La Investigación Clínica: Conceptos y Ética Erwin A La Investigación Clínica: Conceptos y Ética Erwin A. Aguilar, PharmD, MSc, MPH erwinaguilar@bellsouth.net Director de Investigación Clínica Departamento de Medicina Interna / Nefrología Louisiana State University Health Sciences Center Profesor Clínico Asociado de Salud Pública Tulane University Health Sciences Center Nueva Orleáns, Louisiana 70112

¿Qué es la investigación? La que se sustenta en la experimentación, la observación y la concepción de modelos y teorías para generar nuevos conocimientos sobre el hombre, la naturaleza y la sociedad. Consiste en la simple búsqueda del conocimiento nuevo, requiere modelos y métodos que varían de una persona a otra.

¿Qué es la investigación? Claudio Bernard, el gran fisiólogo francés, dijo que los métodos nos pueden enseñar a desarrollar y a mejorar las facultades que la madre naturaleza nos prestó. Francis Bacon dijo que somos nosotros los que tenemos que determinar el valor relativo de los conocimientos. Louis Pasteur: “el conocimiento es patrmonio de la humanidad”

¿Qué es la investigación? Santiago Ramón y Cajal: No aceptaba completamente que todo conocimiento fuera útil, dijo, más bien, Aprender algo que no nos enriqueciera intelectual y espiritualmente sería ocupar tiempo y espacio valiosos de nuestro intelecto. Hay que saber escoger lo que se va a leer.

¿Qué es la investigación? Los resultados de los experimentos sirven dos propósitos: 1) permiten la observación de nuevos hechos y 2) determinan una hipótesis de trabajo. Los resultados de la investigación pueden abrir nuevos caminos que permitan llegar a consecuencias positivas en el fin que se persigue, o vislumbrar nuevas perspectivas prometedoras.

¿Qué es la investigación? Las bases del experimento deben ser adecuadas al fin que se pretende. Cuando se experimenta se tiene que poner atención al detalle y tener una actitud mental que vaya a lo minucioso a lo exacto. Hay que tener en cuenta que los experimentos, sea cual sea el método usado en la investigación, pueden no ser finales: podrán exigir más estudios e investigación.

¿Qué es la investigación? El fracaso de un experimento no quiere decir que el método experimental sea incorrecto. Muy a menudo los nuevos conocimientos tienen su origen bajo condiciones fortuitas. Esto tiene que ser tomado en cuenta y estudiado a cabalidad por el investigador. El factor azar es real y puede presentase cuanto menos se piensa. Esto abre el camino para conjeturas e hipótesis.

¿Qué es la investigación? Cuando la investigación produce un resultado inesperado hay que acudir a la hipótesis para buscar la razón del resultado. Las hipótesis pueden ser tantas las que dan una explicación plausible. Estudiando las explicaciones y comparándolas lógicamente, puede llegarse a la selección de la que mejor aduzca mejores razones para explicar el resultado.

¿Qué es la Investigación Clínica? La Investigación Clínica trata de los estudios en los cuales las intervenciones médicas se hacen de tal manera que los efectos que se obtienen están libres de parcialismo. La estructuración de los estudios clínicos exige explicaciones y aclaraciones absolutas de los factores que intervienen y la evaluación de los resultados.

La Investigación Clínica Desde un punto de vista histórico: solía ser una labor muy honrosa administrada primordialmente por investigadores académicos, motivados únicamente por el deseo de aumentar la capacidad clínica de la comunidad médica para enfrentarse a las enfermedades y tratarlas.

La Investigación Clínica Sin embargo, se ha transformado en una industria gigante, con cientos de pruebas y compañías farmacéuticas, que trabajan con miles de médicos en la práctica privada y las instituciones académicas a nivel mundial. No obstante, dejando a un lado quien hace la investigación clínica, el enfoque epidemiológico y los conceptos bioestadísticos son los que determinan la forma como el estudio debe ser conducida.

La investigación clínica La epidemiología define la arquitectura de la investigación. La experimentación científica, sin un patrón específico, nos asegura que los grupos escogidos al azar son iguales Los análisis estadísticos dependen del grado de experimentación científica al azar para su validez.

La epidemiología y los modelos para la investigación clínica El modelo ecléctico (o sea el mejor o escogido): No usa un esquema preciso para clasificar la investigación. El modelo orientado a los objetivos: Ordena la investigación de acuerdo con los objetivos que se quieren resolver en los diversos aspectos de las ciencias de la salud.

La epidemiología y los modelos para la investigación clínica El modelo que se orienta al grupo: Divide la investigación de acuerdo con las características del grupo de sujetos en el estudio. El modelo arquitectónico : Procura el desarrollo, formación y aplicación de los principios del método científico y usa normas que no son obvias en el modelo ecléctico, o en el modelo orientado a los fines o a los grupos.

La bioestadística y la investigación clínica Con el advenimiento de las pruebas de la hipótesis resultaron los conceptos: Hipótesis nula Hipótesis alterna Regiones de rechazo El palor de “p” que es la probabilidad antes de que se inicie el experimento y asumiento que la hipótesis nula es verdadera. El nivele mínimo del valor de “p” es ≤ 0.05

Principios general en la investigación clínica Mandamiento único: La evolución y protección de los sujetos humanos en la investigación

La FDA Las primera leyes que regulaban la pureza de la comida. 1906 Promulgada por la Administración de Medicinas y Alimentos (FDA) de los EEUU que requería higiene alimenticia. Caso de las compañías empacadoras de carne en Chicago. 1938: La FDA promulga otra ley sobre la inocuidad de las medicinas. Caso de la Massengill Drug Company que vendía un elíxir de sulfanilamida que causó 197 muertes

La FDA 1962 Las enmiendas a las leyes de los cosméticos en 1962 (Kefauver-Harris) requería a los manufactureros: Establecer la eficacia de sus productos y adherirse a los nuevos requisitos en cuando a la pureza y seguridad. Presentar los resultados de dos buenos estudios a “doble ciego” como parte de la solicitud para aprobar una droga nueva. Obtener un consentimiento informado de los sujetos que participaron en la investigación. Anunciar correctamente y bajo todo punto de vista ético como se incluyen sujetos en la investigación

La razón de las enmiendas Kefauver-Harris en 1962 a los cosméticos El fantasma da la Talidomida que inducía defectos de nacimiento en los niños que nacieron de madres que la habían tomado. Más de 300 niños nacieron con defectos entre 1960 y 1961

La ética en la investigación clínica

La Comisión Nacional (USA) 1974 Identifica los principios básicos que subrayan el comportamiento de la investigación con seres humanos Desarrolla guías para asegurarse que la investigación con seres humanos es conducida de acuerdo a estos principios. The Belmont Report (1979)

Los principios del Belmont Report Respeto a las personas Beneficencia o caridad Justicia

Respeto a las personas Tratar a los individuos como entes autónomos No hay que usar a los sujetos como un medio para justificar el fin. Permitir a los sujetos escoger con entera libertad Darles mayor protección a aquellos que tienen una autonomía limitada (niños, ancianos)

Beneficencia o caridad Actuar con benevolencia o caridad por encima de cualquier cosa. Obligaciones que se derivan de la beneficencia: No hacerle daño al sujeto Prevenir el daño Evitar la malicia Promover la bondad

Justicia Tratar a los sujetos imparcialmente Compartir con imparcialidad la carga y los beneficios de la investigación Distinguir la justicia de los procedimientos de la justicia distributiva

Respeto por las personas Reglamentos Beneficencia Diseñar el proyecto de investigación de la mejor manera posible. Incluir solo investigadores competentes Resultado favorable del análisis de los riesgos versos loe beneficios. Respeto por las personas El consentimiento informado El respeto a la privacidad y la confianza Justicia: Selección equitativa de los sujetos para la investigación

Conflictos de los Principios del “Belmont Report” Equal moral force Incoherence Respeto a la Persona Proteger a los que tienen autonomía limitada Limita la investigación en los niños Justicia Justa distribución de los beneficios de la investigación Promueve la investigación en los niños Conflict Expected

El reporte Belmont (1979) Basado en una revisión exhaustiva llevada a cabo por el gobierno federal (USA) sobre los experimentos con seres humanos, revisando todas las consideraciones éticas y de derechos humanos. Es la forma más enérgica de protección para los seres humanos participando en investigación. Le da mayor respeto a la autonomía individual, atiende la beneficencia o caridad y la justicia.

Historia de la ética en la investigación clínica El juicio de los médicos Nazis Se escribió como parte de la sentencia Los médicos fueron condenados por asesinato y no por ser investigadores sin ética

El código de Nuremberg El consentimiento informado voluntario es fundamental – sine qua non. La investigación debe dar resultados útiles Hacer la investigación basada en experiencias previas. Evitar el sufrimiento físico y mental. Que no haya probabilidades de muerte o lesiones que pueden dejar a un sujeto incapacitado

El código de Nuremberg La importancia del estudio para el individuo y la sociedad debe ser superior al riesgo. Los sujetos deben ser protegidos contra todo daño. Solamente científicos calificados deben conducir la investigación. Los sujetos deben tener el derecho de retirarse del estudio. El investigador debe estar preparado para retirar a un sujeto.

La declaración de Helsinki en 1964 Es una declaración de la asociación médica mundial. Esta declaración es una norma mundial para el personal médico que hace investigación con seres humanos. Es una reinterpretación del código de Nuremberg Esta declaración provocó reacciones por parte de la profesión médica. Los casas editoriales exigen que la investigación haya sido conducida bajo esta declaración de lo contrario no se publica.

Las Políticas del Servicio de Salud Pública (PHS) 1966. Todos los proyectos de investigación patrocinados por el Servicio de salud Pública (USA) deben ser sometidas a una revisión para: Proteger los derechos y el bienestar del sujeto Asegurarse que el consentimiento informado haya sido firmado correctamente. Determinar un balance entre los riesgos aceptables y los beneficios.

Nunca se les comunicó a los firmantes que padecían de sífilis. Tuskegee, Alabama, USA “A principios de los 1930, 399 hombres firmaron con el Servicio de Salud Pública de los US para recibir tratamiento médico gratis. El Servicio de Salud Pública estaba haciendo un estudio sobre los efectos de la sífilis en el ser humano. Nunca se les comunicó a los firmantes que padecían de sífilis. (Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

(Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website) Tuskegee, Alabama, USA En cambio, se les dijo que tenían “la sangre mala” y se les negó el acceso a tratamiento, aún por años después que la penicilina se empezó a usar en 1947. Cuando se descubrió lo que había ocurrido en 1972, 28 hombres habían muerto de sífilis, 100 se habían muerto de complicaciones colaterales, al menos 40 viudas habían sido infectadas y 19 niños habían contraído la enfermedad al nacer.” (Quoted from CNN Interactive's Tuskegee Study Website)

Historia del estudio de la Sífilis 1932: 300 hombres de la raza negra sifilíticos 1933: 300 controles 1943: La Penicilina era de uso exclusivo militar 1949: El Código de Nuremberg 1951: La Penicilina al alcance de todos 1966: Revisión del caso por los comités de ética locales.

Historia del estudio de la Sífilis 28 muertos 100 casos de incapacidad 19 casos de sífilis congénita

Problemas del estudio de la Sífilis Respeto a las personas No hubo consentimiento informado Hubo engaño Hubo coerción Beneficencia No darle el tratamiento adecuado Falta de una revisión continua efectiva del estudio Justicia Se uso una población vulnerable

El comité ad hoc sobre el estudio de la Sífilis Decidió parar el estudio inmediatamente Concluyó que había habido una vigilancia inadecuada durante el estudio. Recomendó que se aplicaran los Reglamentos Federales para la investigación con seres humanos

La disculpa presidencial: Bill Clinton 1997 El 16 de Mayo de 1997, los sobrevivientes de los participantes en el estudio de la sífilis de Tuskegee y los miembros del “Tuskegee Syphilis Study Legacy Comittee” se reunieron en la Casa Blanca y fueron testigos de la disculpa Presidencial, por el Presidente Bill Clinton, a nombre del Gobierno de las Estados Unidos.

Poniendo la Ética de la Investigación Clínica en marcha

Protección por medio de las Legislaciones Federales (USA) Revisión del estudio por parte del Comité Ético Científico o el Consejo de Revisión Institucional (IRB) El consentimiento Informado La Declaración Institucional (Institutional Assurance)

¿Qué es lo que hace ética a la Investigación JUSTICIA Justa selección de sujetos Criterios de Inclusión/Exclusión Ingreso de sujetos al estudio BENEFICENCIA Valor Social o Científico Validez Científica Relación favorable del riesgo/beneficio Análisis independiente RESPECTO POR LAS PERSONAS Consentimiento informado al inicio y durante la continuación del estudio Retiro de la investigación o estudio Cuidar el bienestar del sujeto

Diseño del Protocolo: Beneficencia ¿ Se puede mejorar el diseño del proyecto de investigación? ¿Cuáles son los riesgos? ¿Cómo pueden minimizarse? ¿Cuáles son los beneficios? ¿Cómo pueden ser llevados al máximo?

Diseño del Protocolo: Respeto por las personas ¿Cómo es que el proceso del consentimiento informado puede llevar al máximo la autonomía de los sujetos? ¿Cómo es que el protocolo maximiza la autonomía? ¿Qué elementos adicionales de protección pueden incluirse para las poblaciones vulnerables? ¿Cómo es que el estudio puede llevar al máximo la protección de la privacidad del sujeto?

Diseño del Protocolo: Justicia ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar sujetos al estudio, la población escogida se beneficiará de la investigación? ¿Cómo podemos asegurarnos que para ingresar sujetos al estudio, no vamos a escoger, injustamente, a una población particular? ¿Cómo se pueden hacer mas justos los criterios de inclusión y de exclusión?

Puntos claves en la ética de la Investigación Entender claramente el término “riesgo” Entender claramente el término “beneficio” Entender claramente la ética del placebo en las pruebas clínicas controladas. Las relaciones del investigador con su personal. Las relaciones del investigador con el sujeto.

La definición del “Riesgo” Es la probabilidad de sufrir daño como resultado de la participación en una investigación.

Evaluación del Riesgo Cuantificación por: Tipos Puede aplicarse a: Probabilidad Magnitud Social - Fisico Legal - Económico Psicológico Individuo Sociedad

La definición de “Beneficio” Un valor o un resultado esperado Una ventaja Estudiar bien si la probabilidad de que el beneficio ocurra es como resultado de la participación del sujeto en el estudio de investigación El pago o compensación al sujeto no es un beneficio.

Evaluación del Beneficio Cuantificación por: Tipos Puede aplicarse a: Probabilidad Magnitud Médico Psicológico Parentesco Individuo Sociedad

¿Cuándo es ético usar un placebo? Los resultados de usar un placebo no incluyen la muerte o la incapacidad. El sistema de auto protección funciona y rescata al sujeto de los malos resultados del placebo. Cuando hay un equilibrio (equipoise) clínico entre el brazo activo del experimento y el placebo y, el experimento esta diseñado para romper el estado actual del equilibrio clínico

Equilibrio Clínico (Equipoise) Se refiere a la obligación implícita de dispensar a un paciente el mejor cuidado posible, aunque a veces está presionado por la sociedad comercial.

Definición de Equilibrio Clínico (equipoise) Es la incertidumbre que tiene los expertos en cuanto a los méritos de un tratamiento en una investigación cuando hay un brazo placebo y el otro con medicina. Los clínicos no se ponen de acuerdo pero hay que respetar las diferencias.

Placebos y el Respeto a las Personas Cuando se usa un placebo en un prueba clínica controlada, se justifica en base al equilibrio clínico. Si hay una alternativa al tratamiento, no se puede permitir el uso de placebos, sin la debida justificación.

Bibliografía Research Practitioner. Thompson – Center for Clinical Research Practice www.researchprctice.com) Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH The Investigator's Guide to Clinical Research, Dr. David Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com) A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD. CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com) Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington, DC Investigator 101 Public Responsibility in Medicine & Research (www.primr.org)

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