Agentes Antivirales

Agentes Antivirales Los virus Los virus son elementos genéticos conteniendo ADN o ARN que pueden encontrarse alternadamente en dos estados: extracelular y intracelular. Los virus se apropian y reacondicionan la maquinaria biosintética de la célula hospedadora para su propia replicación.

Agentes Antivirales Los virus Estructura Virus helicoidales Virus icosaédricos La mayoría de los virus que afectan a mamíferos: Ej: Virus del herpes Ej: virus del mosaico del tabaco

Agentes Antivirales Los virus Los virus sólo se replican dentro de la célula del hospedador y dependen de la maquinaria biosíntética y energética de éste para lograr su replicación. Ciclo de interacción virus-célula: Adsorción Penetración y desnudamiento Replicación del ac. nucleoico viral Síntesis de las proteínas Ensamblado Liberación

Agentes Antivirales Los virus Tipos de infecciones virales:

Agentes Antivirales Quimioterapia antiviral

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de pirimidinas Idoxuridina: Primer antiviral efectivo contra AND viral del virus del herpes simplex (1959) Se cree que se incorpora ADN viral, produciendo lecturas incorrectas Actualmente, es usado mayormente en gotas oftálmicas o en cremas tópicas para la queratitis

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de pirimidinas Trifluoridina: (1964) Análogo de timidina Idoxuridina y tifluoridina han sido mayormente reemplazados por el aciclovir

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de purinas Aciclovir (ACV) Análogo de la 2-desoxiguanosina. Activo contra virus del herpes simplex

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de purinas Aciclovir (ACV) La polimerasa de ADN del virus herpes simplex es 10 veces más sensible que la polimerasa celular de ADN Los mutantes resistentes al aciclovir son un problema luego de uso a largo plazo y han mostrado que resultan de cambios en la timidina quinasa o en el gen de la polimerasa

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de purinas Valaciclovir Profármaco de aciclovir, mejora absorción oral Famciclovir Profármaco de Penciclovir (de acción similar al aciclovir), mejora absorción oral

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Análogos de pirimidinas Cidofovir

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Otros análogos de purinas Vidarabina (1969) activo contra virus del herpes simplex, viruela y varicela. Es análogo de adenosina (arabinosa en vez de ribosa). Mecanismo: inhibe la replicación del virus en dos sitios:

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ADN viral Inhibidores no nucleósidos de la polimerasa viral Foscarnet Este es un inhibidor competitivo de la polimerasa de ADN – se une al sitio del pirofosfato La polimerasa viral de ADN es inhibida a concentraciones de 10 – 100 veces menores que la polimerasa de ADN celular proveyendo así de cierta selectividad. Se utiliza de forma endovenosa por infecciones debido a CMV en pacientes inmunocomprometidos. Es útil cuando el virus infectante es resistente a otras drogas como el Aciclovir

Agentes Antivirales Antivirales activos contra ARN viral Derivados de Adamantano Amantadina y Rimantadina

Agentes Antivirales Antivirales contra la Gripe H1N1 Oseltamivir (Tamiflú) y Zanamivir Inhibidores de las neuraminidasas (glicoproteína unida a la membrana del virus) Oseltamivir y Zanamivir evitan que la progenie viral se transforme en virión e infecte nuevas células

Agentes Antivirales Retrovirus Un retrovirus transcribe ARN en ADN Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)

Agentes Antivirales Retrovirus Infección por HIV Comienza por el reconocimiento de las gp120 por los receptores CD4 de las células T4 y los monocitos-macrófagos

Agentes Antivirales Retrovirus Infección por HIV La virulencia de la infección por HIV proviene de la deficiencia inmunológica por la disminución de la células T4 Individuo sano: 800-1200 T4 x mm3 de sangre Portador HIV: h/500 T4 x mm3 de sangre SIDA: <200 T4 x mm3 de sangre

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Los fármacos deben atacar aquellas enzimas características del retrovirus Inhibidores de: ● Transcriptasa inversa: vital para la replicación del virus ● Proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de proteínas que serán usadas en el envoltorio del virus.

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Inhibidores de transcriptasa inversa Análogos de nucleósidos Azidotimidina (AZT) (1987) Fue el primer fármaco utilizado con éxito en terapias anti HIV La transcriptasa inversa es más sensible al AZT que la ADN polimerasa de los humanos

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Inhibidores de transcriptasa inversa Análogos de nucleósidos Azidotimidina (AZT)

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Otros Inhibidores de transcriptasa inversa Análogos de nucleósidos

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos Obtenidos por diseño racional. Se unen directamente al inhibidor

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Inhibidores de proteasa viral: encargada de cortar las cadenas de proteínas que serán usadas en el envoltorio del virus Farmacos peptidomiméticos

Fármacos activos contra HIV Agentes Antivirales Fármacos activos contra HIV Inhibidores de proteasa viral. Mecanismo (Análogos del estado de transición)

Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Agentes Antivirales Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente. Ejemplo: La presión selectiva por la presencia del AZT rápidamente conlleva al surgimiento de mutantes víricos resistentes. La combinación de AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o foscarnet, retarda la aparición de HIV resistente a AZT y disminuye además su toxicidad (médula ósea, especialmente).

Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Agentes Antivirales Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente. Ejemplo: La presión selectiva por la presencia del AZT rápidamente conlleva al surgimiento de mutantes víricos resistentes. La combinación de AZT con Zalcitabina (ddC), Didanosina (ddI) o foscarnet, retarda la aparición de HIV resistente a AZT y disminuye además su toxicidad (médula ósea, especialmente). Una opción exitosa es la combinación de inhibidores de transcriptasa inversa (AZT, ddC, ddI, etc.) con inhibidores de proteasa viral (saquinavir, indinavir). De esta forma se ataca la replicación del virus en dos etapas diferentes

Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Agentes Antivirales Terapias Combinadas (Cóctel de Fármacos) Objetivo: disminuir toxicidad y resistencia, mejorando la sobrevida del paciente. Otra combinación interesante es la de un inhibidor de transcriptasa inversa nucleosídico, un inhibidor de transcriptasa inversa no nucleosídico y un inhibidor de proteasa viral, de manera de tener tres drogas que funcionan por mecanismos de acción diferentes.