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Publicada porGonzalo Gallego Córdoba Modificado hace 8 años
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: INMUNODEFICIENCIAS
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OBJETIVOS Definir y reconocer las características generales de las inmunodeficiencias Reconocer la relación entre el tipo de infecciones y el compromiso inmunitario subyacente en un paciente inmunodeprimido Comprender la racionalidad de los estudios inmunológicos solicitados para la caracterización de un paciente inmunodeficiente Comprender la etiopatogenia del SIDA y las diferentes fases de la infección por el HIV Conocer ciertos aspectos básicos relativos a las complejas interacciones que se establecen entre el HIV y el sistema inmunitario del paciente infectado
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CONTENIDOS Generalidades. Clasificación Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias de predominio humoral Inmunodeficiencias combinadas celulares Inmunodeficiencias de función fagocitaria Inmunodeficiencias del complemento Inmunodeficiencias asociadas a otro defecto Generalidades de tratamiento
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Niño con infecciones recurrentes
Causas : Retraso en maduración fisiológica Falta de lactancia materna Cambios a ambientes contaminados Enfermedades alérgicas Defectos estructura/función Inmunodeficiencias primarias
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Inmunodeficiencia del Lactante
Es temporal y su recuperación depende de : Estímulos no patógenos del medio ambiente Lactancia materna Experiencia inmunológica materna Programación inmunológica Se puede retrasar : Uso exagerado de antimicrobianos Asepsia estricta Falta de lactancia materna
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Inmunodeficiencias Primarias
David Vetter ( )
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Datos de Alarma Infecciones frecuentes : > 8 otitis / año
> 2 sinusitis / año > 2 neumonías / año Abscesos recurrentes > 2 meses con uso AB Necesidad AB intravenosos Detención de peso y talla Ulceras orales recurrentes Onfalorrexis > 1 mes
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Datos de Alarma Otitis media recurrente Otitis perforada
Supuración crónica Sinusitis recurrente Gérmenes no habituales Evolución tórpida
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Datos de Alarma Uso crónico de AB (2 meses o más) con poca mejoría
Neumonías recurrentes Gérmenes atípicos o habituales pero de evolución no habitual
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Datos de Alarma Retraso en crecimiento (peso y talla) y desarrollo
Abscesos cutáneos recurrentes o en órganos profundos
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Datos de Alarma Requiere AB intravenosos para poder mejorar
Ulceras orales o cutáneas recurrentes después del 1er año Requiere AB intravenosos para poder mejorar
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Datos de Alarma Infecciones persistentes Onfalorrexis tardía
Antecedentes familiares de casos previos de IDP
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Inmunodeficiencias secundarias.
Déficit nutricional Stress: neurohormonas, corticoides Exo / endotoxinas Virus (HIV, Sarampión, Varicela, EBV) Pérdida de barreras de defensa : Continuidad de piel Inflamación en mucosas
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Inmunodeficiencias secundarias.
Medicamentos : Inmunosupresión, neutropenia Mutilación : Esplenectomía, timectomía Padecimientos células inmunes : Leucemia, linfoma, Enf. autoinmunes
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Mitos y Realidades ¿ Son raras o pasan desapercibidas ?
Deficiencia IgA = 1 / 500 hab > 100 diferentes IDP En conjunto : (Pediatría) Frec. Comparable a Leucemia Frec. Comparable a Linfomas 4 veces > frecuente que Fibr. quística WHO Sci Group Report. 1992;3:195
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Diagnóstico Temprano Evita daño a órganos vitales :
Infección Brutton Bronquiectasias Autoinmunidad Ataxia-Telangiectasia Neumonitis Hiper IgM Anemia hemolítica
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Bronquiectasias
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Infecciones en 138 pacientes con IDP
Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
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Grupos de IDP Predominio humoral Combinadas (celulares) Fagocitarias
Complemento Asociadas
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IDP de predominio humoral
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Inmunodeficiencias de predominio humoral
Agammaglobulinemia congénita Enfermedad de Brutton Defecto en la maduración de linfocitos B IgG, IgM, IgA, muy bajas o ausentes Herencia ligada al X Infecciones después de 6 m
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Agammaglobulinemia ligada al X
Defecto en el gen btk Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton Falla en la maduración linfocitos B Disminución de CD19
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Inmunodeficiencias de predominio humoral
Hipogammaglobulinemia con hiper IgM Defecto en CD40 ligando (CD154) Defecto en CD40 o vías de activación IgG e IgA bajas IgM normal o elevada Infecciones recurrentes
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Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM
CD40 ligando CD154 Familia TNFR
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Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM
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Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM
Dx temprano Tx temprano Px vida normal
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Inmunodeficiencias de predominio humoral
Deficiencia selectiva de IgA Deleción del gen para cadenas pesadas alfa Puede ser asintomática o asociarse a alergia Deficiencia de subclases de IgG Cuantitativa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) Funcional hacia polisacáridos
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Asma en pacientes con IDP
203 niños con asma moderada - grave 4 niños con Deficiencia de IgA Frecuencia 1:50 (10 veces mayor) 3 pacientes con otras IDP : Def IgA + Def IgG2 Inmunodeficiencia común variable Deficiencia de antipolisacáridos Excelente respuesta IGIV Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
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Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales
Susceptibilidad anormal a infecciones Otitis media Niveles séricos normales IgA, IgM, IgG, subclases de IgG Incremento postvacunal < 4X basales Vacuna 23 serotipos Str pneumoniae Respuesta 4 a 6 sem después Respuesta % serotipos
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Inmunodeficiencias humorales
Estudios Iniciales : Ig séricas totales IgG IgM IgA IgE Isohemaglutininas (IgM antiA /antiB)
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Inmunodeficiencias humorales
Estudios avanzados : Subclases de IgG Respuesta específica a vacunación polisacáridos (Neumococo, H.influenzae) proteínas (tétanos, difteria, polio) CD40 ligando (CD154), CD19
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Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales
10 niños con S. de deficiencia IgG2 específica Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
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Respuesta de antipolisacáridos a 6 serotipos
Masculino de 4 años de edad Otitis media recurrente 2 Neumonías en el último año Falta de respuesta a Ag polisacáridos de neumococo Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
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IDP combinadas (celulares)
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Inmunodeficiencias Combinadas
Disgenesia reticular La más grave de todas Defecto maduración Aplasia medular en recién nacido
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Inmunodeficiencias Combinadas
Inmunodeficiencia combinada severa IDCS Ligada al X Defecto en la cadena gamma del receptor común de interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15) Deficiencia de ADA (adenosin desaminasa) Defecto en el metabolismo de bases púricas (DNA)
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Cadena común gamma
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IDCS
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Deficiencia de ADA
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Inmunodeficiencias celulares.
Estudios iniciales : Cuenta de linfocitos (BH, rosetas T) PC de hipersensibilidad tardía (PPD, Candidina, Histoplasmina, Coccidiodina)
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Inmunodeficiencias celulares.
Estudios avanzados : Subpoblaciones de linfocitos CD3, CD4, CD8 Marcadores de activación CD25 HLA clase I y clase II Transformación de linfocitos con mitógenos (PHA) o con Ag (PPD, tétanos, Candida)
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IDP de función fagocitaria
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Inmunodeficiencias Fagocitarias
Neutropenia congénita Continua Cíclica Enfermedad granulomatosa crónica Defecto en enzimas de la bomba oxidativa Abscesos recurrentes Hepatoesplenomegalia
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EGC Defecto Cit b558 gp91 phox p22 phox p47 phox p67 phox
45
Abscesos recurrentes Granulomas
47
Inmunodeficiencias Fagocitarias
Deficiencia de adhesinas Defecto en CD18 Cadena beta 2 de integrinas LFA1 (CD11a / CD18) Mac1 (CD11b / CD18) P150/95 (CD11c / CD18) Leucocitosis persistente Onfalorrexis tardía (> 1 mes)
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Onfalitis (onfalorrexis tardía)
49
Bacterias ¿Leucocitos?
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Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios iniciales : Cuenta de neutrófilos ( seriada ) Morfología de neutrófilos Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio)
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Reducción de NBT negativa
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Reducción positiva (Formazán)
53
Inmunodeficiencias fagocitarias
Estudios avanzados : CD18 (deficiencia de adhesinas) Fagocitosis de levaduras Quimiotaxis in vitro Quimioluminiscencia, flujocitometría (Aniones de bomba oxidativa, DHR)
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Dehidrorodamina (DHR)
55
Fagocitosis de levaduras
Quimiotaxis de leucocitos
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IDP del Complemento
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Deficiencias del Complemento
Deficiencia de C2 Autoinmunidad (pobre depuración de CIC) Deficiencia de inhibidor de C1q Angioedema hereditario (aumento C3a y C5a) Deficiencia de C9 Infecciones por Neisserias (deficiencia MAC)
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Deficiencias del Complemento
59
Deficiencias de Complemento
Estudios iniciales : CH50 C3 C4 50%
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Fijación de complemento
Hemólisis
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Deficiencias de Complemento
Estudios avanzados : Determinación de componentes Pruebas de inhibidor de C1q Cuantitativas / Cualitativas
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IDP Asociadas a otro defecto
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Inmunodeficiencias Asociadas
Ataxia telangiectasia Ataxia progresiva irreversible Telangiectasias oculares, cutáneas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T Deficiencia de IgA, IgG2 Radiosensibilidad susceptibilidad a CANCER Herencia autosómica recesiva (ATM)
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Telangiectasias oculares
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Ataxia Telangiectasia
Herencia autosómica recesiva Riesgo en c / embarazo : 50% Portadores 25% Afectados Gen ATM ¿ CA de mama ?
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Inmunodeficiencias Asociadas
S. de Wiskott Aldrich Herencia ligada al X Eczema Trombocitopenia Plaquetas pequeñas Infecciones respiratorias recurrentes Defecto en linfocitos T, elevación de IgE
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S. de Wiskott Aldrich WASP Proteína del S. de W-A
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Inmunodeficiencias Asociadas
S. de DiGeorge Hipoplasia o aplasia de timo Deficiencia de linfocitos T Ausencia paratiroides (PTH) Hipocalcemia neonatal Crisis convulsivas de difícil control Cardiopatía congénita leve o grave
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Bolsas y Arcos faríngeos
Cara Paratiroides Timo Aorta A. pulmonar Ventrículos
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S. De DiGeorge
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Tetralogía de Fallot
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S. de DiGeorge
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Mitos y Realidades ¿ No hay nada que hacer ?
Buena calidad de vida con uso constante de GGIV en IDP humorales Sobrevida 80% en IDP mixtas graves con TMO antes de los 4 meses de edad Consejo Genético
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Inmunodeficiencias primarias
Generalidades de tratamiento : Aislamiento Evitar vacunas de virus vivos o BCG Antimicrobianos profilácticos Productos radiados (3000 rads)
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Inmunodeficiencias Primarias
Manejo de pacientes con I.D.P. Uso de gammaglobulina intravenosa Transplante de médula ósea Terapia génica
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Transplante de médula ósea
HLA idéntico (hermano gemelo) HLA haploidéntico (padre/madre) HLA compatible (Depletado de linfocitos T) Transplante de células totipotenciales (Sangre de cordón umbilical)
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Transplante de M.O.
79
Transplante de M.O.
80
Transplante de M.O.
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Transplante de células totipotenciales
Fuentes de obtención: Médula ósea Sangre periférica Cordón umbilical Hígado fetal (< 13 semanas) Postnatal / Prenatal
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Transplante prenatal (in útero)
1988 : 1er. Transplante Antecedentes familiares IDP Dx prenatal de linfocito desnudo Ausencia de HLA en linfocitos Infusión 7 ml de 16 x 106 células Vena umbilical (guiado por U/S) Presencia de linfocitos con HLA-A9 Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382
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Administración intravenosa
Uso de CSF Aféresis x 10 9 leucos Separar células CD34+ Transfección Gen normal Administración intravenosa
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Métodos para introducir DNA
Ruptura física de la membrana Transporte con liposomas Vectores virales recombinantes: Virus de papiloma simiano (SV40) Adenovirus, retrovirus, lentivirus... Shangara L. Immunology Today 2000; 7: 180-9
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Terapia Génica
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Deficiencia de ADA Ashanti da Silva 1990 1er. Paciente Tx Edad 13 años
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Enfermedad Granulomatosa Crónica
Forma de Herencia : Autosómica Ligada al X Terapia Génica
88
Consejo Genético Permite conocer riesgo de recurrencia Requisitos :
Dx temprano Dx preciso (molecular) Asesoría por Médico Genetista
89
Autosómica Dominante
90
Autosómica Recesiva
91
Ligada al X
93
Bibliografía Inmunología fundamentos. Roitt Iván. Editorial Panamericana 9 edición. 2002 Inmunología. Goldsby, R; Richard, A; Kindt, Tomas J; Osbome, Barbara. 4 edición Mac Gaw Hill 2002. Introducción a la inmunología humana. Fainboim, Geffner. Editorial panamericana sexta edición 2011
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