PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA XXVI JORNADAS DE LA SOCIEDAD CANARIA DE PATOLOGÍA DIGESTIVA Santiago del Teide, Diciembre de 2005 José Such Unidad Hepática Hospital General Universitario. Alicante

PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA Patogenia Tratamiento Profilaxis

? BACTERIAS SANGRE ASCITIS Cómo llegan las bacterias a la ascitis? Solà R, Soriano G Eur J Gastro Hep 2002; 14: 351-4

Traslocación bacteriana Ganglios linfáticos Sangre Alteración barrera intestinal Intestino Sobrecrecimiento bacteriano Mecanismos inmunitarios locales Alteración de la motilidad intestinal

Bacilos Gram negativos Otras fuentes bacterianas intestinales Otras fuentes bacterianas (orina, vías resp, piel, ...) Traslocación bacteriana ganglios linfáticos mesentéricos Alteración mecanismos inmunológicos ascitis Alteración mecanismos inmunológicos sistémicos sangre ascitis bacterioascitis bacteriemia Bacteriemia espontánea Peritonitis bacteriana espontánea

Activación del sistema del complemento en LA ENDOTOXINA DNA bacteriano

n=28 ADNbact+ 9 32.1%

n=17, bactDNA+ 7 (41%) E. coli K. pneumoniae C. freundii E. coli

La detección de ADN bacteriano en pacientes con cirrosis ¿equivale a traslocación bacteriana? Ratas cirróticas con ascitis (n=19) y controles (n=5) Cultivo de GLMs, ascitis, líquido pleural PCR sobre estos medios y suero Comparación de resultados

Verde: cultivos positivos Naranja: determinaciones PCR Rat MLNs Serum Ascitic Fluid Pleural Fluid 1 neg NA 2 E coli 3 4 S aureus 5 S. aureus Staphylococcus sp 6 Klebsiella spp. 7 8 9 10 11 Neg 12 13 14 15 16 17 Pseudomona 18 Enterobacteria 19 1C 2C 3C 4C 5C Clostridium spp. Verde: cultivos positivos Naranja: determinaciones PCR

RESULTADOS Ratas con TB (cultivo + de GLMs): 7/19 (36.8%) Ratas sin TB (cultivo – de GLMs): 12/19 Presencia de ADNbact en muestras biológicas de ratas Con TB: 7/7 (100%) Sin TB: 5/12 (41.6%) Presencia de material genómico bacteriano en GLMs n: 12/19: 63.1% Grado de concordancia entre detección en suero de ADNbact y presencia en GLMs: 100% viable (cult + GLMs): 63.6 % no viable (cult – GLMs): 36.3 % TB clásica ¿Debe modificarse el criterio actual de TB?

INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS Patogenia Tratamiento Profilaxis

Tratamiento de la PBE Cefotaxima Amox / Clav Ciprofloxacino 1 gr / 6 h 4 5 días 4 88 % 4 21 % 12 % Amox / Clav 200 mg / 12 h 5 5 días 5 76 % 5 22 % 27 % Ciprofloxacino Eficacia Resolución PBE Fallo antibiótico Mortalidad 83-94 % 1 10-22 % 17-29 % Dosis 2 gr / 12 h 2 Duración tratamiento 5 días 3 Felisart 1985, Runyon 1991, Rimola 1995, Navasa 1996, Ricart 2000, Sort 2000 Rimola 1995 Runyon 1991 Ricart 2000 Terg 2000

Tratamiento oral N Resolución Fallo Ab Mortalidad PEFLOXACINO (Silvain 1987) 15 87% - - OFLOXACINO (*) (Navasa 1996) Cefotaxima IV 64 91 % 17% 17% Ofloxacino VO 59 95 % 17% 20% (*) PBE no complicada: creatinina sérica < 3 mg/dl y ausencia de HGI, Encefalopatía III/IV, Ileo, Shock séptico

Tratamiento IV inicial y después ORAL N Resolución Fallo Ab Mortalidad CIPROFLOXACINO (Terg 2000) Cipro IV 7 d 40 76% 24% 27,5% Cipro IV 2d VO 5d 40 78 % 22% 27,5% AMOXICLINA / CLAVULÁNICO (Ricart 2000) Cefotaxima IV 24 83 % 21 % 21 % Amox/Clav IV i VO 24 88 % 21 % 12 %

PRONÓSTICO DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTANEA 83-94 % 12-27 % CURACIÓN MORTALIDAD

PBE - FACTORES PREDICTIVOS DE SUPERVIVENCIA Edad Toledo 93 AST Toledo 93 Urea, creatinina Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00 Urea, creatinina Toledo 93, Navasa 96, Sort 99, Terg 00 Intra /Extrahosp Toledo 93 Follo A. Hepatology 1994 Insuficiencia renal 83/252 (33%) Progresiva (n=35)100% Estable (n=27) 31% No IR (n=21) 5% Mortalidad Encefalopatía Navasa 96 Pugh Toledo 93 Quick Sort 99 Íleo Toledo 93 Leucocitos Terg 00 Bilirrubina Sort 99

INSUFICIENCIA RENAL EN LA PBE The results of the current study show that patients With SBP do not constitute a homogeneous population as to intra-Abdominal cytokine production. Plasma Líquido ascítico Navasa M. Hepatology 1998

¿Por qué pacientes aparentemente similares muestran respuestas inflamatorias diferentes?

ADN bacteriano y receptor “Toll-like” 9 CpG Membrana celular Maduración Endosómica TLR9 Endosoma Al igual que el resto de PMAPs, el ADN bacteriano ejerce sus acciones a través del reconocimiento celular por parte de receptores Toll-like situados en distintas células inmunes. En el caso que nos ocupa, el TLR específicico del ADN bacteriano es el TLR9. La hipótesis sobre el mecanismo de reconocimiento del ADNbact y la posterior activación celular más aceptada por ahora comprende una serie de fases. Receptor en MP general común (hasta la fecha no caracterizado) que facilita la endocitosis del material bacteriano proceso de maduración endosomal como paso previo al reconocimiento del CpG-ADN por parte de la célula inmune. Así, el uso de inhibidores de la maduración endosomal como la cloroquina o la bafilomicina A, inhibe la activación celular mediada por CpG-ADN pero no por LPS. Por un mecanismo hasta ahora desconocido el TLR9 se inserta en la vesícula endosómica reconociendo las secuencias CpG y poniendo en marcha una serie de mecanismos intracelulares bien conocidos que transducirá la señal provocando en ultima instancia... Complejo TRAF6, IRAK, MyD88: Vias de señalización comunes. IRAK MyD88 TRAF6 Expresión génica Producción de citoquinas Respuesta Th1

Group I: DNAbact negativo Group II: DNAbact positivo

PBE Albúmina Macrófagos peritoneales Células mesoteliales TNF IL-6 NO Disfunción circulatoria Insuficiencia renal

TRATAMIENTO DE LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTANEA 22 % 41 % P 0,03 Mortalidad 3 meses 33 % 10 % 29 % Mortalidad P 0,01 P 0,002 10 % Insuficiencia renal Cefotaxima + Seroalbúmina (n = 63) Cefotaxima (n = 63) Sort P. N Eng J Med 1999

INCIDENCIA DE INSUFICIENCIA RENAL EN PBE 48 % 32 % 14 % BT < 4 Creatinina > 1 Cefotaxima + Albúmina 12 % 7 % 0 % BT < 4 Creatinina < 1 BT > 4 Sort P. NEJM 1999

INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS Patogenia Tratamiento Profilaxis

PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS DESCONTAMINACIÓN INTESTINAL SELECTIVA Inhibición de los bacilos aerobios Gram negativos de la flora intestinal, preservando cocos Gram positivos y anaerobios Antibióticos orales inabsorbibles Quinolonas

PROFILAXIS DE LA PBE EN LA CIRROSIS Ascitis con hemorragia digestiva Ascitis sin hemorragia digestiva Con antecedentes de PBE PROFILAXIS SECUNDARIA Sin antecedentes de PBE PROFILAXIS PRIMARIA

INCIDENCIA DE INFECCIONES BACTERIANAS EN LA CIRROSIS CON HEMORRAGIA DIGESTIVA 50 % 40 % PBE 20 % Al ingreso Durante el ingreso Ascitis Rimola 1985, Bleichen 1986, Soriano 1992, Blaise 1994, Bernard 1995, Ginès 1998, Navasa 1999

Antibiotic prophylaxis for the prevention of bacterial infections in cirrhotic patients with gastrointestinal bleeding: A meta-analysis. Bernard B, Hepatology 1999

RECURRENCIA DE LA PBE EN CIRRÓTICOS CON ASCITIS Ginès 1990 Placebo Norfloxacino 6,4 ± 0,6 m n = 40 n = 75 10 ± 13 m 51 % 68 % 35 % 20 % 12 % Probabilidad a 12 meses 69 % Titó 1988

Risk factors for first episode of Spontaneous Bacterial Peritonitis in ascitic cirrhotic patients n = 110 Probability 29% Variable Coefficient P AF protein concentration -1.7626 0.0001 Serum bilirubin 0.6306 0.0009 10 20 30 40 50 60 70 80 100 weeks low risk high risk p = 0,002 Andreu M, Gastroenterology 1993

PROFILAXIS PRIMARIA DE LA PBE EN CH CON ASCITIS Placebo Norfloxacino 22 % Soriano 1991 0 % Placebo Norfloxacino 11 % Grangé 1998 0 % Placebo Ciprofloxacino 22 % Rolachon 1995 4 % Placebo Cotrimoxazol 27 % Singh 1995 3 %

Resistencia quinolonas Resistencia cotrimoxazol 68 % 44 % 65 % 29 % Profilaxis No profilaxis Profilaxis No profilaxis BGN BGN Fernández 2002  incidencia de Staphylococcus Aureus MRSA Campillo 1998, 2001

Sensibilidad E. Coli Sensibles Resistentes Norfloxacino Cefotaxima Amoxicilina-Clavulánico Ortiz 1999

Ensayo de Adherencia E. coli p=NS 1 2 3 4 5 6 7 8 SIN NOR CON NOR MEDIANA DE BACTERIAS ADHERIDAS POR CÉLULA p< 0,001 Gráficamente, el resultado de estos ensayos se muestra en la diapositiva siguiente. En la 1ª gráfica se observa el % de células que presentaron adherencia positiva. En los ensayos sin norfloxacino, obtuvimos unos resultados de adherencia en torno al 80%, sin que encontrásemos diferencias entre los grupos SQ y RQ. Sin embargo, cuando añadimos norflo al medio, la adherencia disminuyó significativamente hasta un porcentaje alrededor del 45-48% en ambos fenotipos bacterianos, sin que hubiese de nuevo diferencias entre los 2 grupos. Estos resultados se volvieron a repetir cuando la adherencia se midió como mediana de bacterias adheridas por célula, en que pasamos de una mediana de 8 bacterias por célula a observar una mediana de 3-4 por célula. Por tanto, podemos decir, que en un primer momento las cepas de E. coli SQ y RQ en pacientes cirróticos, se comportan de forma similar, y que en ambos casos, la adición de norfloxacino al medio reduce significativamente la adherencia al epitelio. Gascón I. APT 2005; 21: 701-707

PRONÓSTICO ASOCIADO A LA PRESENCIA DE ADN BACTERIANO: ¿ESTÁ INDICADA LA PROFILAXIS? 1.0 P=0.07 8/78 9/45 30d P=0.002 0.8 0.6 Supervivencia acumulada 0.4 NEGATIVO PCR (bactDNA) POSITIVO 0.2 N N Exitus P bactDNA (+) 45 6 (13%) 0.002 bactDNA (-) 78 0 (0%) 0.0 0.00 50.00 100.00 150.00 200.00 DIAS AEEH 2006

Exitus durante el primer mes de seguimiento N N Exitus P bactDNA (+) 45 6 (13%) 0.002 bactDNA (-) 78 0 (0%) P = significación al comparar bactDNA(+) con bactDNA(-) usando el test de Fisher. Todos los pacientes del estudio completaron el mes de tratamiento AEEH 2006

Causas de los exitus durante el primer mes de seguimiento CAUSA DE MUERTE N HDA 1 INSUFICIENCIA HEPÁTICA PANCREATITIS SEPSIS SND HEPATOPULMONAR NO INDICADO Todas las muertes fueron en pacientes bactDNA (+) Todos los pacientes del estudio completaron el mes de tratamiento AEEH 2006

Desarrollo de PBE durante el estudio 1.0 P=0.52 4/78 1/45 0.8 0.6 Pacientes libres de PBE (Incidencia acumulada) 0.4 NEGATIVO PCR (bactDNA) POSITIVO 0.2 0.0 0.00 50.00 100.00 150.00 200.00 Días Desarrollo de PBE durante el estudio AEEH 2006

Conclusiones - 1 Los episodios de PBE son frecuentes y reducen la supervivencia de los pacientes cirróticos. Los episodios de PBE extrahospitalarios se producen con mayor frecuencia por BGN mientras que los de origen nosocomial son producidos preferentemente por cocos Gram-positivos. El tratamiento inicial debe realizarse con cefotaxima o amoxicilina / clavulánico.

Conclusiones - 2 La administración de albúmina disminuye la incidencia de insuficiencia renal y mejora la supervivencia de los pacientes con PBE. Debe realizarse profilaxis con quinolonas en los pacientes cirróticos con hemorragia digestiva y tras un primer episodio de PBE. Los pacientes con cirrosis avanzada (Pugh C) y hemorragia digestiva pueden beneficiarse del uso de antibióticos por vía intravenosa.

Preguntas ¿Debe modificarse el criterio actual de TB para incluir la presencia de fragmentos genómicos bacterianos en GLMs? ¿Debe realizarse profilaxis en los pacientes cirróticos con presencia de ADNbact? ¿Hay relación entre la presencia de ADNbact y la aparición de acute-on-chronic liver failure?