FARMACOS ANTIMICROBIANOS Características generales Toxicidad selectiva (activo contra m.o. e inocuo para las células del hospedador) Índice terapéutico = dosis terapéutica / dosis tóxica Espectro de acción amplio espectro espectro reducido Grado de acción Inhibición reversible --- temporaria --- “stático” Bactariostático / Fungistático Letal --- definitiva --- “cida” Bactericida/ Fungicida Clasificación según m.o. blanco Antibacterianos Antifúngicos Antivirales Antiprotozoos Antiparasitarios Clasificación según origen Naturales “Antibióticos” Semisintéticos Sintéticos “Quimioterápicos”

GRUPOS DE ANTIBACTERIANOS Inhibidores de la síntesis de pared Penicilinas naturales Penicilinas semisintéticas Meticilina Penicilinas de amplio especro Penicilina + ácido clavulánico Carbapenémicos Monobactámicos Cefalosporinas Bacitracina Vancomicina ------------------------------- Isoniazida y etambutol – M tuberculosis Inhibidores de la síntesis proteínas Cloranfenicol Aminoglucósidos Tetraciclinas Macrólidos (eritromicina) Estreptograminas Oxazolidinonas Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN Rifamicinas Quinolonas / Fluoroquinolonas Inhibidores de la síntesis de Metabolitos esenciales Sulfonamidas Alteradores de la membrana plasmática Polimixina B

GRUPOS DE ANTIMICOTICOS GRUPOS DE ANTIVIRALES GRUPOS DE ANTIMICOTICOS Sobre esteroles de membrana Polienos (anfotericina B) Imidazoles (miconazol, ketoconazol,) Triazoles (fluconazol, itraconazol) Alilaminas Sobre paredes celulares Equinocandinas Sobre ácidos nucléicos Flucitocina Sobre el huso mitótico Griseofulvina Análogos de nucleósidos Aciclovir, Famciclovir, Ribavirina, Lamivudina Adefovir, Dipivoxir, Cidofovir Antiretrovirales Zidovudina, Tenofovir, Atazanavir, Ritonavir, etc. ANTIPROTOZOOS Cloroquina, mefloquina Quinacrina Yodoquinol Metronidazol, tinidazol Nitazoxinida ANTIHELMINTICOS Niclosamida Praziquantel Mebendazol, albendazol Ivermectina

CARACTERISTICAS QUE DEBE POSEER UN ANTIBIOTICO Mínima generación de resistencia Mínimos efectos colaterales Especificidad Elevada potencia biológica No alérgicos Mantenerse activo en presencia de plasma, líquidos orgánicos o exudados Hidrosolubles y estables No causar hemólisis o afectar desfavorablemente a los fogositos No debe dar reacciones de pirogenos ni causar respuesta del tipo histamoide

La selección inicial del régimen antimicrobiano obliga a tomar en consideración varios factores importantes: 1) Conocimiento que no todas las infecciones son de etiología bacteriana y que la presencia de fiebre no es sinónimo de infección. 2) Conocimiento de los microorganismos que muy probablemente causen la infección. 3) Conocimientos de la evolución natural de la enfermedad infecciosa que se va a tratar. 4) Conocimiento de la vía de administración, dosis, duración del tratamiento, susceptibilidad bacteriana a los antibióticos que se van a utilizar. 5) Que el fármaco llegue al sitio de la infección en las concentraciones adecuadas.

6) Tener presente que la edad, anomalías metabólicas, función hepática o renal e inclusive digestiva afectan la farmacocinética de los antimicrobianos y que hay que considerarlos al calcular la dosis. 7) Los datos de cultivos y sensibilidad (antibiograma) deben guiar al clínico para continuar o modificar el régimen medicamentoso empírico pero esto no substituye a la evolución clínica. 8) Evitar hasta donde sea posible el uso de combinaciones de antimicrobianos y se utilizan hay que tomar en cuenta las leyes de Jawetz 9) Evitar cambios frecuentes de antimicrobianos antes de poder valorar su acción terapéutica.

CONCEPTOS GENERALES. Los fármacos antibacterianos se dividen en dos grupos: las drogas sintéticas o quimioterápicos y los antibióticos. Los quimioterápicos son obtenidos por la mano del hombre, en el laboratorio, y los antibióticos son elaborados, en su metabolismo propio, por seres vivos: plantas, animales, bacterias y hongos. En la actualidad la separación entre quimioterápicos y antibióticos es puramente académica, ya que muchos nuevos agentes antimicrobianos son derivados semisintéticos de substancias primitivas y exclusivamente naturales. Un antibiótico puede definirse como una substancia derivada de un organismo vivo, generalmente un microorganismo, o una modificación química de la misma, que inhibe la reproducción, el crecimiento, o incluso, destruye otros microorganismos y células anormales de animales superiores.

Agente Bacteriostático: aquél que tiene la propiedad de inhibir la multiplicación bacteriana, misma que se reanuda cuando se retira el agente. Agente Bactericida: aquél que tiene la propiedad de matar a las bacterias. La acción bactericida difiere de la bacteriostásis únicamente en que es irreversible; es decir, el microorganismo "muerto" no puede reproducirse más, aún cuando sea retirado del contacto con el agente. SINERGISMO (Bactericida + Bactericida): El resultado terapéutico es superior a la suma de sus efectos aislados. SUMA DE EFECTOS (Bacteriostático + Bacteriostático): El resultado terapéutico es igual a la suma de sus efectos. ANTAGONISMO (Bactericida + Bacteriostático): El resultado terapéutico es inferior a la suma de sus efectos aislados. INDIFERENCIA Es cuando la presencia de un antibiótico no modifica la actividad del otro; es decir, actúa el más activo de los dos.

Concentración mínima inhibitoria ( CMI ) de un antibiótico se define como la mínima cantidad de antibiótico capaz de impedir el crecimiento bacteriano. Se expresa en microgramos o unidades internacionales por mililitro de medio de cultivo (mcg o UI/ml) Concentración mínima bactericida ( CMB ) o (CML) se define como la menor concentración de antibiótico capaz de provocar, no sólo la suspensión del crecimiento, sino la destrucción de la bacteria. Sin embargo, con determinados antibióticos (aunque sean bactericidas) y microorganismos, no se consigue obtener la CMB; es decir, la bacteria "tolera" el antibiótico, por eso a este fenómeno (distinto de la resistencia) se le denomina tolerancia antibiótica. Su consecuencia práctica es que el antimicrobiano "tiene" CMI pero no CMB frente al microorganismo estudiado.

Los antibióticos se pueden clasificar de acuerdo a: Su estructura química. Su mecanismo de acción. Su espectro Su actividad (bactericida o bacteriostática)

CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS ANTIMICROBIANOS. ANTIBIÓTICOS BETALACTÁMICOS Penicilinas naturales Penicilinas semisintéticas Penicilinas resistentes a penicilinasa (Isoxazolil-penicilinas) Aminopenicilinas Penicilinas anti-pseudomonas (Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas) Inhibidores de betalactamasas Cefalosporinas Primera generación Segunda generación Tercera generación Cuarta generación Monobactámicos Carbapenémicos

GLUCOPÉPTIDOS: Vancomicina POLIMIXINAS: Polimixina AMINOGLUCÓSIDOS: Aminoglucósidos FENICOLES: Cloranfenicol MACRÓLIDOS: Anillo lactónico de 14 átomos Anillo lactónico de 15 átomos Anillo lactónico de 16 átomos LINCOSAMIDAS: Lincomicina y Clindamicina TETRACICLINAS: Vida media corta Vida intermedia Vida media larga RIFAMICINAS: Empleo parenteral Empleo oral QUIMIOTERÁPICOS NITROFURANOS IMIDAZOLES: Metronidazol QUINOLONAS: Primera generación Segunda generación (fluoroquinolonas) SULFONAMIDAS: Vida media corta

CLASIFICACIÓN ANTIBIOTICOS SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION: Afectando la síntesis de pared: Inhibición de la síntesis de ácido N.acetilmuramico (NAM) fosfomicina Inhibición del acoplamiento de NAM y NAGA vancomicina y bacitracina Inhibición de la formación de puentes peptídico penicilinas y cefalosporinas Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática Polymixinas, nistatina, anfotericina, imidazólicos Afectando la síntesis de proteínas: Al nivel de la trascripción (inactivación ARN polimerasa) Rifampicina Al nivel de la traducción Aminoglucosidos, tetraciclinas, nitrofuranos, cloranfenicol, macrólidos

Afectando la síntesis de ADN: Inhibición de la topo isomeraza I o ADN-girasa por unión a su subunidad A quinolonas Inhibición de la replicación del ADN por reemplazo de bases Griseofulvinas y 5¨fluorocitosina A nivel del metabolismo intermedio por inhibición de las enzimas participantes Sulfamidas, trimetoprimas SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION: Bactericidas Betalactámicos, Aminoglucósidos Bacteriostáticos Macrolidos, tetraciclina, sulfamidas y cloranfenicol SEGUN SU ESPECTRO Amplio espectro . Espectro limitado . Espectro reducido

LOS AGENTES ANTIMICROBIANOS ACTÚAN POR UNA SERIE DE MECANISMOS: muy diferentes entre ellos. Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son consideradas: Pared bacteriana Membrana bacteriana Síntesis de proteínas Síntesis de ácidos nucleicos Las drogas que atacan la pared bacteriana ejercen su efecto a través del bloqueo de su síntesis. Interfieren con la síntesis de peptidoglicanos, elementos esenciales de la constitución de la pared. Los defectos de la pared celular llevan a la lisis bacteriana. Actúan solamente frente a microorganismos que están en crecimiento activo. Pertenecen a este grupo: Beta lactámicos, glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina). Los agentes activos en la membrana celular bacteriana son las polimixinas (polimixina B y colistín). Estas drogas son péptidos catiónicos con actividad de tipo detergente que disrumpen la porción fosfolipídica de la membrana de las bacterias Gram negativas.

Interfiriendo con la síntesis de proteínas, a diversos niveles del organoide encargado de su elaboración, el ribosoma, actúa un cúmulo de agentes, a saber: Aminoglucósidos y aminociclitoles, tetraciclinas, cloranfenicol y sucedáneos, lincosamidas y macrólidos. Dada la complejidad de este proceso, hay diversos blancos que son impactados por los diferentes agentes antiinfecciosos. Los aminoglucósidos y aminociclitoles actúan a nivel de la porción 30 S del ribosoma, induciendo errores en la lectura de la información aportada por el ARN mensajero. De esta manera, la proteína que se sintetice contendrá errores y no será útil. También son capaces de inducir alteraciones de las membranas. Las tetraciclinas, por su parte, también se unen al ribosoma en la porción 30 S, en forma similar a lo que ocurre con los aminoglucósidos. Cloranfenicol, tianfenicol y florfenicol, actúan a nivel de la porción 50 S del ribosoma, inhibiendo la transpeptidasa, lo que impide que se formen los péptidos. Lincosamidas y macrólidos, también se unen a la porción 50 S, inhibiendo la traslocación. Todos estos mecanismos, de una u otra manera, detienen o desvían la síntesis de proteínas.

Los agentes que actúan a nivel de los ácidos nucleicos son varios y sus sitios de acción diversos. Entre ellos tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya acción como antimetabolitos impidiendo la síntesis de purinas los distingue del resto. Las fluoroquinolonas y novobiocina actúan a nivel de las cadenas de ADN, impidiendo el superenrrollamiento, por inhibición de una topoisomerasa, la girasa de ADN. Los nitroimidazoles, como dimetridazol, metronidazol y tinidazol dan lugar a la disrupción de las cadenas de ADN, impidiendo su reparación. Los nitrofuranos, por su parte impiden la lectura codónica ADN-ARN mensajero.

Mecanismo de acción de los Antibióticos Modo de acción Antibióticos Gram Negativo Gram Positivo Micobacterias Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana Beta-Lactaminas Glicopécticos Fosfomicina Si No O de los ácidos micólicos Isoniazida Pirazinamida Etambutol proteica Aminósidos Tetraciclina Fenicolados Macrólidos Lincosamida Estreptograminas Acido Fólico Claritromicina o de la estructura de los ácidos nucleicos Rifampicina Quinolonas Sulfamidas Trimetoprima Nitromidazoles O O O O O Alteración de las membranas Polymixinas

Mecanismo de Acción Esquema de estructuras bacterianas que incluye pared, membrana, ribosoma y ácidos nucléicos, conjuntamente con algunos ejemplos de antimicrobiamos que actúan a esos niveles.

Mecanismos de acción de los antimicrobianos

RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS MECANISMO DE RESISTENCIA INTERFERENCIA: Inactivación por exoenzimas bacterianas Betalactámicos - betalactamasa Cloranfenicol, Fosfomicina, Nitromidazoles, Aminósidos BLINDAJE: Disminución de la permeabilidad de la membrana Aminoglucosidos, Tetraciclina, Betalactámicos BOMBA DE EFLUJO: Proteína que capta la droga que ingresa y la transporta fuera de la célula Tetraciclina, Quinolonas, Cloranfenicol CAMUFLAJE: Cambios en el sitio de unión de la droga Betalactámicos, Aminoglucosidos, Macrolidos ESQUIVA: Sustitución de la enzima blanco por otra Quinolonas, Trimetoprima, Sulfamidas, Glicopeptidos

Mecanismos de resistencia a los antibióticos Inhibición enzimática Impermeabilidad de la membrana Alteración del sitio de ataque intracelular Alteración de la enzima blanco Sobreproducción de la enzima blanco Auxotrofos que eliminan los pasos inhibidos Bombeo activo de la sustancia al exterior

Macrólidos. Mecanismos de resistencia bacteriana Menor permeabilidad de envoltura celular Alteración en proteína ribosomal 50S Inactivación por hidrólisis enzimática Alteración del RNA ribosomal 23S de la subunidad 50S por metilación de la adenina

QUINOLONAS Resistencia: mutaciones espontáneas de genes cromosómicos que alteran la enzima blanco DNA girasa o la penetración del fármaco a través de las membranas celulares bacterianas ( canales de porinas ). No se ha comprobado resistencia por plásmidos. También habría mecanismo de resistencia a través de Eflujo del fármaco mediado por trasportadores.

QUINOLONAS Aumenta resistencia en Pseudomonas y Estafilococos: relación con presión selectiva en uso difundido por gran número de bacterias en sitio de infección e índice terapéutico bajo.

EJEMPLO DE RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS Streptococcus pyogenes 17 % a macrolidos Steptococcus neumoniae 40 % penicilinas 18 % Macrolidos Haemophilus influenzae 40 % Amino penicilinas 40 % Fluoroquinolonas Neisseria meningitidis 30 % Penicilinas Salmonella typhimurium 25 % Ampicilina Campylobacter jejunis 50 % Fluoroquinolonas Escherichiae coli 60 % Aminopenicilinas 15 % Asociación betalactamasas 10 % Fluoroquinolonas

EFECTIVIDAD DE LOS ANTIMICROBIANOS CIM: Concentración inhibitoria mínima CLM: Concentración letal mínima ANTIBIOGRAMAS Técnica de dilución en tubos Técnica de difusión en disco “Epsilon Test” Sensible Resistente Intermedia Diámetro del halo de inhibición Factores que influyen en la efectividad 1- vía de administración (oral, parenteral, tópica o local) 2- acceso al foco de infección (si hay coágulos o tejido necrótico puede no llegar) 3- el patógeno tiene que ser sensible (en las dosis terapéuticas) 4- concentración constante en el foco ( ≥ que 4 CIM; depende de lo que se administra, lo que llega al foco y lo que es excretado) - Importante la posología (dosis/horario)

Antibióticos Criterios de elección Etiología Sensibilidad Espectro Eficacia Tolerancia Costo Vía de administración

RECOMENDACIONES PARA REDUCIR LOS CASOS DE RESISTENCIA Establecer la causa de la enfermedad Determinar el microorganismo causante Emplear antibióticos de espectro restringido No automedicarse Realizar antibiogramas Emplear antibióticos en lo posible de primera o segunda generación Evitar la rotación de antibióticos Evitar tratamientos prolongados Controlar a tiempo las infecciones Recomponer la flora normal luego de tratamientos con antibióticos

Antibióticos. Problemas Insuficiente información etiológica en la práctica diaria Espectro cambiante Uso racional Creciente aparición de resistencia Perspectivas actuales y futuras de la antibioterapia

Qué debemos conocer para indicar un antibiótico Estructura química Mecanismo de acción Actividad antibacteriana Farmacocinética Reacciones adversas Resistencia bacteriana Uso clínico

“Nuevos” macrólidos Claritromicina - Azitromicina Ventajas Mejoran actividad antibacteriana Amplían espectro antibacteriano Concentraciones tisulares más altas Vida media prolongada Estabilidad frente a la acidez gástrica Desventajas: costo