Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO

Presentación del tema: "Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO
ANTIVIRALES Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO INFECTÓLOGO FARMALOGÍA-UCIMED 2do. SEMESTRE 2012

2 Estructura viral

3 CARACTERÍSTICAS VIRALES-REPLICACIÓN
LOS VIRUS SÓLO SE MULTIPLICAN EN CÉLULAS VIVIENTES. LA CÉLULA HUÉSPED DEBE PROPORCIONAR LA ENERGÍA Y LA MAQUINARIA DE SÍNTESIS TAMBIÉN LOS PRECURSORES DE BAJO PESO MOLECULAR PARA LA SÍNTESIS DE LAS PROTEÍNAS VIRALES Y DE LOS ÁCIDOS NUCLÉICOS ETAPAS DE LA REPLICACIÓN: FIJACIÓN, PENETRACIÓN Y PÉRDIDA DE LA CUBIERTA FASE DE INICIACIÓN: UNIÓN DEL VIRIÓN CON UN SITIO RECEPTOR ESPECÍFICO DE LA SUPERFICIE CELULAR. LAS MOLÉCULAS RECEPTORAS DIFIEREN PARA LOS VIRUS: SON PROTEÍNAS EN ALGUNOS Y OLIGOSACÁRIDOS EN OTROS DESPUÉS DE LA FIJACIÓN LA PARTÍCULA VIRAL ENTRA EN LA CÉLULA. ESTA ETAPA SE CONOCE COMO PENETRACIÓN, VIROPEXIA O FAGOCITOSIS. SÍNTESIS DE LOS COMPONENTES VITALES: FASE DE REPLICACIÓN: AL QUEDAR DESCUBIERTO EL GENOMA VIRAL SE INICIA LA FASE SINTÉTICA DEL CICLO DE REPLICACÍÓN DEL VIRUS. SE DEBEN TRANSCRIBIR LOS ARN-m ESPECÍFICOS DEL ÁCIDO NUCLEICO VITAL PARA QUE SE EXPRESE Y DUPLIQUE CON ÉXITO LA INFORMACIÓN GENÉTICA. MORFOGÉNESIS Y LIBERACIÓN: FASE DE LIBERACIÓN: LOS GENOMAS VIRALES RECIÉN SINTETIZADOS Y LOS POLIPÉPTIDOS DE LA CÁPSIDE SE ENSAMBLAN Y FORMAN LOS VIRUS DESCENDIENTES LOS VIRUS CUBIERTOS MADURAN POR UN PROCESO DE GEMACIÓN: SE INSERTAN GLUCO-PROTEÍNAS DE CUBIERTA ESPECÍFICA DEL VIRUS EN LAS MEMBRANAS CELULARES Y A CONTINUACIÓN LAS NUCLECOCÁPSIDES HACEN GEMACIÓN A TRAVÉS DE LA MEMBRANA A NIVEL DE ESTOS SITIOS MODIFICADOS Y AL HACERLO ASÍ ADQUIEREN SU CUBIERTA. .

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5 REPLICACIÓN DEL VIH 1. LA REPLICACIÓN DE ESTE VIRUS SE INICIA CUANDO SUS PARTÍCULAS VIRALES SE UNEN A LOS RECEPTORES CD4 DE LA MEMBRANA CELULAR Y POSTERIORMENTE INGRESAN A LA CÉLULA HUESPED 2* . LA CÁPSIDE SE DESINTEGRA PARCIALMENTE Y LA TRANSCRIPTASA PRODUCE ADN CON BASE EN EL ARN VIRAL EL ADN VIRAL INGRESA AL NÚCLEO Y SE INTEGRA CON LOS CROMOSMAS DE LA CÉLULA HUESPED (LINFOCITO T CD4) 4. LAS PROTEÍNAS DE LA CÉLULA HUESPED SE UNEN AL ADN INICIANDO LA TRANSCRIPCIÓN UNA PEQUEÑA MOLÉCULA DE ARN ABANDONA EL NÚCLEO Y PRODUCE PROTEÍNAS DE REGULACIÓN VIRALES 6. ARN’S DE MEDIANA Y LARGA LONGITUD ABANDONAN EL NÚCLEO Y GENERAN PROTEÍNAS ESTRUCTURALES Y ENZIMÁTICAS 7 *. LA PROTEASA VIRAL SE ACTIVA A MEDIDA QUE EL ARN Y LAS PROTEÍNAS VIRALES FORMAN UNA NUEVA RÉPLICA VIRAL, FAVORECIENDO LA GEMACIÓN LA CÁPSIDE Y OTROS COMPONENTES SE FORMAN DESPUÉS DE QUE EL VIRUS ES LIBERADO. * LOS PASOS 2 y 7 SON MUY IMPORTANTES DESDE EL PUNTO DE VISTA CLÍNICA PUESTO QUE LOS FÁRMACOS ANTIRETROVIRALES QUE EXISTEN ACTÚAN ESPECIFICAMENTE SOBRE ESOS PUNTOS Y OTROS MÁS RECIENTEMENTE DESARROLLADOS

6 CLASIFICACIÓN DE LOS VIRUS
Se clasifican de acuerdo a diferentes características: Morfología (tamaño y forma) Propiedades físico-químicas Genoma (RNA, DNA) Macromoléculas Propiedades antigénicas Propiedades biológicas. GENOMA: VIRUS QUE CONTIENEN DNA A. PARVOVIRUS DNA DE TIRA SENCILLA B. PAPOVAVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. Ej: VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO C. ADENOVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. CAUSAN ENFERMEDADES RESPIRATORIAS EN NIÑOS D. HERPESVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. HERPES LABIAL Y GENITAL, ZOSTER. INCLUYE CITOMEGALOVIRUS y EPSTEIN-BARR E. POXVIRUS DNA DE DOBLE TIRA. CAUSAN VIRUELA Y MOLUSCO CONTAGIOSO F. HEPADNAVIRUS DNA CIRCULAR DE DOBLE TIRA. CAUSA HEPATITIS

7 VIRUS ARN PICORNAVIRUS ARN DE CADENA SENCILLA: INCLUYE RHINOVIRUS (RESFRIADO) Y ENTEROVIRUS CALICIVIRUS: ARN DE TIRA SENCILLA Y SENTIDO POSITIVO REOVIRUS: ARN SEGMENTADO DE DOBLE TIRA. ROTAVIRUS QUE ARBOVIRUS: DENGUE, FIEBRE AMARILLA, ENCEFALITIS Y OTROS TOGAVIRUS: INCLUYE A LA RUBEOLA FLAVIVIRUS: ARENAVIRUS: CORONAVIRUS: ENFERMEDADES AGUDAS DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS ALTAS RETROVIRUS: VIH BUNYAVIRUS: FIEBRE HEMORRÁGICA Y NEFROPATÍA ORTOMIXOVIRUS: INFLUENZA PARAMIXOVIRUS: PAPERAS, SARAMPIÓN, PARAINFLUENZA Y EL VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL RABDOVIRUS: RABIA

8 ANTIVIRALES Impiden la Adsorción: Interferón
Inhiben la penetración: Interferón y Amantadina Inhiben el desnudamiento: Amantadina Inhibición de la transcripción del genoma viral: Este grupo a su vez se subdivide en: Inhiben la ADN polimerasa viral: Aciclovir, Fanciclovir, Ganciclovir, Valaciclovir, Idoxuridina, Trifluridina, Vidarabina, Foscarnet 2. Inhiben la ARN polimerasa viral: Ribavirina 3. Inhiben Transcriptasa reversa: Antiretrovirales como: Zalcitabina, Didanosina, Zidovudina, Estavudina Inhibición de la traducción del m-ARN viral: Interferón Inhibición del ensamblaje y liberación: Interferón Inhibición de la maduración y la liberación: Otros antiretrovirales como Saquinavir, Ritonavir, Indinavir

9 TERAPIA HEPATITIS CRÓNICA INHIBIDORES DE PROTEASA
ANTIVIRALES USO ESPECÍFICO TERAPIA HEPATITIS CRÓNICA RÉGIMEN ESTÁNDAR INHIBIDORES DE PROTEASA TELAPREVIR BOCEPREVIR INTERFERON PEGILADO RIBAVIRIN.

10 Aciclovir ANÁLOGO SINTÉTICO DEL NUCLEÓSIDO PURINA 9-[(2HIDROXIETOXI)METIL]GUANINA, EN EL CUAL SE HA SUSTITUIDO EL AZÚCAR CÍCLICO DE LA MOLÉCULA DE GUANOSINA NATURAL POR UNA CADENA LATERAL LINEAL.

11 PERO SOLO A CONCENTRACIONES MUY ALTAS
Aciclovir ESPECTRO HERPES VIRUS HERPES SIMPLEX TIPO I Y II VARICELA-ZOSTER PUEDEN SER INHIBIDOS: EPSTEIN-BARR CITOMEGALOVIRUS PERO SOLO A CONCENTRACIONES MUY ALTAS

12 Aciclovir mecanismo de acción
INHIBE LA REPLICACIÓN MEDIANTE LA INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE ADN INTERACCIONES CON LAS PROTEÍNAS VIRALES: 1. PARA INHIBIR EL ADN EL ACICLOVIR PRIMERO DEBE SER FOSFORILADO POR LA TIMIDINA QUINASA VIRAL. LA AFINIDAD DE ACICLOVIR POR LA TIMIDINA QUINASA CODIFICADA POR EL VIRUS DEL HERPES ES 200 VECES MAYOR QUE POR LA ENZIMA DE LOS MAMÍFEROS DESPUÉS DE LA SÍNTESIS DE ACICLOVIR MONOFOSFATO (ACICLO-GMP), LAS ENZIMAS DE LA CÉLULA HUESPED SINTETIZAN ACICLO-GDP Y ACICLO-GTP. ESTA ACICLO-GTP INHIBE LA ADN POLIMERASA VIRAL Y SE INCORPORA EN EL ADN VIRAL EN FORMACIÓN FINALIZANDO SU REPLICACIÓN LA RESISTENCIA SE PRODUCE POR ALTERACIONES EN LA TIMIDINA QUINASA O EN LA ADN POLIMERASA. ESTAS CEPAS TAMBIÉN SON RESISTENTES AL GANCICLOVIR PERO : SON SENSIBLES A LA VIDARABINA Y AL FOSCARNET.

13 ABSORCIÓN-DISTRIBUCIÓN-METABOLISMO-ELIMINACIÓN
Aciclovir ABSORCIÓN-DISTRIBUCIÓN-METABOLISMO-ELIMINACIÓN ABSORCIÓN BAJA AL ADMINISTRAR POR VÍA ORAL: TRACTO GASTROINTESTINAL CON UNA BIODISPONIBILIDAD DEL 15 AL 30% DISTRIBUCIÓN AMPLIA CON ALTAS CONCENTRACIONES: RIÑÓN HÍGADO INTESTINOS CONCENTRACIONES EN EL LÍQUIDO CEFALORAQUÍDEO SON SOLO UN TERCIO DE LAS PLASMÁTICAS. UNIÓN A PROTEÍNAS : % METABOLISMO: MÍNIMO. LAS CÉLULAS INFECTADAS TRANSFORMAN EL ACICLOVIR EN SU METABOLITO ACTIVO EL TRIFOSFATO AUNQUE UNA PARTE DEL MEDICAMENTO PUEDE SER METABOLIZADA EXTRACELULARMENTE. ELIMINACIÓN: 70% POR LA ORINA SIN CAMBIOS DEBIDO A SU POBRE BIODISPONIBILIDAD DESPUÉS DE SU ADMINISTRACIÓN POR VÍA ORAL, SOLO EL 14% DE LA DOSIS SE RECUPERA EN LA ORINA 92% CUANDO SE ADMINISTRA POR VÍA SISTÉMICA

14 Aciclovir Toxicidad POR LA ELEVADA ELIMINACIÓN RENAL DESPUÉS DE LA ADMINISTRACIÓN PARENTERAL PUEDE PREDISPONER A LOS PACIENTES A CRISTALURIA ENCEFALOPATÍA : 1% ADMINISTRADO POR VÍA SISTÉMICA y PACIENTES CON FUNCIÓN RENAL COMPROMETIDA FLEBITIS IRRITACIÓN LOCAL HEMATURIA HIPOTENSIÓN VÍA TÓPICA: IRRITACIÓN Y ARDOR LOCAL CUANDO SE APLICA EN LESIONES GENITALES. VÍA ORAL: POCOS EFECTOS ADVERSOS: NÁUSEAS Y CEFALEA

15 El uso clínico del acicl0vir
Aciclovir El uso clínico del acicl0vir INFECCIONES POR HERPES SIMPLEX, HERPES GENITAL Y HERPES ZOSTER. VÍA PARENTERAL 1ª. ELECCIÓN EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS CON LESIONES CUTÁNEAS Y EN LAS MUCOSAS. EL ACICLOVIR POR VÍA ORAL ESTÁ INDICADO 1er. EPISODIO Y EPISODIOS RECURRENTES DE HERPES LABIAL Y CUTÁNEO HERPES ZOSTER Y VARICELA. HERPES RECURRENTE SE REQUIEREN TRATAMIENTOS PROLONGADOS POR MESES y hasta AÑOS

16 Aciclovir Otros usos ENCEFALITIS POR HERPES SIMPLE
PROFILAXIS DE HERPES EN INMUNOCOMPROMETIDOS QUERATO-CONJUNTIVITIS HERPÉTICA HERPES ZOSTER OFTÁLMICO PROFILAXIS DE CMV EN PACIENTES CON TRANSPLANTE INDICACIONES DEL ACICLOVIR EN VARICELA: - PACIENTES EN TRATAMIENTO CON CORTICOIDES INHALADOS - PACIENTES SANOS MAYORES DE 13 AÑOS - PACIENTES >1 AÑO CON CONDICIONES CRÓNICAS CUTÁNEAS O PULMONARES - NEUMONÍA POR VARICELA EN ADULTO SANO

17 GANCICLOVIR SIMILAR AL ACICLOVIR Y DIFIERE ESTRUCTURALMENTE
SOLO POR LA ADICIÓN DE UN GRUPO HIDROXIMETILO

18 Espectro, Mecanismo de acción y Resistencia
GANCICLOVIR Espectro, Mecanismo de acción y Resistencia ACTIVO IN VITRO CONTRA TODOS LOS HERPES VIRUS INCLUYENDO EL CITOMEGALOVIRUS ES 100 VECES MAS ACTIVO QUE EL ACICLOVIR CONTRA CITOMEGALOVIRUS EL GANCICLOVIR INHIBE LA SÍNTESIS DEL ADN VIRAL. FOSFORILACIÓN INICIAL A MONOFOSFATO POR LAS QUINASAS VIRALES Y CELULARES LUEGO A DIFOSFATO Y TRIFOSFATO POR ENZIMAS CELULARES. LAS CONCENTRACIONES INTRACELJULARES DEL TRIFOSFATO SON SUPERIORES A LAS ALCANZADAS POR ACICLOVIR Y DECLINAN CON MAYOR LENTITUD. ESTE TRIFOSFATO ES INHIBIDOR COMPETITIVO DE LA INCORPORACIÓN DE DESOXIGUANINA TRIFOSFATO EN EL ADN E INHIBE LA ADN POLIMERASA VIRAL EN FORMA SELECTIVA.

19 GANCICLOVIR FARMACOCINÉTICA
BIODISPONIBILIDAD DEL GANCICLOVIR POR VÍA ORAL ES MUY BAJA POR ESTA RAZÓN INICIALMENTE SOLO SE USABA POR VÍA PARENTERAL ACTUALMENTE PRESENTACIÓN ORAL: VALGANCICLOVIR IMPLANTACIÓN INTRAVÍTREA IMPLANTES NO BIODEGRADABLES QUE DEBEN RETIRARSE TRAS LIBERAR EL FÁRMACO SISTEMAS BIODEGRADABLES : LIPOSOMAS Y MICRO-NANOPARTÍCULAS DISTRIBUCIÓN: POR VÍA PARENTERAL AMPLIAMENTE A LOS TEJIDOS Y FLUÍDOS CORPORALES, INCLUYENDO EL OJO. EL GANCICLOVIR CRUZA LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA CON CONCENTRACIONES EN LCR DEL 40% EN PROMEDIO, DE LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS. CRUZA LA PLACENTA UNIÓN A PROTEÍNAS: 1 - 2%. VIDA MEDIA: HORAS. VIDA MEDIA SE PROLONGA CERCA DE 30 HORAS EN INSUFICIENCIA RENAL GRAVE ELIMINACIÓN: LA MAYOR PARTE DEL GANCICLOVIR SIN CAMBIOS POR LA ORINA

20 GANCICLOVIR TOXICIDAD
SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA. NEUTROPENIA EN EL 40% TROMBOCITOPENIA EN EL 20%. EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL CEFALEA CAMBIOS EN LA CONDUCTA PSICOSIS CONVULSIONES COMA. EFECTOS OCULARES: HEMORRAGIA DESPRENDIMIENTO DE RETINA TERATOGÉNICO Y MUTAGÉNICO EN ANIMALES DE EXPERIMENTACIÓN.

21 POR VÍA ORAL SE UTILIZA PARA LA PROFILAXIS Y EL TRATAMIENTO DE LA RETINITS POR CITOMEGALOVIRUS EN PACIENTES INMUNOCOMPROMETIDOS PACIENTES CON VIH EXISTE UN IMPLANTE INTRAOCULAR QUE LIBERA GANCICLOVIR CONTINUAMENTE DURANTE 8 MESES Y SE USA PARA LA PREVENCIÓN DE LA RETINOPATÍA POR CITOMEGALOVIRUS

22 FAMCICLOVIR PROFÁRMACO DEL PENCICLOVIR,
100 VECES MENOS POTENTE QUE EL ACICLOVIR TP PERO CON VIDA UNA VIDA MEDIA DE HORAS. PENCICLOVIR ESTRUCTURALMENTE RELACIONADO CON EL GANCICLOVIR PERO FARMACOLOGICA Y MICROBIOLÓGICAMENTE MÁS RELACIONADO CON EL ACICLOVIR

23 HERPES ZOSTER AGUDO LOCALIZADO EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES
FAMCICLOVIR ORAL: HERPES ZOSTER AGUDO LOCALIZADO EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES PROFILAXIS DE HERPES GENITAL RECURRENTE EN PACIENTES CON VIH POSIBLE UTILIDAD EN HEPATITIS CRÓNICA. EFECTOS SECUNDARIOS: CEFALEA, FATIGA, NÁUSEAS Y VÓMITOS

24 Valaciclovir ESTER L-VALINA DE ACICLOVIR ES UNA PRODROGA
NO TIENE ACTIVIDAD ANTIVIRAL HASTA QUE SE HIDROLIZA EN LA PARED INTESTINAL O EN EL HÍGADO A ACICLOVIR

25 Cidofovir DERIVADO NUCLEÓSIDO ACÍCLICO DE CITOSINA
ACTIVO HERPES Y CITOMEGALOVIRUS NO REQUIERE DE LA TIMIDINA CINASA PARA FOSFORILACIÓN ÚTIL EN CEPAS DE HERPES RESISTENTES POR DEFICIENCIA DE TIMIDINA CINASA. EL CIDOFOVIR ES EL 1er. MIEMBRO DE UN GRUPO DE ANTIVIRALES LLAMADOS ANÁLOGOS DE NUCLEÓTIDOS DE FOSFONATO ACÍCLICOS.

26 Cidofovir ADMINISTRACIÓN: UNA VEZ POR SEMANA ESPECTRO:
CEPAS DE CITOMEGALOVIRUS RESISTENTES AL ACICLOVIR Y EL GANCICLOVIR VARICELA ZOSTER Y VIRUS DEL EBSTEIN BARR ÚTIL PARA LA RETINOPATÍA POR CITOMEGALOVIRUS EFECTOS SECUNDARIOS: NEFROTOXICIDAD NEUTROPENIA HIPOTONÍA OCULAR ACIDOSIS METABÓLICA. ADMINISTRACIÓN: VÍA INTRAVENOSA

27 foscarnet ANÁLOGO ORGÁNICO DEL PIROFOSFATO INORGANICO
VÍA INTRAVENOSA. INHIBE LOS VIRUS HERPES, CMV Y EL VIH AL INHIBIR LA ADN POLIMERASA SIN FOSFORILACIÓN PREVIA Y LA TRANSCRIPTASA REVERSA. RETINITIS POR CITOMEGALOVIRUS E INFECCIONES POR HERPES SIMPLE RESISTENTE A ACICLOVIR O GANCICLOVIR.

28 AMANTADINA AGENTE ANTIVIRAL SINTÉTICO QUE ACTÚA INHIBIENDO EL DESNUDAMIENTO DEL VIRUS USOS: PROFILAXIS Y TRATAMIENTO SINTOMÁTICO DE LAS INFECCIONES RESPIRATORIAS POR VIRUS DE LA INFLUENZA A ESPECIALMENTE EN PACIENTES CON ALTO RIESGO DE SUFRIR ESTA ENFERMEDAD EFECTOS ADVERSOS: INSOMNIO, VÉRTIGO Y TRASTORNOS PSICOLÓGICOS. CONTRAINDICADO: PACIENTES CON LESIÓN HEPÁTICA INSUFICIENCIA RENAL EPILEPSIA RIMANTADINA ES SIMILAR A LA AMANTADINA MENOR TOXICIDAD EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL MAYOR EN TRACTO GASTROINTESTINAL

29 RIBAVIRINA ANÁLOGO DEL NUCLEÓSIDO PURINA QUE INHIBE EL ARN-POLIMERASA VIRAL. ACCIÓN: MIXOVIRUS PARAMIXOVIRUS ARENAVIRUS BUNYAVIRUS RETROVIRUS HERPESVIRUS ADENOVIRUS POXVIRUS. RIVABIRINA AEROSOL CONTRA EL VIRUS RESPIRATORIOSINCICIAL E INFLUENZA. VÍA ORAL : TRATAMIENTO DE HEPATITIS CRÓNICA C + INTERFERÓN ALFA-2B. EFECTOS SECUNDARIOS: IRRITACIÓN CONJUNTIVAL SIBILANCIAS, TERATOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS.

30 AGENTES CONTRA VIRUS INFLUENZA A Y B
ZANAMIVIR ES UN ANÁLOGO DE ACIDO SIÁLICO INHIBIDOR DE NUERAMINIDASA DEL VIRUS INFLUENZA A Y B ES ÚTIL POR VÍA INTRANASAL OSETALMIVIR ES SIMILAR A ZANAMIVIR ÚTIL POR VÍA ORAL. MEJOR EFICACIA EN ADMINISTRACIÓN PRECOZ (40 HORAS)

31 INTERFERONES SON CITOCINAS (GLUCOPROTEÍNAS)
PRODUCIDAS POR CÉLULAS ANIMALES O HUMANAS INFECTADAS POR ALGÚN VIRUS O ESTIMULADAS POR SUSTANCIAS NATURALES O SINTÉTICAS SE HAN CLONADO UTILIZANDO TECNOLOGÍA DE ADN RECOMBINANTE HAY TRES TIPOS: ALFA LEUCOCITOS BETA FIBROBLASTOS GAMMA ANTÍGENOS O MITÓGENOS EFECTO ANTIVIRAL: POR UNION A RECEPTORES DE SUPERFICIE ESPECÍFICOS INHIBIENDO LA PENETRACIÓN DE LA CUBIERTA VIRAL INHIBIENDO SÍNTESIS O LA METILACIÓN DEL ARN-mensajero EVITA TRADUCCIÓN DE LAS PROTEÍNAS IMPIDE LIBERACIÓN DE PARTÍCULAS VIRALES

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33 FARMACOCINÉTICA DE LOS INTERFERONES
APLICACIÓN POR VÍA INTRAMUSCULAR O SUBCUTÁNEA (INF. ALFA). SU ACTIVIDAD PERSISTE POR CUATRO DÍAS. SE ELIMINAN POR CAPTACIÓN CELULAR Y CATABOLISMO EN RIÑONES E HÍGADO.

34 APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS INTERFERONES
CONDILOMA ACUMINADO. HEPATITIS CRÓNICA B Y C. SARCOMA DE KAPOSI. ESCLEROSIS MÚLTIPLE.

35 EFECTOS ADVERSOS DE LOS INTERFERONES
SÍNDROME GRIPAL TROMBOCITOPENIA GRANULOCITOPENIA NEUROTOXICIDAD CARDIOTOXICIDAD DISFUNCIÓN TIROIDEA FORMACIÓN DE ANTICUERPOS NEUTRALIZANTES INHIBICIÓN DEL CITOCROMO P450

36 ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR) ABACAVIR (ABC, ZIAGEN) DIDANOSINA (DDI, VIDEX) EMTRICITABINA (FTC, EMTRIVA) LAMIVUDINA (3TC) ESTAVUDINA (D4T, ZERIT) TENOFOVIR (TDF, VIREAD) ZALCITABINA (DDC, HIVID) ZIDOVUDINA (ZDV: RETROVIR) LLAMADA INICIALMENTE AZIDOTIMIDINA (AZT)

37 ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES NO NUCLEOSÍDICOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR) PRIMERA GENERACIÓN INNTR DELAVIRDINA (RESCRIPTOR) EFAVIRENZ (SUSTIVA) NEVIRAPINEA (VIRAMUNE) SEGUNDA GENERACIÓN INNTR ETRAVIRINA (INTELENCE) APROBADA en EUA 2008 RILPIVIRINA (EDURANT) APROBADA en EUA 2011

38 ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) ATAZANAVIR (REYATAZ)
DARUNAVIR (PREZISTA) FOSAMPRENAVIR (LEXIVA) INDINAVIR (CRIXIVAN) LOPINAVIR/RITONAVIR (KALETRA) NELFINAVIR (VIRACEPT) SAQUINAVIR (INVIRASE) TIPRANAVIR (APTIVUS)

39 ANTIRRETROVIRALES INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
RALTEGRAVIR (ISENTRESS) 1a. INTEGRASA en 2007 ELVITEGRAVIR INHIBIDORES DE LA FUSIÓN ENFUVIRTIDE (FUZEON) ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE QUIMOQUINAS MARAVIROC (SELZENTRY)

40 INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
PRIMEROS ANTIRRETROVIRALES PARA EL TRATAMIENTO DEL VIH. SON ESTRUCTURALMENTE SIMILARES AL ADN Y ARN (NUCLEÓSIDOS NATURALES) MECANISMO DE ACCIÓN COMPITE CON SUS ANÁLOGOS NATURALES (ADN Y ARN) PARA BLOQUEAR LA TRANSCRIPTASA REVERSA VIRAL TAMBIÉN SE INCORPORAN AL ADN VIRAL EN DONDE ACTÚAN COMO SECUENCIAS TERMINALES EN LA SÍNTESIS DEL ADN PROVIRAL. PARA PODER ACTUAR, PRIMERO DEBEN SER FOSFORILADOS A NIVEL INTRACELULAR POR CINASAS CELULARES. BASADOS EN LA FOSFORILACIÓN, LOS INTR PUEDEN DIVIDIRSE EN 2 GRUPOS: A) AQUELLOS QUE TIENEN MAYOR ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL EN LAS CÉLULAS EN FASE DE REPLICACIÓN ZIDOVUDINA Y ESTAVUDINA B) AQUELLOS CUYA ACTIVIDAD ES INDEPENDIENTE DE LA ACTIVACIÓN CELULAR Y QUE PRESENTAN MAYOR ACTIVIDAD ANTIRRETROVIRAL EN LAS CÉLULAS EN REPOSO. DIDANOSINA, ZALCITABINA Y LAMIVUDINA. LOS INTR PUEDEN PRODUCIR UN SÍNDROME DE ESTEATOSIS Y HEPATOMEGALIA CON ACIDOSIS LÁCTICA LO CUAL OBLIGA A SUSPENDER EL MEDICAMENTO

41 INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
FARMACOCINÉTICA BUENA ABSORCIÓN AL ADMINISTRARSE POR VÍA ORAL CON UNA BIODISPONIBILIDAD DEL 65%. NO ADMINISTRARSE CON LAS COMIDAS. BAJA UNIÓN A PROTEÍNAS SÉRICAS % VIDA MEDIA PLASMÁTICA : 1 a 1.5 horas VIDA MEDIA INTRACELULAR : 3 a horas VIDA MEDIA PERMITE LA DOSIFICACIÓN CADA 8 A 12 HORAS. BUENA PENETRACIÓN A LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO: % DE LA CONCENTRACIÓN SÉRICA METABOLIZADAS EN EL HÍGADO: 14% DE LA DROGA NO SE METABOLIZA. ELIMINADAS POR VÍA RENAL: SE RECOMIENDA AJUSTAR LA DOSIS EN INSUFICIENCIA RENAL SEVERA

42 INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INTR)
EFECTOS ADVERSOS EL PRINCIPAL EFECTO ADVERSO ES LA SUPRESIÓN DE LA MÉDULA ÓSEA QUE PRODUCE ANEMIA Y / O NEUTROPENIA. ES REVERSIBLE SI SE SUSPENDE EL TRATAMIENTO. MIOSITIS Y MIOPATÍA ASOCIADAS CON EL USO PROLONGADO DE LA DROGA. OTROS: CEFALEA, NÁUSEAS, VÓMITOS, MALESTAR GENERAL, FATIGA, INSOMNIO E HIPERPIGMENTACIÓN DE PIEL Y UÑAS. TERATOGENICIDAD: SEGÚN LOS REPORTES NO AUMENTA LA APARICIÓN DE ANORMALIDADES CONGÉNITAS AL UTILIZAR LA TERAPIA CON ZIDOVUDINA COMO MONOTERAPIA O EN COMBINACIÓN DURANTE EL PRIMER TRIMESTRE DEL EMBARAZO.

43 INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (INNTR)
ANTIRRETROVIRALES SINTÉTICOS. INNTR INHIBEN LA ACCIÓN DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA AL UNIRSE A LA MISMA, LEJOS DEL SITIO QUE POSEE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA. NO NECESITAN SER FOSFORILADOS O METABOLIZADOS PARA ACTUAR. AL POSEER UN MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENTE AL DE LOS INTR EL USO COMBINADO DE AMBOS MUESTRA ACTIVIDAD SINÉRGICA O ADITIVA. SÓLO INHIBEN LA TRANSCRIPTASA REVERSA DEL VIH-1 A DIFERENCIA DE LOS INTR QUE TAMBIÉN INHIBEN LA ACCIÓN DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA DEL VIH-2. EL EMPLEO DE LOS INNTR COMO MONOTERAPIA O DE MANERA INADECUADA LLEVA AL SURGIMIENTO DE RESISTENCIA VIRAL RÁPIDAMENTE. LA RESISTENCIA TIENDE A SER CRUZADA CON LOS DEMÁS INNTR. LA RESISTENCIA A LA NEVIRAPINA PUEDE REVERSAR LA RESISTENCIA DE CEPAS VIRALES A LA ZIDOVUDINA. ACTUALMENTE SE ENCUENTRAN EN EL MERCADO LA NEVIRAPINA, DELAVIRDINA Y EFAVIRENZ.

44 INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)
 INHIBIEN LA PROTEASA (PRODUCTO DEL GEN GAG-POL) DEL VIH-1. LA PROTEASA DEL VIH-1 ES UNA ENZIMA COMPLEJA QUE CLIVA LOS PRODUCTOS POLIPEPTÍDICOS DEL GEN POL Y GAG-POL DEL GENOMA VIRAL. ESTE PROCESO OCURRE AL FINAL DEL CICLO DE REPLICACIÓN DEL VIH Y ES INDISPENSABLE PARA QUE LOS VIRIONES EN FORMACIÓN SEAN MADUROS. AL INHIBIRSE ESTA ENZIMA, SE LIBERAN PARTÍCULAS VIRALES ESTRUCTURALMENTE DESORGANIZADAS Y NO INFECCIOSAS. LOS IP TIENEN ACCIÓN SOBRE CÉLULAS AGUDA Y CRÓNICAMENTE INFECTADAS. SON ANTIRRETROVIRALES POTENTES Y MUESTRAN BENEFICIOS INMUNOLÓGICOS Y CLÍNICOS EN LOS PACIENTES VIH POSITIVOS. LOS IP SON METABOLIZADOS POR EL SISTEMA CITOCROMO P-450 Y SON INHIBIDORES DEL MISMO. ESTO HACE QUE POSEAN UNA AMPLIA INTERACCIÓN FARMACOLÓGICA CON DROGAS QUE INTERACTÚAN CON ESTE SISTEMA CITOCRÓMICO. CON LOS IP, HAN APARECIDO REPORTES DE EFECTOS ADVERSOS (METABÓLICOS) IMPORTANTES COMO LA HIPERGLICEMIA E INCLUSO LA DIABETES MELLITUS, AUNQUE NO SE HA ESCLARECIDO SU MECANISMO. EL MECANISMO DE RESISTENCIA VIRAL HACIA LOS IP ES COMPLEJO Y NO COMPLETAMENTE ENTENDIDO: AL PARECER SE DA POR MUTACIONES EN LOS GENES QUE CODIFICAN LA PROTEASA. SE NECESITAN MÚLTIPLES MUTACIONES PARA EL DESARROLLO DE UNA ALTA RESISTENCIA VIRAL. SE HA IDENTIFICADO RESISTENCIA CRUZADA ENTRE LOS DIFERENTES IP, PERO NO ENTRE LOS INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA Y LOS IP.