MANEJO DE MEDICAMENTOS EN EMBARAZO Y NIÑO EXPUESTO Licda. Greisy Sánchez Montejo Química Farmacéutica Clínica de Enfermedades Infecciosas Hospital Roosevelt Guatemala, Octubre 2013

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO EMBARAZADA SIN TRATAMIENTO PREVIO Iniciar tratamiento inmediatamente después del primer trimestre con excepción de aquellos casos con menos de 500 cel CD4/ml o con procesos definitorios de SIDA.

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO Zidovudina/Lamivudina + Lopinavir/ritonavir (300/150 mg) c/12 h + (400/100 mg) c/12 h Zidovudina/Lamivudina + Nevirapina (300/150 mg) c/12 h + (200 mg) c/12 h Tenofovir/Emtricitabina + Lopinavir/ritonavir (300/200 mg) c/24 h + (400/100 mg) c/12 h Tenofovir/Emtricitabina + Nevirapina (300/200 mg) c/24 h + (200 mg) c/12 h

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO La Nevirapina esta indicado en casos con un conteo de CD4 < 250 cel/mm² Las mujeres que comienzan a tomar Nevarapina corren un riesgo significativamente mayor de padecer eventos hepáticos sintomáticos si sus CD4 estuvieran por encima de 250 más que por debajo de 250. En contraste, el valor de CD4 para hombres es de 400.

No se debe empezar a administrar NVP en mujeres u hombres adultos con recuentos de CD4+ > 250 células/mm 3 y 400 células/mm 3, respectivamente, salvo que los beneficios superen los riesgos RECUENTO DE CD4+ AL COMIENZO DE LA TERAPIA 21 Riesgo de hepatotoxicidad con NVP según el recuento de CD4 y el sexo 11[4] Eventos hepáticos sintomáticos 1,2% 6,3% HOMBRES Eventos hepáticos sintomáticos 0,9% 11,0% MUJERES

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO El Tenofovir/Emtricitabina se utiliza en caso de contraindicación al uso de Zidovudina. Existen preocupaciones sobre retardos de osificación, pero NO ha sido documentado. Droga tipo B. La seguridad excede los riesgos.

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO El Saquinavir se utilizará en casos excepcionales cuando la paciente previamente tomaba este medicamento en casos de reacciones adversas al Lopinavir/Ritonavir.

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO EMBARAZADA CON TRATAMIENTO PREVIO Continuar el régimen de terapia antirretroviral sustituyendo las drogas con potencial efecto toxico o teratogénico comprobado. Ej.: Abacavir+Didanosina+Lopinavir/ritonavir La mujer que toma Efavirenz debe ser sustituido por Lopinavir/Ritonavir a menos que haya sido diagnosticada después del primer trimestre del embarazo.

ESQUEMA ANTIRRETROVIRAL DURANTE EL EMBARAZO Efavirenz riesgo de teratogenicidad. Debe evitarse en el primer trimestre. Cambio de recomendación a partir del 2010: Es suficiente la evidencia para el primer trimestre? Aun no recomendado por DHHS, IAS ni CDC. FDA aun en el 2013 la considera Droga tipo D en el embarazo.

EFECTOS ADVERSOS Anemia Cefalea Insuficiencia renal Vómitos Nauseas

PRIMER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) SEGUNDO/TERCER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) Defectos en proporción reportados c/cualquier ARV 117/ /5446 Abacavir17/512 3,3% (1,9%, 5,3%)23/788 2,9% (1,9%, 4,4%) Didanosina16/353 4,5% (2,6%, 7,3%)5/252 2,0% (0,6%, 4,6%) Emtricitabina6/1941/103 Lamivudina85/2784 3,1% (2,4%, 3,8%)120/4476 2,7% (2,2%, 3,2%) Estavudina19/651 2,9% (1,8%, 4,5%) 6/188 3,2% (1,2%, 6,8%) Tenofovir11/491 2,2% (1,1%, 4,0%)4/309 1,3% (0,4%, 3,3%) Zidovudina87/2808 3,1% (2,5%, 3,8%)158/5858 2,7% (2,3%, 3,2%) Hubo 52 resultados con exposición a un medicamento ocurridos en un trimestre desconocido. Estos casos se excluyeron al desconocerse el trimestre; sin embargo, podrían estar representados en un trimestre conocido respecto a otro medicamento. Sólo se calculó la prevalencia en el caso de ARV con > 200 exposiciones reportadas durante el 1 er trimestre. Índice antecedente en la población general: 2,7% *El Registro destaca la alta frecuencia de defectos luego de la exposición a la didanosina durante el primer trimestre, en comparación con las exposiciones en el segundo y tercer trimestre. Se revisaron todos los defectos y no se descubrió ningún patrón. [Ref.: Informe provisorio de junio de 2008, N.º 21 en lista V1, pág. 16, tabla 5] Cantidad de defectos de nacimiento por trimestre de exposición más temprana a cada NRTI 6[16] 26 6.Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 Jan January Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; Disponible en la URL: Extraído en octubre de 2008.

Cantidad de defectos de nacimiento por trimestre de exposición más temprana a cada NNRTI 6[16] 27 PRIMER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) SEGUNDO/TERCER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) Defectos en proporción reportados c/cualquier ARV 67/227292/3669 Cualquier régimen que contiene NNRTI 27/103228/1138 Delavirdina0/110/2 Efavirenz 10/364* 2,7% (1,3%, 5,0%), pero datos en animales son + como teratógeno. 2/36 5,6% (0,7%, 18,7% Nevirapina18/737 2,4% (1,5%, 3,8%)27/1141 2,4% (1,6%, 3,4%) Hubo 52 resultados con exposición a un medicamento ocurridos en un trimestre desconocido. Estos casos se excluyeron al desconocerse el trimestre; sin embargo, podrían estar representados en un trimestre conocido respecto a otro medicamento. Sólo se calculó la prevalencia en el caso de ARV con > 200 exposiciones reportadas durante el 1 er trimestre. Índice antecedente en la población general: 2,7% *1) polidactilia, 2) hidronefrosis, 3) dislocación bilateral de cadera y hernia umbilical, 4) dislocación bilateral de cadera, 5) obstrucción urinaria, sistema de recogida derecho duplicado con obstrucción de región del polo superior, posiblemente asociado con reflujo vesicoureteral y 6) polidactilia y 7) malformación de huesos largos, 8) mielomeningocele sacro e hidrocefalia, 9) acortamiento de la pierna derecha y 10) aplasia de cutis (cuero cabelludo) [Ref.: Informe provisorio de 2007, N.º 21 en lista V1, pág. 16, tabla 5] 6.Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 Jan January Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; Disponible en la URL: Extraído en octubre de 2008.

PRIMER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) SEGUNDO/TERCER TRIMESTRE PREVALENCIA DE DEFECTOS/NACIMIENTOS VIVOS (IC 95%) Defectos en proporción reportados c/cualquier ARV 117/ /5446 Cualquier régimen que contiene PI 59/1912*84/3067 Amprenavir1/270/10 Atazanavir5/1882/94 Darunavir2/80/4 Fosamprenavir2/510/13 Indinavir6/272 2,2% (0,8%, 4,7%)3/161 1,9% (0,4%, 5,4%) Lopinavir6/328 1,8% (0,7%, 3,9%)19/815 2,3% (1,4%, 3,6%) Nelfinavir33/972 3,4% (2,3%, 4,7%)64/2159 3,0% (2,3%, 3,8%) Ritonavir16/628 2,5% (1,5%, 4,1%)26/1019 2,6% (1,7%, 3,7%) Saquinavir6/1428/184 Tipranavir0/20/1 Cantidad de defectos de nacimiento por trimestre de exposición más temprana a cada inhibidor de la proteasa 6[16] 28 *Hubo 52 resultados con exposición a un medicamento ocurridos en un trimestre desconocido. Estos casos se excluyeron al desconocerse el trimestre; sin embargo, podrían estar representados en un trimestre conocido respecto a otro medicamento. Sólo se calculó la prevalencia en el caso de ARV con > 200 exposiciones reportadas durante el 1 er trimestre. Índice antecedente en la población general: 2,7% 6.Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral pregnancy registry international interim report for 1 Jan January Wilmington, NC: Registry Coordinating Center; Disponible en la URL: Extraído en octubre de 2008.

CATEGORIA SEGÚN FDA A Estudios controlados en mujeres fallaron en demostrar algún riesgo al feto y posibilidad de daño fetal parece remoto B Estudios reproducidos en animales no hay demostrado riesgo fetal, pero no hay estudios controlados en mujeres durante embarazo o estudios reproducidos en animales han demostrado efectos adversos (aparte que disminución de fertilidad) que no se ha confirmado con estudios controlados C Estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto (teratogénicos o embrionarios, u otros) y no hay estudios controlados en mujeres. Drogas sólo deben ser dados si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial del feto D Evidencia positiva de riesgo fetal, pero los beneficios del uso en mujeres embarazadas puede ser aceptable a pesar del riesgo (Ej: si la droga se necesita como tratamiento de por vida o para enfermedad en la cual drogas más seguras no pueden ser usadas o son inefectivas) X Estudios en animales o humanos han demostrado anormalidades fetales o hay evidencia de riesgo fetal basado en experiencia humana, y el riesgo de uso de una droga en mujeres embarazadas claramente sobrepasa cualquier posibilidad de beneficio. La droga está contraindicada en mujeres que están o pueden posteriormente estar embarazadas.

CATEGORIA ARVs según FDA ARVCATEGORIA FDA PASO PLACENTARIO ESTUDIOS CARCINOGENIC O A LARGO PLAZO ESTUDIOS TERATOGENICOS EN ANIMALES ZidovudinaCSITumor vaginal en roedores Positivo cerca a dosis letal LamivudinaCSINadaNegativo AbacavirCSIIncompletoMalformación huesos en roedores, no en conejos DidanosinaBSiNadaNegativo EfavirenzDSiIncompletoAnencefalia, anoftalmia y microofltamia en monos

CATEGORIA ARVs según FDA ARVCATEGORI A FDA PASO PLACENTARIO ESTUDIOS CARCINOGENICO LARGO PLAZO ESTUDIOS TERATOGENICOS EN ANIMALES NevirapinaBSINegativo RitonavirBSICriptorquidea en roedores SaquinavirBMínimoNegativo

ALIMENTOS/PLANTAS CONTRAINDICADOS

RECOMENDACIONES Para aliviar las nauseas se recomienda comer galletas soda y tomar infusiones de manzanilla. NO utilizar otras plantas medicinales. Si se esta tomando vitaminas como suplemento asegurarse que no contengan agregados de plantas medicinales.

RECOMENDACIONES Utilizar combinaciones de dosis fijas por Ej.: AZT/3TC para mejorar la adherencia. Tomar en cuenta que el cambio de laboratorios fabricantes puede exacerbar los efectos adversos, en algunos casos es necesario regresar a la marca anterior y notificarlo al programa de farmacovigilancia.

ANTIRRETROVIRALES EN EL MOMENTO DEL PARTO Iniciar Zidovudina endovenosa 2 mg/kg de peso, por infusión continua dos horas preoperatorias y posteriormente calcular 1 mg/kg de peso durante todo el trans operatorio hasta la ligadura del cordón umbilical.

METODO DE PREPARACION AZT I.V. Debe diluirse a una concentración en solución de dextrosa al 5%. La solución no se debe administrar mezclada con soluciones biológicas o coloidales (ej. Derivados sanguíneos, soluciones que contienen proteínas). Si no se dispone de dextrosa puede utilizarse solución salina 0.9%.

METODO DE PREPARACION AZT I.V. ESTABILIDAD: después de la dilución, las soluciones son física y químicamente estables por 24 horas a temperatura ambiente (25°C) y por 48 horas si son refrigeradas entre (2 y 8°C).

METODO DE PREPARACION AZT I.V. A fin de minimizar potencial de contaminación microbiana se recomienda que las soluciones diluidas, sean administradas dentro de las primeras 8 horas, si son conservadas a temperatura ambiente o dentro de las primeras 24 h si son conservadas en refrigerador. Antes de la administración la solución debe ser observada en busca de decoloración o partículas. En caso de observarse alguno de ellos la solución debe ser descartada

METODO DE PREPARACION AZT I.V. ADMINISTRACION la infusión de Zidovudina debe ser administrada a una velocidad constante durante 1 hora. No debe ser administrada en forma I.M. o por infusión I.V. rápida, ni en bolo.

PROFILAXIS EXPUESTO BAJO RIESGO Zidovudina monoterapia durante 6 semanas en las 1ras 6 a 12 horas de vida. 4 mg/kg dosis p.o. c/12 h en niños  35 sem. Sino tolera 3 mg/kg dosis c/12 h i.v. 2 mg/kg dosis p.o. c/12 h en niños sem cambiando a 3 mg/kg dosis c/12 h a las 2 sem de vida sino tolera 1.5 mg/kg dosis c/12 h cambiando a 2.3 mg/kg dosis c/12 h a los 15 dias. 2 mg/kg dosis p.o. c/12 h niños  30 sem cambiando a 3 mg/kg dosis c/12 h a las 4 sem de vida. i.v. 1.5 mg/kg dosis c/12 h cambiando a 2.3 mg/kg dosis c/12h a las 4 semanas de vida.

PROFILAXIS EXPUESTO ALTO RIESGO AZT como ya se menciono pero finalizando a la semana 4 3TC 2 mg/kg dosis c/12 h en las primeras 6 a 12 horas de vida durante 4 semanas NVP 2 mg/kg c/24 h durante 7 días luego 4 mg/kg c/24 durante la segunda semana y suspender.

PROFILAXIS EXPUESTO ALTO RIESGO Si la madre ha recibido ≥ 3 dosis de NVP pre parto para el bebe 4 mg/kg c/24 h durante 14 días iniciando a las horas O 3 dosis de NVP 4 mg/kg la primera a 12 h de vida la segunda a 48 h de la primera y la tercera a las 96 horas de la primera. En prematuros dar una dosis única NVP 2 mg/kg en las primeras 12 h de vida.

PROFILAXIS EXPUESTO ALTO RIESGO Recomendaciones recientes Lopinavir/ritonavir no debe considerarse de elección para la prevención de la transmisión vertical ya que no hay datos de dosis apropiada para menor a 14 días de vida y por sus efectos secundarios.

EFECTOS ADVERSOS Anemia Neutropenia Trombocitopenia Hepatitis Bloqueo cardiaco Disfunción cardiaca Insuficiencia adrenal transitoria Acidosis láctica Fallo renal Depresión respiratoria Zidovudina Nevirapina Lopinavir/ritonavir Principalmente en prematuros.

RECOMENDACIONES Utilizar jeringas debidamente identificadas con color para administrar la dosis correcta de medicamento Zidovudina AZT (azul) Lamivudina 3TC (rojo) Lopinavir/ritonavir LPV/RTV Nevirapina NVP (verde)

RECOMENDACIONES

RECOMENDACIONES En casos de toxicidad (anemia principalmente) se puede acortar a 4 semanas la profilaxis como monoterapia. Si debe usarse lopinavir/ritonavir en niños expuestos debe consultarse con un experto.

AL FINALIZAR ARVs PROFILAXIS TMP/SMX Trimetoprim/Sulfametoxazol TMP/SMX 150 mg/m² en base al TMP dividido en dos dosis tres veces por semana, para prevenir infección por Pneumocistis jirovecci. RECOMENDACIÓN: utilizar jeringa marcada con la dosis exacta para administrar. Ej. TMP/SMX (negro)

EMBARAZO Y HEPATITIS B

HEPATITIS B EN EL EMBARAZO La mujer embarazada seronegativa puede recibir la vacuna con seguridad durante el embarazo. El uso de inmunoglobulina antiHBm asociado o no a Lamivudina desde la 28 semana de gestación, logra disminuir significativamente la tasa de infección intrauterina. La aplicación de inmunoglobulina antiHB durante el tercer trimestre de gestación también demuestra mejorar la respuesta inmune.

HEPATITIS B EN EL EMBARAZO Si la carga viral en el segundo trimestre es mayor de 2000 UI/L iniciar tratamiento con Tenofovir preferentemente.

HEPATITIS B EN EL EMBARAZO Tenofovir 300 mg cada 24 horas Respuesta completa: disminución de ALT a niveles normales y disminución de la carga viral a niveles indetectables y supresión del HBeAg. EFECTOS SECUNDARIOS: afecciones renales, afección en los huesos.

INMUNOPROFILAXIA NEONATAL HEPATITIS B SEROLOGIA MATERNA DOSIS VACUNAESQUEMA HBsAg(+)10 µgAdministrar antes de 12 horas 1, 2 y 6 meses de vida (dosis extra a los 2-3 meses en recién nacidos menores de 2000 gramos) ml de Ig antiHB antes de 12 horas de nacer. Ig: inmunoglobulina

EFECTOS SECUNDARIOS VACUNA CONTRA HEPATITIS B Dolor en sitio de inyección, eritema e induración. Cefalea, fatiga e irritabilidad, fiebre 37.7°C. Algunos reportes de asociación de antecedente de esta vacuna con desarrollo de Síndrome Guillain Barré, así como esclerosis múltiple.

HEPATITIS C EN EL EMBARAZO No existe vacuna efectiva para la prevención de VHC para las mujeres en edad fértil con hepatitis C crónica el tratamiento consiste en la asociación de Ribavirina e Interferon alfa por 6 a 12 meses, durante el embarazo este tratamiento esta contraindicado por los potenciales efectos neurotóxicos y teratogenicos.

SIFILIS Y EMBARAZO

EFECTOS ADVERSOS PENICILINA Reacciones hipersensibilidad Hipotensión Nauseas Vómitos En el sitio de inyección dolor, inflamación

RECOMENDACIONES PARA PENICILINA BENZATINICA Una vez preparada la solución solo se conserva 1 día. Para evitar la obstrucción de la aguja se recomienda utilizar una aguja para preparar la solución y otra para la inyección. No usar agujas de calibre menor a 21. La inyección debe ser lenta y sostenida para evita la obstrucción. De obstruirse la aguja cambiar la aguja e inyectar el resto en el otro glúteo.

PRUEBA DE SENSIBILIDAD Antes de colocar la penicilina, debe interrogarse al paciente y/o familiares para saber si le han colocado antes o si tiene antecedentes alérgicos a ella. Informe al paciente del procedimiento. Lávese las manos. Diluir la penicilina y cargar la jeringa. Descubra la cara anterolateral izquierda de cada antebrazo. Limpie cuidadosamente la piel de la zona sólo con alcohol. Puncione con el bisel hacia arriba y la aguja paralela a la piel en el borde superior del tercio medio del antebrazo e inyecte 0.1 ml de penicilina.

PRUEBA DE SENSIBILIDAD Punciones de igual manera el otro brazo e inyecte 0.1 ml de agua destilada dejando también una pápula. Mantenga al paciente en observación durante 20 a 30 minutos. Después de 30 minutos observe la reacción local (Intradermorreación). Comparar ambos antebrazos prolijamente; se considera positiva si se encontrara eritema, induración o cualquier otra reacción, siempre que haya ocurrido sólo en el antebrazo en el cual se inyectó la penicilina. NOTA: en caso de reacción negativa; inyectar por vía subcutánea 1 ml de la misma solución y observar reacción; si no la hay, después de 1 hora inyectar 1 ml intramuscular y observar reacción del enfermo malestar, disnea, etc., si no la hay, comenzar con la terapéutica indicada.

DESENSIBILIZACION Penicilina cristalina Intervalos entre las dosis: 15 minutos Después del paso 17: observar 30 minutos Luego aplicar 1 gramos i.v mg/m l ml

GRACIAS POR SU ATENCION!!!