HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR EFICACIA COSTES Susana de Andrés Abril 2004

Tipos de Heparinas Heparina corriente o no fraccionada (HNF) Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (HBPM)

Tipos de Heparinas Heparina corriente o no fraccionada (HNF): La HNF es una combinación de ácidos urónicos (glucurónico e idurónico) con acetilglucosamina formando un polímero que oscila entre 5-30 KD. Obtenida de mucosa intestinal porcina o pulmón bovino. .

Tipos de Heparinas Heparina fraccionada o de bajo peso molecular (HBPM): Se obtiene de la HNF mediante procesos de despolimerización química o enzimática. Constituidas por fragmentos o cadenas sacáridas cortas, con peso molecular entre 4-6 KD

Mecanismo de acción Vía intrínseca Vía extrínseca - - - - - + Heparina Fase de contacto (activación en superficie) Vía extrínseca Daño tisular FXII FXIIa Factor tisular (FT) FXI FXIa - - FVIIa FVII FIX FIXa FVIII FVIIIa Ca Ca FX FXa - FVa FV - Protombina (FII) Trombina (FIIa) AT III - + FXIII FXIIIa Fibrinógeno (FI) Fibrina soluble Ca Fibrina insoluble Heparina BPM

Diferencias entre HBPM vs Heparina sódica Superior índice de actividad anti Xa/IIa.(1:1vs 2:1 y 4:1). La HNF se emplea por vía IV (heparina sódica) y SC (heparina cálcica) , mientras que las HBPM se emplean por vía SC.

Diferencias entre HBPM vs Heparina sódica Mayor biodisponobilidad subcutánea (90% vs 30%). Mayor vida media, que permite su administración una ó dos veces/día.

Diferencias entre HBPM vs Heparina sódica Reducen la incidencia de Trombocitopenia y las complicaciones hemorrágicas. Una respuesta anticoagulante más predecible que no exige monitorización estrecha (excepto en la insuficiencia renal).

Diferencias entre HBPM vs Heparina sódica Para el control de la dosificación de HNF se recomienda el TTPA, sim embargo las HBPM no requieren supervisión con pruebas de laboratorio.

Fondaparinoux Antitrombótico totalmente sintético a diferencia del resto de HBPM que proceden de mucosa intestinal de cerdo.Por lo que carece del riesgo potencial de contaminación que tienen los productos de origen biológico. Pertenece a una nueva clase Terapéutica: Los inhibidores selectivos del factor Xa de la coagulación. Presenta una tolerancia similar a la de las HBPM.

Fondaparinoux Mayor eficacia antitrombótica hasta el momento con una reducción del riesgo relativo de enfermedad trombótica venosa superior al 50% respecto a las HBPM. Mejora de manera significativa el cociente riesgo/beneficio en prevención de la tromboembolia venosa, en comparación con las HBPM(enoxaparina) ( New England Journal of Medicine 2001; 344:619-625). Administración 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica.

Estudios Fondaparinoux I En pacientes intervenidos quirúrgicamente por fracturas de cadera se produjeron tromboembolias venosas a los 11 días en 52(8,3%) de 626 pacientes tratados con 2,5 mg de fondaparinoux una vez al día y 119 (19,1) de 624 tratados con enoxaparina/24h B.I. Eriksson y cols., N Engl J M 2001.

Estudios Fondaparinoux II En cirugía de rodilla se presentaron tromboembolias venosas en 45 (12,5%) de 361 tratados con 2,5 mg de fondaparinoux una vez al día y 101 (27,8%) de 363 tratados con 30 mg de enoxaparina/12h.La hemorragia fue más frecuente con fondaparinoux(2,1% vs 0,2%). K.A.Bauer y cols., N Engl J Med 2001.

Estudios Fondaparinoux III Fondaparinoux (2,5mg/24h) parece ser más efectiva que la enoxaparina 30mg/12h ( Turpie et l,2002) o 40 mg/12h de enoxaparina (Lassen et al, 2002) en la prevención del tromboembolismo venoso y trombosis venosa profunda.

Estudios Fondaparinoux IV El fondaparinoux sin embargo esta asociado con un mayor sangrado con respecto a enoxaparina 2,7% vs 1,7% .(Bounameaux and Perneger, 2002)

Indicaciones aprobadas de las HBPM ENOXAPARINA DALTEPARINA NADROPARINA BEMIPARINA TINZAPARINA FONDAPARINUX PROFILAXIS TVP en pacientes quirúrgicos sometidos a cirugía general y ortopédica SI PROFILAXIS TVP en pacientes no quirúrgicos inmovilizados PREVENCION SECUNDARIA de la recurrencia de tromboembolismo venoso en pacientes con TVP y factores de riesgo secundarios. PREVENCION DE LA COAGULACION en el circuito de circulación extracorpórea de la hemodilisis. PREVENCION DE LOS COAGULOS de sistema extracorpóreo durante la hemofiltración continua. TRATAMIENTO TVP TRATAMIENTO ANGINA INESTABLE e infarto de miocardio sin onda Q SI SI SI

Indicaciones aprobadas de las HBPM I Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas. La Bemiparina y Fondaparinoux se pueden administrar 6 horas después de finalizada la intervención quirúrgica.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR MITO Ó REALIDAD

Estudios comparativos de eficacia HBPM Estudio comparativo de tres heparinas de bajo peso molecular (Dalteparina, enoxaparina y certoparina), llegando a la conclusión de que la tres heparinas muestran la misma eficacia en la profilaxis de la trombosis venosa profunda. (Janni W et al).

Estudios comparativos de eficacia HBPM Dalteparina es tan eficaz y más económica que la Enoxaparina en la profilaxis de la trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugía de cadera y artoplastia de rodilla. (Krotenberg et al, 2001).

Estudios comparativos de eficacia HBPM Estudio comparativo de enoxaparina y dalteparina en pacientes con fractura, no existiendo una diferencia significativa en la eficacia y seguridad.(Bergqvist D et al).

Estudios comparativos de eficacia HBPM Estudio comparativo de enoxaparina y tinzaparina, mostrando la misma eficacia y seguridad en la trombosis venosa profunda en pacientes.Incidencia de TVP con tinzaparina era de 21,7% vs 20,1%. (Bara et al, 1999).

¿Heparina sódica ó HBPM? Las HBPM y HNF tienen un similar riesgo de mortalidad, angina recurrente y sangrado mayor y menor pero las HBPM disminuyen el riesgo de IM y trombocitopenia. (Magee, KD et al).

¿Heparina sódica ó HBPM? Las HBPM son tan efectivas que la heparina no fraccionada en la prevención recurrente del tromboembolismo venoso y reduce las hemmorragias al inicio del tratamiento. Van de Belt et al .

¿Heparina sódica ó HBPM? No existe diferencias significativas entre la heparina y dalteparina en la hemorragia postoperatoria, tromboembolismo venoso y trombocitopenia. (Macdonald RL et al).

¿Heparina sódica ó HBPM? La incidencia de trombosis venosa profunda era mucho más baja con la enoxaparina 30mg/12h (5%) que con 5000 unidades de HNF cada 8h (12% p=0,03). (Spiro et al).

¿Heparina sódica ó HBPM? La razón actividad antifactor Xa/actividad antitrombina es mayor en las HBPM vs HNF, por lo que se esperaba un menor sangrado. Sin embargo existen diversos estudios comparativos heparina sódica vs HBPM en el riesgo de sangrado: -Leizorovicz A et al. BMJ 1994;309:299-304. -Levine MN et al. Chest 1998; 114(suppl): 511s-523s.(FRIC). -Gould MK, et al. Ann Intern Med 1999; 130: 800- 809

Sangrados graves de HBPM comunicados al Sistema Español de Farmacovigilancia Fedra 21-02-03.Cumpliendo los criterios: -Notificaciones espontáneas. -Notificaciones graves. -Fármaco sospechoso las HBPM. -Sangrado(hematoma, sangrado). Se encuentran 60 notificaciones con estos criterios: -Enoxaparina (81,7%). -Nadroparina (10%). -Dalteparina (6,7%). -Tinzaparina (1,7%).

HBPM e Insuficiencia renal Insuficiencia renal moderada (CLcr=30-50 ml/min) ó Insuficiencia renal leve (CLcr=50-80 ml/min): no se necesita ajuste posológico pero se recomienda monitorización clínica cuidadosa. Insuficiencia renal grave: Enoxaparina tiene estudios cinéticos que permite recomendaciones concretas de ajuste de dosis.

HBPM e Insuficiencia renal I Indicación (Enoxaparina) Posología estandar IR grave CLcr<30ml/min Trombosis venosa establecida 1mg/kg /12h 1Kg/mg/24h Angina inestable e IAM sin onda Q 1,5 mg/kg /24h 1mg/kg/24h Profilaxis de enfermedad tromboembólI-ca profunda 40mg/24h 20mg/24h

Coste de las HBPM