Supervivencia A Largo Plazo Y Factores Pronósticos Asociados Con La Quimioterapia Intraperitoneal Como Tratamiento En Cáncer De Ovario Avanzado: Un Estudio.

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1 Supervivencia A Largo Plazo Y Factores Pronósticos Asociados Con La Quimioterapia Intraperitoneal Como Tratamiento En Cáncer De Ovario Avanzado: Un Estudio Del Grupo De Oncología Ginecológica Patricia A. Hernández

2 Se presenta este análisis exploratorio de dos ensayos clínicos aleatorizados fase III de Gynecologic Oncology Group (GOG) para investigar los resultados de supervivencia a 10 años de los que se sometieron a QT IP versus QT IV. También se evaluaron los factores asociados con la supervivencia después de la terapia IP, incluyendo el alcance de la enfermedad residual y el número de ciclos de tratamiento IP. OBJETIVO: determinar la supervivencia a largo plazo y los factores pronósticos asociados después de la quimioterapia intraperitoneal (IP) en pacientes con cáncer de ovario avanzado.

3 PACIENTES Y MÉTODOS 589 pacientes Ca ovario estadio III ECOG 0-2 Enfermedad residual <1cm R Paclitaxel 135mg/m2 IV (día 1) Cisplatino 75mg/m2 IV (día 8) Q3w x6 ciclos Carboplatino (AUC9) IV q4w x2 Paclitaxel 135mg/m2 IV (día 1) Cisplatino 100mg/m2 IP (día 8) Q3w x6 ciclos Análisis de los datos combinados de todos los pacientes incluidos en Protocolos GOG 114 y 172. Criterios de elegibilidad: carcinoma de ovario epitelial en estadio III o carcinoma peritoneal sin enfermedad residual > 1 cm de diámetro después de la cirugía. Todos los pacientes tenían un PS de 0 a 2. 429 pacientes Ca ovario estadio III ECOG 0-2 Enfermedad residual <1cm R Paclitaxel 135mg/m2 IV (día 1) Cisplatino 75mg/m2 IV (día 2) Q3w x6 ciclos Paclitaxel 135mg/m2 IV (día 1) Cisplatino 100mg/m2 IP (día 2) Paclitaxel 60mg/m2 IP (día 8) Q3w x6 ciclos patients received 135 mg/m2 IV paclitaxel followed by either 75 mg/m2 IV cisplatin on day 2 (IV group) or 100 mg/m2 of IP cisplatin on day 2 and 60 mg/m2 of IP paclitaxel on day 8 (IP group) for six cycles.

4 PACIENTES Y MÉTODOS

5 RESULTADOS Características de las pacientes

6 RESULTADOS La mediana de seguimiento fue de 10,7 años (GOG 114: 13,8 años y GOG 172: 9,7 años). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 25 y 20 meses para el grupo IP y para IV (P: 0.019), con una supervivencia global (SG) de 61,8 meses frente a 51,4 meses, respectivamente (P:0.042).

7 RESULTADOS La terapia IP, después de ajustar por edad, estado funcional, tipo de célula, el grado del tumor, y la enfermedad residual, se asoció con: una disminución del riesgo de progresión de 21% (HR ajustado [AHR], 0,79; IC del 95%, 0,67 a 0,92; P:0,003) y una reducción de 23% en riesgo de muerte, con un AHR de 0.77 (IC 95%, 0,65 a 0,90; P: 0,002).

8 RESULTADOS Los factores pronósticos asociados con una peor supervivencia a largo plazo después de la terapia IP: Histología células claras/mucinoso frente histología serosa (AHR, 2,79; P:0,001), enfermedad residual (≤ 1 cm) versus ninguna enfermedad visible (AHR, 1,89; P: 0,001) y menos ciclos de quimioterapia IP con cruce a la terapia IV (AHR, 1,43; P:0,041).

9 RESULTADOS Con respecto a los factores quirúrgicos, se evaluó si el tratamiento IP beneficia a aquellos con enfermedad residual ≤1cm, además de los que no tienen la enfermedad visible. La terapia IP también mejoró la supervivencia de los pacientes con enfermedad residual macroscópica (AHR, 0,75; 95% CI, 0,62 hasta 0,92; P<0,006). Sin embargo, aquellos con enfermedad residual ≤1cm tuvieron un aumento de 1,89 veces en el riesgo de muerte (95% CI, 1,48 a 2,43; P< 0,001) en comparación con los pacientes sin enfermedad visible.

10 RESULTADOS En el análisis de ambos ensayos sólo el 50% de los pacientes completaron los seis ciclos de tratamiento IP requerido por los protocolos. Efecto de la finalización del tratamiento en la supervivencia: el riesgo de muerte se redujo en un 12% por cada ciclo de quimioterapia IP completada por cualquier paciente (AHR, 0,88; IC del 95%, 0,83-0,94; P <0,001). En GOG 0172, la realización de seis ciclos de quimioterapia IP se asoció con una mejor supervivencia en comparación con los tres ciclos de IP seguido de tres ciclos de tratamiento IV (P: 0,032).

11 RESULTADOS También se evaluaron los factores demográficos y clínico-patológicos asociados a completar los seis ciclos de quimioterapia IP: La edad más joven se asoció con una mayor probabilidad de completar la terapia IP. Más específicamente, las probabilidades de completar la terapia IP disminuyeron aproximadamente un 5% por cada aumento de un año de edad al inicio del estudio (OR, 0,95; IC del 95%, 0,93-0,96; P< 0,001). Otros factores demográficos y clínico-patológicas, incluyendo el estado funcional, no eran pronóstico de completar la terapia IP.

12 DISCUSIÓN GOG 104 mostró una ventaja de supervivencia con IP; sin embargo, se utilizó ciclofosfamida en lugar de paclitaxel. En GOG 114, los investigadores utilizaron paclitaxel, pero las diferencias en SG no fueron estadísticamente significativas, y el brazo de IP incluyó carboplatino AUC9 IV, que puede haber confundido los resultados. El ensayo GOG 172 demostró que el paclitaxel IV más cisplatino IP y paclitaxel IP mejoran la supervivencia sobre paclitaxel IV y cisplatino IV. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes no completaron el régimen IP debido a toxicidad o complicaciones asociadas. Furthermore, inferential data using cross-trial comparisons suggested that IV carboplatin may be slightly better than IV cisplatin, and the weekly schedule in the IP arm may have partially explained the survival advantage. This suggests that the magnitude of clinical benefit with IP therapy may not have been as prominent if the control arm of GOG 172 had included carboplatin and/or weekly dosing. On the contrary, two large meta-analyses combining multiple randomized trials showed the incorporation of an IP cisplatin regimen improved the survival of patients with advanced ovarian cancer.

13 DISCUSIÓN Este informe proporciona datos de 10 años de seguimiento que demuestran la ventaja de supervivencia a largo plazo de IP. Más específicamente, el tratamiento IP se asoció con un 23% menos de riesgo de muerte.

14 DISCUSIÓN La mayoría de las investigaciones clínicas de la terapia IP se han limitado a la enfermedad residual pequeño volumen. Sin embargo, no está claro si esta ventaja farmacocinética beneficiaría a aquellos con enfermedad residual macroscópica. Este análisis mostró una ventaja de supervivencia de IP en pacientes tanto con enfermedad residual (<o= 1 cm) y sin enfermedad visible. En un ensayo previo de fase II, los investigadores evaluaron la eficacia de la terapia IP vs IV en mujeres con enfermedad residual de gran volumen y encontraron una SLP de 25 meses frente a 20 meses.

15 DISCUSIÓN El ensayo IP más reciente, GOG 252, permitió la inscripción de los pacientes con enfermedad residual de mayor volumen. Si se confirman los resultados a largo plazo de este informe, más pacientes podrían ser candidatos para el tratamiento IP. Es importante tener en cuenta que las personas con enfermedad residual macroscópica tienen un aumento de 1.89 veces en el riesgo de muerte en comparación con aquellos que no tienen enfermedad residual visible.

16 DISCUSIÓN Teniendo en cuenta que menos de la mitad de las pacientes en el brazo IP de GOG172 completaron la terapia propuesta, y sin embargo hubo una ventaja en SG, algunos pueden sugerir que no es necesario completar los seis ciclos de tratamiento IP. Sin embargo, los datos de este estudio mostraron que las que completaron más ciclos de terapia IP tuvieron una supervivencia superior. Es posible que la terapia IP no sólo prolongue el tiempo hasta la recidiva, sino también mejore la respuesta al tratamiento posterior sobre la recaída, lo que resulta en una mejor supervivencia a largo plazo.

17 CONCLUSIÓN En conclusión, este informe proporciona los primeros resultados actualizados de ensayos GOG de quimioterapia IP, mostrando beneficio de supervivencia a largo plazo que se extiende más allá de 10 años. Los resultados futuros del cuarto ensayo de fase III en GOG252 rendirán información adicional con respecto a la incorporación de diferentes enfoques de la terapia IP. Convertir la terapia IP en una práctica clínica continúa siendo un reto. Los beneficios de supervivencia a largo plazo descritos en este informe pueden alentar a más médicos a adoptar la quimioterapia IP en la comunidad. Por último, la capacidad de seleccionar mejor las pacientes que tienen más probabilidades de completar la terapia IP con mejores resultados y menor toxicidad aguarda por más investigación a medida que avanzamos hacia terapias individualizadas.