± 1.6

Castillo S, Del Aguila C, Rojas MI. Falen JM, Nuñez O, Lu R, Chavez E Castillo S, Del Aguila C, Rojas MI. Falen JM, Nuñez O, Lu R, Chavez E. RESPUESTA CLÍNICA A LA TERAPIA DE SUSTITUCIÓN HORMONAL EN PACIENTES CON DÉFICIT DE HORMONA DE CRECIMIENTO. 2009

Talla Corta Idiopática Cuando la talla de un niño o niña se encuentra por debajo de 2 DS sin evidencia de enfermedad sistémica , endocrina, nutricional o cromosómica Tienen peso y talla normal al nacimiento No tienen deficiencia de hormona de crecimiento Esta definición incluye la talla corta definida como talla corta familiar y retardo del crecimiento constitucional Cohen P et al. Consensus Statement on the diagnosis and treatment of children with idiophatic Short Stature. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93 (11): 4210- 4217

Que hacer con el niño con talla corta Idiopática Suplementación con Zinc ? Uso de Clonidina? Usar minidosis de Testosterona? Usar Analogos GnRH y GH Usar inhibidores de la Aromatasa? Usar Hormona de Crecimiento? Uso de IGF-I?

Pruebas Genéticas Existen casos donde se requiere un diagnóstico genético especifico como el sindrome de Noonan o Sindrome de Insensibilidad a GH. El analisis del gen SHOX debe ser considerado en pacientes con hallazgos clinicos compatibles con Haploinsuficiencia SHOX

Mejoría de las SDS de Estatura con Uso de GH 80/121 patients to final height GH 0.3 mg/kg/wk Net gain cm 9.2 boys 5.7 girls Hintz et al.; NEJM 1999; 340: 502-7

Finkelstein B et al. A meta-analysis of the effect of GH therapy on height of children with idiopatic short stature. Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156: 230 El tratamiento de niños con talla corta idiopatica con GH produce un aumento de talla adulta de 5-6cm (rango 2.3-8.7 cm)

¿Cuándo sospechar deficiencia de SHOX? Talla baja idiopática y especialmente baja para la talla parental “Talla baja familiar”, especialmente si hay una predominancia femenina en la familia Crecimiento desproporcionado de los antebrazos o parte inferior de las piernas

VARIABLES QUE AFECTAN LA RESPUESTA LA TRATAMIENTO CON GH PESO AL NACIMIENTO EDAD DE INICIO DE TRATAMIENTO PERIODO DE DURACION DE LA DEFICIENCIA DURACION DEL TRATAMIENTO FRECUENCIA DE INYECCIONES DE GH TALLA AL INICIO DEL TRATAMIENTO TALLA AL INICIO DE LA PUBERTAD

Efectos colaterales Hipertensión intra craneana benigna Ginecomastia prepuberal Artralgias Edema Hipotiroidismo OMA Escoliosis Epifisiolísis de cadera Quigley et al JCEM 90:5188,2005

En ausencia de otros factores de riesgo no hay evidencias : Leucemia Recurrencia de Tumor cerebral Diabetes ni intolerancia a la glucosa Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of GH deficiency in Childhood and adolescence:Summary statement of the GH research group. JCEM 85:11;3990.2000 Kemp et al. JCEM 90:5247,2005 Quigley et al JCEM 90:5188,2005

Sugerencias de vigilancia y seguimiento a pacientes en terapia con GH Evaluación cada 3-6 meses para estatura y velocidad de crecimiento Monitorización anual IGF-I, IGFBP-3, T4 libre ,TSH, glicemia, HbA1C. Edad ósea de acuerdo a necesidad Wilson et al. LW expert committee J of Pediatrics 2003,415-421

Uso de IGF-I Camacho C, Underwood L, Yordan N, Yuksel B, Attie K, Savage M, Del Aguila C Abstract for the 88 th Annual Endocrine Meeting Boston 2006

Uso de GH en niños PEG Discrepancias FDA indicación aprobada (2001) EMEA indicación aprobada (2003) Edad de inicio (años) 2 4 Estatura SDS al inicio no enunciado -2.5 SD V. Crec. antes del Tto. Sin catch up < 0 SD para edad Referencia a estatura no enunciado SDS > 1 SD bajo media parental MPH SDS Dosis (g(kd/día) 70 35

Pequeños para Edad Gestacional y Retardo de crecimiento intrauterino El Tratamiento fue aprobado por la FDA para aquellos que no presentan catch up a los dos años Dosis recomendada 0.35 mg/Kg/semana

Terapia con GH :PEG vs Deficiencia de GH Estatura SDS 1 2 3 SGA 67 µg/kg/d n = 27 SGA 33 µg/kg/d n = 35 GHD 27 µg/kg/d n = 421 PEG Controles 1 2 3 4 5 6 y media ± SEM De Zegher et al, JCEM 85:2816,2000

(J Clin Endocrinol Metab 88: 125–131, 2003)

Resumen La hormona de crecimiento posee efectos sobre el crecimiento lineal, la masa magra, grasa y sistema cardiovascular que son beneficiosos en diferentes condiciones no deficientes de hormona de crecimiento (GHD) Su beneficio en crecimiento lineal en esas condiciones es mas modesto que en condiciones de GHD El seguimiento a plazo mediano no demuestra efectos adversos con su uso Sin embargo algunas de estas condiciones no GHD tienen mas riesgo de IR y DM2 por lo que se sugiere un seguimiento cuidadoso del metabolismo de hidratos de carbono durante y después de la suspensión de la terapia GH