MEDICIÓN DE RESULTADOS EN ONCOLOGÍA 2º CURSO EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS Sandra Flores Moreno. Abril 2005

Repercusión social y asistencial,esta sujeta ES NECESARIO VALORAR LA RESPUESTA DE UN TRATAMIENTO DE UNA MANERA OBJETIVA Y ESTANDARIZAR LA FORMA DE HACERLO PARA PODER COMPARAR LOS RESULTADOS DE DIFERENTES ESTUDIOS [Miller et al,1981] Aunque este principio puede aplicarse a todo el campo de la medicina . Auque oncología ha sido uno de los campos que mayor auge ha experimentado , con la incorporación de un número elevado de fármacos a nuestra práctica que nos obliga a tener que realizar una selección de divchos fármacos a tener unos criterios actualizados de la materia. * Aprobación e incorporación de nuevos fármacos en terapia oncológica. Repercusión social y asistencial,esta sujeta Escasa valoración crítica

Reducción Volumen Tumoral Tasa de Respuesta EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO Reducción Volumen Tumoral Tasa de Respuesta Supervivencia Supervivencia global Tiempo hasta la progresión En oncología la respuesta al tratamiento no suele medirse como la eliminación de la enfermedad, sino de acuerdo con otras criterios tales como...recomendaciones emitidas por emitidos Estos criterios lo que estiman la capacidad de disminuir el tamaño tumoralEs asumible que la regresión de un tumor es debida por completo a la eficacia del tratamiento, por ello la TR es considerada una evidencia clara de la actividad antitumoral del tratamiento Calidad de Vida

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA: TAMAÑO TUMORAL -RESPUESTA COMPLETA -RESPUESTA INCOMPLETA -RESPUESTA PARCIAL -PROGRESIÓN TASA DE RESPUESTA OMS -Bidimensional: Diámetro mayor x Perpendicular ( cm) -Suma de todas las masas RECIST -Unidimensional -Lesión Diana: Todas las lesiones mesurables, hasta un máximo de 5 por órgano y 10 lesiones en total. Desdeº el punto de vista de la valoración de la respuesta objetiva hay que distinguir. Para SU estimación

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA: REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL RESPUESTA/REMISIÓN COMPLETA (RC) Desaparición de toda la enfermedad conocida , en dos observaciones separadas al menos durante 4 semanas. *RECIST: Normalización de marcadores tumorales. -TAC-RM Es una variable intermedia importante ya que a menudo ha demostrado el potencial efecto de un fármaco para significar una mejora en la supervivencia o incluso en la cura.RC patologica:principles of cancre treatment loli. Pag 27.Los criterios Recist al ser mucho más actuales incorporan en su definición.. y Los criterios patologicos son de mucha utilidad en el cáncer de mama por su fisiopatología.Además esta bien establecido que la RC es una variable subrrogada adeuada en este tipo de tumores Además del tipo de respuesta , la duración de la respuesta, reproducibilidad y sitio de la misma son conceptos igualmente importantes. RC PATOLÓGICA: Biopsia Exámen microscópico.

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA: REDUCCIÓN TAMAÑO TUMORAL RESPUESTA/REMISIÓN PARCIAL Reducción de al menos el 50% en todas las masas, sin progresión o aparición de otras nuevas. Duración mínima 4 semanas. PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Aumento tamaño de una o más lesiones>25% ó aparición de nuevas lesiones. En la valoración de la respuesta tumoral En los ensayos abiertos se considera que es favorable que exista una confirmación de la respuesta por parte de un cómite experto ajeno al ensayo ENFERMEDAD ESTABLE /INCOMPLETA / MÍNIMA Cuando no se cumplen criterios ni de Remisión parcial ni de Progresión de la enfermedad.

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA: TAMAÑO TUMORAL TASA DE RESPUESTA (OBJETIVA) Pacientes que han experimentado regresion tumoral tras la quimioterapia RC+ RP. : Duración de la respuesta Toxicidad del tratamiento Mejora de los síntomas relacionados con el tumor Ya que a pesar de que en ciertos casos la tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio clínico, pej: disminución de la presión por el tamaño tumoral en órganos c´críticos, la verdad es que no está totalmente justificado su uso como variable subrogada. Su valoración debe realizarse junto con criterios A9,b,c ya que de por sí no es una variable que see correlacione con un aumento en la suoervivencia La respuesta completa esºmás importante que la respuesta parcial ya unicamente pacientes con RC son los que tienen un aumento en la supervivencia.De hecho solamente suele existir prolongación de la supervivencia cuando mas del 50% de los pacientes presentan respuestas completas duraderas

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA TAMAÑO TUMORAL ¿Tasa de Respuesta//Supervivencia? Does chemotheraphy improve survival in advanced breast cancer? A statistical overview. Br J Cancer 1998,57,615-618. Statistical model to determine the relationship of response and survival in patients with advanced ovarian cancer treted with chemotherapy. J Natl Cancer Inst 1992,84,407-414. A model to select chemotherapy regimens for phase III trials for extensive-stage small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2000, 92, 1601-1607. Relation between tumor response to first-line chemotherapy and survival in advanced colorectal cancer: a meta analysis. Lancet 2000, 356, 373-378. Cómo hemos visto, en algunas circunstancias tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio al paciente, por ejemplo que la reducción de volumen mejore los síntomas relacionados con el tumor. sin embargo no se debería considerar como una variable subrogada totalmente justificada ya que... -Fármaco/Dosis -Tasa de Respuesta Completa -Eficacia de tratamientos de segunda linea.

VALORACIÓN DE LA RESPUESTA TAMAÑO TUMORAL ¿Tasa de Respuesta//Beneficio Clínico? ? Respuesta Completa 6 meses Cómo hemos visto, en algunas circunstancias tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio al paciente, por ejemplo que la reducción de volumen mejore los síntomas relacionados con el tumor. sin embargo no se debería considerar como una variable subrogada totalmente justificada ya que... *Cáncer de ovario refractario *Tumores líquidos *Cáncer de mama metastásico

TASA DE RESPUESTA MAGNITUD DEL EFECTO -Reducción del R. Absoluto -NNT -Riesgo Relativo -Odds ratio “Randomized Controlled Trial of Single-Agent Paclitaxel Versus Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Cisplatin in Patients with Recurrent Ovarian Cancer”, JCO, vol. 20 (5), March 2002, p. 1232. R1 = 14/47 = 0.30 R2 = 8/47 = 0.17 RAR=0.30-0.17=0.13 NNT=1/0,13= 7 RR=0.30/0.17= 1,76 OR = (0.30/0.70)/(0.17/0.83) = 2.1 *IC* Cómo hemos visto, en algunas circunstancias tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio al paciente, por ejemplo que la reducción de volumen mejore los síntomas relacionados con el tumor. sin embargo no se debería considerar como una variable subrogada totalmente justificada ya que...Está por demostrar cual será la respuesta minima para obtener beneficio clinico (W-6). Habra que distinguir entre los distintos tipos de tumores y corresponderá al clínico o a valorar si se ajusta a la realidad.

? TASA DE RESPUESTA Rápida (2-3 meses) Duración, Lugar de Respuesta. Tasa de respuesta mínima para generar beneficio clínico No Terapia Adjuvante ? Cómo hemos visto, en algunas circunstancias tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio al paciente, por ejemplo que la reducción de volumen mejore los síntomas relacionados con el tumor. sin embargo no se debería considerar como una variable subrogada totalmente justificada ya que...Está por demostrar cual será la respuesta minima para obtener beneficio clinico (W-6). Habra que distinguir entre los distintos tipos de tumores y corresponderá al clínico o a valorar si se ajusta a la realidad. Duraciones cortas de la respuesta es improbable que sean clínicamente relevantes.benenficio clínico *Quimioterapia adyuvante: Administración de un tratamiento sistémico después de que el tumor primario ha sido tratado mediante cirugía, radioterapia u otros tratamientos antineoplásicos.

TASA DE RESPUESTA RC ( RC patológica) >>>RP Fármacos con mecanismos no citotóxicos Relación*Supervivencia*QoL RC ( RC patológica) >>>RP Variabilidad de Medida Los criterios de respuesta deben ser definidos prospectivamente* y se recomienda que la validación de la respuesta se realice por un comité ciego al tratamiento para añadir credibilidad al estudio. Cómo hemos visto, en algunas circunstancias tasa de respuesta puede estar directamente relacionada con el beneficio al paciente, por ejemplo que la reducción de volumen mejore los síntomas relacionados con el tumor. sin embargo no se debería considerar como una variable subrogada totalmente justificada ya que...Está por demostrar cual será la respuesta minima para obtener beneficio clinico (W-6). Habra que distinguir entre los distintos tipos de tumores y corresponderá al clínico o a valorar si se ajusta a la realidad.

CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Reducción Volumen Tumoral Tasa de Respuesta Supervivencia Toxicidad del Tratamiento Calidad de Vida Variables medidas en términ os de supervivencia

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Tiempo hasta la aparición de un suceso. Supervivencia global Tiempo hasta la progresión Supervivencia libre de la enfermedad Tiempo hasta el fallo de tratamiento

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA SUPERVIVENCIA GLOBAL SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD Exitus Inicio del tratamiento Supervivencia Recurrencia Recaída Desaparición del tumor Inicio del tratamiento PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD Aumento tamaño de una o más lesiones>25% ó aparición de nuevas lesiones. Éxitus TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN Tº HASTA EL FALLO DEL TRATAMIENTO La proporción es mejor, ya que no se censura por pacientes con supervivencias anormalmente largas o cortas.. Parece Existe un consenso que indica que un tratamiento estándar debería ser capaz de proporcionar una mejora en la mediana de la supervivencia de al menos 3-4 meses a un mínimo del 20% de los enfermos tratdos Progresion de la enfermedad No eficacia Intolerancia Muerte por cáncer Muerte por otras causa Progresión de la enfermedad TPP Inicio del tratamiento Inicio del tratamiento

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 1-Variable continua Medianas/Medias 2-Tasa de Supervivencia Observada *Comparabilidad -% Supervivencia 1 año -% Supervivencia 2 años La supervivencia puede ser calculada y presentada de diferentes formas.

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 3-Curvas de Supervivencia -Kaplan-Meier Proporciones exactas de supervivencia -Método Actuarial Proporciones aproximadas de MEDIANA El procedimiento d E K-M da proporciones exactas de supervivencia debido a que utiliza tiempos de supervivencia precisos.El método actuarial divide el tiempo en intervalos y cálcula la supervivencia en cada intervalo Curva de Supervivencia de Kaplan-Meier

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA 3-Curvas de Supervivencia Hazard ratio Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Lecovorin for Metastasic Colorectal Cancer. New England Journal Of Medicine. Volume 350:2335-2342. Gold standar

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA The combination of capecitabine and bevacizumab didnot increase PFS (hazard ratio, 0.9) Gold standar [95% CI, 0.77 to 1.25]; P .857; ) Tasa de incidencia 1 Tasa de incidencia 2

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA Supervivencia global Tiempo hasta la progresión Supervivencia libre de la enfermedad Tiempo hasta el fallo de tratamiento

MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA Variable más importante SUPERVIVENCIA GLOBAL No es ambigua No está sujeta a sesgos por parte del investigador Periodo de observación requerido Puede modificarse por el uso de terapias de segunda línea muy eficaces o el paso de pacientes del grupo control-experimental SUPERVIVENCIA GLOBAL Gold standar Exitus Variable más importante Supervivencia Inicio del tratamiento

MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN (=Supervivencia libre de progresión) Periodo de observación < Supervivencia Global Segunda línea de QT activa, >supervivencia global. Se puede medir en todos los pacientes, no sólo en los respondedores > Predictor que la TR. TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN FDA aprobación página 8 Progresión de la enfermedad TPP Inicio del tratamiento

MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN Variable final más cara Estimación Pequeños incrementos en el TPP pueden no ser clínicamente significativos TIEMPO HASTA LA PROGRESIÓN FDA aprobación Pág. 8 Ültimo punto: informe Agencia pag 14. Progresión de la enfermedad TPP Inicio del tratamiento

MEDIDA DE LA SUPERVIVENCIA TIEMPO HASTA EL FALLO DEL TRATAMIENTO Progresion de la enfermedad No eficacia Intolerancia Muerte por cáncer Muerte por otras causa Inicio del tratamiento Es una variable compuesean llevados a cabo.Las autoridades exigen que analisis separados de eficacia y seguridad . -Seguridad/Efectividad

CLASIFICACIÓN DE LOS CRITERIOS PARA EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Reducción Volumen Tumoral WHO (OMS) RECIST Supervivencia Calidad de Vida Variables medidas en términ os de supervivencia

CALIDAD DE VIDA Concepto multidimensional que incluye al menos aspectos físicos,funcionales, psíquicos y sociales de la enfermedad y su tratamiento. Durante la decada de los 90, la FDA añadió la mejora de la calidad de vidad como una variable aceptada para lka aprovación de un fármaco. La mayoría de los elemntos del cuadrito son los que se incluyen para la mdida de la calidad de vida. Es una de las variables más dificil de definir, ya que es muy subjetiva

CALIDAD DE VIDA VALORACIÓN Qol Fase III Cuestionarios Preguntas o items organizados en escalas, midiendo cada escala un aspecto o área diferente de la calidad de vida. Escala Likert:ordinal Escala VAS: visual analogue scale Tipos Genéricos: aplicados a una amplia y variada población Específicos: Focalizan el estudio en determinadas enfermedades o efectos secundarios de tratamientos.

CALIDAD DE VIDA CUESTIONARIOS GENERALES EORTC (European Organización for Research and Treatment cancer Quality of Life Questionnaire) FACT (funtional Assessment of Cancer Therapy. CARES ( Cancer Rehabilitation Evaluation System) FLIC (Functional Living Index Cancer) Karnofsky. Escasa fiabilidad y validez CUESTIONARIOS ESPECIFICOS BCQ ( Breast cancer Chemotherapy Questionnaire) CBR (Clinical Benefit Response): páncreas ESCAP-CDV: próstata

CALIDAD DE VIDA Cuestionarios No existe un cuestionario unánimemente aceptado por todos lo investigadores pero deben reunir una serie de requisitos. Simplicidad. Debe ser corto y fácil de registrar, comprender y rellenar. Cuantitativo Aplicable al mayor número de situaciones Ser válido en la población de estudio y sensible a los posibles cambios de calidad de vida durante el tratamiento Problemática de los cuestionarios no validados en nuestro país. -Longitudinal: Antes, durante y tras el tratamiento

CALIDAD DE VIDA Variedad de cuestionarios Pèrdida de información Cambios en la percepción de la QoL a través del tiempo Difícil interpretación-subjetividad Dificultad para medida de la relevancia clínica A pesar de que la calidad intuitivamente es un concepto fácil de entender , la medida de dicha variable actualmente sufre de problemas metodologicos y conceptuales. (s-162). La variedad hace dificil la comparación.Se sabe que los pacientes se adptan a su situaciónLa pérdida de datos constituye un problema común en la valoración de la calidad de vida. Falta de motivación del personal sanitario y/o enfermo. La información es mal recogida.

CALIDAD DE VIDA 1- Cuando un fármaco es efectivo pero presenta una toxicidad importante 2- Cuando se administra para prevenir complicaciones de enfermedades que son relativamente sintomáticas. 3- Cuando existen tratamientos o fármacos con la misma efectividad, pero con distintos efectos secundarios. 4- Enfermedades crónicas y el propósito del nuevo tratamiento es con carácter paliativo.

RESUMEN DE LAS VARIABLES UTILIZADAS EN LA APROBACIÓN POR LA FDA*

Gracias !