NIH Director, Elias A. Zerhouni, M.D ¿Podemos desarrollar un esquema estratégico, coherente para investigación biomédica? Traducción al Español, Nicolás Padilla, M C., Facultad de Enfermería y Obstetrricia de Celaya, Universidad de Guanajuato, México padilla@celaya.podernet.com.mx o npadr58@yahoo.com.mx NIH Director, Elias A. Zerhouni, M.D

Retos de Salud Pública GLOBAL Condiciones agudas a crónicas Envejecimiento de la población Desigualdad en salud Enfermedades infecciosas emergentes y re-emergentes Enfermedades no transmisibles emergentes

Necesidad de transformar la investigación médica en el siglo XXI Tratar la enfermedad cuando los síntomas aparecen y se pierde la función normal Intervención antes de la aparición de los síntomas y preservar la función normal tanto como sea posible No entendimiento de los eventos celulares y moleculares que dan lugar a la enfermedad Entendimiento de los eventos moleculares pre-clínicos para detectar pacientes en riesgo DONE Costoso en términos financieros y de discapacidad Clasificación de magnitud más efectiva

Barricadas fundamentales en investigación y desarrollo básica Biología Química Desarrollo Descub. Ind. Blanco ID Blanco válido Monitoreo Optimización Pre-clínico Clínico Ejemplos de barricadas claves Validación de enfermedades complejas Insuficiente lectura sobre seguridad y toxicología Disminución de estandarización y eficiencia de estudios clínicos Algunas oportunidades para mejorar Biomarcadores, modelos animales, sistemas biológicos, genoma químico Biomarcadores, modelos animales y compartir datos Biomarcadores, entrenamiento, armonización regulatoria, informática

¿Qué es el mapeo del NIH para investigación médica? Un esquema de prioridades científicas en que el NIH como un todo, deberá enfocarse para optimizar su portafolio completo de investigación. Una visión de un sistema de investigación en salud, mecanismos de enfermedad y conductas relacionadas, más eficiente, innovador y productivo.

El mapeo del NIH para investigación médica Nuevas rutas hacia descubrimientos Re-diseñar la empresa de investigación clínica Equipos de investigación al futuro

Complejidad de redes biológicas Múltiples niveles de cruces de líneas entre las rutas moleculares Muchos blancos moleculares parten de redes intricadas de señales Necesidad de nuevos conceptos teóricos y experimentales

Complejidad de redes biológicas

*Adaptado de Animal Farm de George Orwell “Todas las moléculas son creadas igual, pero algunas son más iguales que otras.” Animal Pharm* *Adaptado de Animal Farm de George Orwell

Datos biológicos del futuro Actual Futuro Destructivo No destructivo Cualitativo Cuantitativo Uni-dimensional Multi-dimensional Resolución baja temporal Resolución alta temporal No localizada Espacialmente resuelta Densidad baja de datos Densidad alta de datos Estándares variables Estándares comunes No acumulada Acumulada DONE

Combinación de imágenes funcionales con expresión genética ligada a GFP Expresión GFP c 230 ml/gm 6.2 ml/gm.min c c Volúmen vascular Permeabilidad Tumor MatLyLu (430 mm3), capilarmente marcado por c Programa Pre-ICMIC en JHU-RADIOLOGY NCI P20 CA86346

Nanomáquinas moleculares Arquitectura de un complejo piruvato de deshidrogenasa de 11,000 kDa 475 Å Vista esquemática seccionada de un icosaedro de un complejo de piruvato de deshidrogenasa basado en análisis crio-microscópico electrón de un sub-complejo E1E2 de Bacillus stearothermophilus. Tres de las 60 E2 moléculas (de color rojo, verde y amarillo) están señaladas. El movimiento de la esfera de lipoil E2 espiral en la región anular entre la capa interna (morada) de moléculas E2 y la capa externa de 60 moléculas de E1 (púrpura) se propone como un hecho crítico subyacente al sitio activo uniendo el complejo. El complejo piruvato deshidrogenasa constituye una de las piedras angulares del metabolismo de la energía celular, mediante la decarboxilación oxidativa del piruvato para generar acetil CoA, uniendo a la glicólisis y al cíclo del ácido tricarboxílico. J. Milne and S. Subramaniam, Instituto Nacional de Cáncer, NIH

Desarrollo de la materia blanca en embriones de ratones con MRI de alto campo st ic Estudios de reconstrucción de la materia blanca en un cerebro de ratón al 16º día embrionario (ex vivo)

Resolviendo el “rompecabezas” de condiciones y enfermedades complejas

La forma de cosas por venir

Obesidad: un tema mundial Cáncer Atero- esclerosis Hiper- tensión Riesgos de la salud por obesidad Enfermedad de vesícula Insuficiencia renal Insuficiencia cardiaca Embolia Diabetes

Nuevos descubrimientos en investigación de obesidad usando RNA de interferencia (RNAi) Gusano delgado Supresión de gen Fuente: Ashrafi et. al., Nature, Vol. 421, pp. 268-272. 305 genes 112 genes Gusano obeso Gusano normal

¿Proyecto del genoma humano y HapMap están completos?: ¿Adonde vamos? Disminución del costo de la secuencia de DNA Nuevos descubrimientos acelerando la revolución de la práctica de medicina Iniciativa genes, ambiente y salud Identificar las raíces de 10 de las enfermedades más comunes Disponer nuevas formas de monitorear exposiciones ambientales de personal

Avances en degeneración macular relacionada a la edad (AMD) AMD es la principal causa de ceguera en personas de más de 60 años. Variaciones en ciertos genes involucrados en inflamación pueden predecir el riesgo de desarrollar AMD 56 % de los individuos no afectados tienen una variante que confiere protección contra AMD 74 % de aquellos con AMD no tienen variantes protectoras Visión normal Visión afectada por AMD Estudios como el estudio de enfermedades del ojo relacionadas a la edad, nos han dado esperanza de que podemos intervenir en enfermedades como la degeneración macular relacionada a la edad (AMD) antes de que la pérdida irreversible de la visión ocurra en nuestros ciudadanos ancianos. Si las personas en riesgo de desarrollar AMD avanzada reciben suplementos de vitamina C, E, beta-carotenos y zinc, casi el 25% podría evitar la AMD avanzada y cualquier pérdida de la visión avanzada asociada en los siguientes 5 años. Tres grupos de investigadores, independientes, representando científicos becados internos y externos de NEI han identificado una variante común en complemento del factor del gene H como un factor de riesgo de desarrollar AMD. El gene CFH es responsable de una proteína que ayuda a regular la inflamación en parte del sistema inmune que ataca células enfermas o dañadas. En ciertos pacientes con AMD, inflamación en los ojos puede desencadenar un proceso biológico dando lugar a la enfermedad. Personas cuyo mapeo genético incluye una variante del gen CFH que es 7.4 veces más probable que desarrolle AMD. El estudio fue basado en el análisis entero del genoma de participantes del estudio de enfermedades del ojo relacionados a la edad patrocinado por NEI, un estudio clínico que estrechamente siguió a 5,000 pacientes con diferentes estadíos de AMD. Debido a que esos estudios han mostrado que variaciones genéticas junto con la ruta de genes pueden causar una disfunción en la respuesta inflamatoria que tiene una papel central en la patología de AMD, investigadores investigaron adicionalmente. Los genes analizados en este estudio – Factor B de complemento (BF) y componentes del complemento 2 (C2) – contiene las instrucciones para hacer proteínas que activan la respuesta inmune del cuerpo contra las infecciones bacterianas. Estas respuestas de defensa son parte de un sistema llamado rutas del complemento. Una variante genética confirió un aumento de riesgo para AMD, mientras que dos variantes genéticas mostraron protección contra el desarrollo de la enfermedad. Estos resultados, cuando se analizan asociados con AMD y variantes genéticas del factor H del complemento — un gen que contiene las instrucciones para hacer5 una proteína que inhibe el sistema del complemento — mostró que 56% de aquellos individuos no afectados tuvieron una variante que confirió protección contra AMD mientras que 74% de los individuos afectados con AMD no tuvieron variantes protectoras.

Nuevos descubrimientos hacen posible “Personalizar” el tratamiento del cáncer Identificados 16 genes informativos Impacto: 100,000 mujeres cada año pueden hacer una elección más informada 70,000 mujeres no tendrían que sufrir quimioterapia Reduce los costos rutinarios de tratar esos pacientes Para cada año de vida ganado de cada paciente, ahorramos ~$8,000 USD Prueba muestras de tumor para mutaciones en estos genes Predice cuales pacientes necesitan quimioterapia

Fármaco-genoma: Manejando la variabilidad humana Red de investigación fármaco-genética (PGRN) Colaboración nacional de científicos estudiando el efecto de los genes en las respuestas de las personas a una amplia variedad de medicamentos Base de datos de conocimientos de fármaco-genética y fármaco-genoma (PharmGKB) Conocimiento básico integrado para unir la fármaco-genética con fenotipos y genotipos. http://www.nigms.nih.gov/Initiatives

Áreas de enfoque científico Básica De translación Clínica R y D Fundamental Objetivo ID y validación Monitoreo/ optimización Pre-clínica Fases I-III Práctica Nuevas rutas al descubrimiento Sistemas biológicos Química iterativa Centros de translación Toxicología predictiva Modelos animales Objetivo identificación y validación Biomarcadores Redes NECTAR Farmacogenética Entrenamiento Equipos de investigación del futuro Armonización de políticas y regulaciones Armonización Confianza pública Strong Bioethics and Privacy regulations

El paradigma futuro: Transformar la medicina de curativa a preventiva Predictiva Personalizada Preferente NIH investiga iniciativas y programas enfocados a transformar la práctica de la medicina como la conocemos ahora.

“Encontrando los problemas de salud mundial: La necesidad de planificación del programa saludable” Con un verdadero espíritu de cooperación, con el básico entendimiento de las necesidades, y con los esfuerzos de grupos bien informados en todos lados, podemos empujar hacia adelante nuevas fronteras de la salud y bienestar mundial. Al preparar la conclusión hoy, encontré una cita de una de las últimas publicaciones del Dr. Mountin, en la cual, él expresa su visión de lo quer debería y puede ser un programa de salud pública. Me gustaría compartir con Ud. ese pensamiento, hoy. El dijo…(lea la cita). Dr. Joseph W. Mountin (1952) Fundador del CDC

Transformando la medicina a través del descubrimiento NIH