DISLIPEMIAS Y FARMACOS DISLIPEMIAS Y FARMACOS Dra. Patricia López Dra. Valeria Arias Dra. Verónica Tacchino.

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1 DISLIPEMIAS Y FARMACOS DISLIPEMIAS Y FARMACOS Dra. Patricia López Dra. Valeria Arias Dra. Verónica Tacchino

2 Lípidos y dislipemias

3 Definición: Los lípidos son biomoléculas orgánicas formadas básicamente por C, H 2 y O 2 ; este último en porcentajes más bajos. Además pueden contener P, N 2 y S. Los lípidos son biomoléculas orgánicas formadas básicamente por C, H 2 y O 2 ; este último en porcentajes más bajos. Además pueden contener P, N 2 y S.

4 Funciones: Fuente de energía: los AGL son las moléculas orgánicas cuya oxidación genera mas energía Fuente de energía: los AGL son las moléculas orgánicas cuya oxidación genera mas energía Depósito de energía: en forma de TG en tejido adiposo Depósito de energía: en forma de TG en tejido adiposo Estructural: el colesterol y FL son fundamentales en la estructura y función celular Estructural: el colesterol y FL son fundamentales en la estructura y función celular Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, vitaminas, mediadores inflamatorios, etc. Algunos lípidos tienen funciones como hormonas, vitaminas, mediadores inflamatorios, etc. También forman parte de otras moléculas tales como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas) También forman parte de otras moléculas tales como lipoproteínas (al unirse a AA y proteínas)

5 Dos representantes: Lipoproteínas Lipoproteínas Colesterol Colesterol

6 LIPOPROTEÍNAS Son macromoléculas estructuralmente formadas por una parte lipídica y otra proteica, cuya función es empaquetar los lípidos insolubles en el plasma proveniente de los alimentos (exógeno) y los sintetizados por nuestro organismo (endógenos), y transportarlos desde el intestino e hígado a los tejidos periféricos y, desde estos, devolver el colesterol al hígado para su eliminación del organismo en forma de ácidos biliares.

7 Apoproteína Lipoproteína función ______________________________________________________ Apo A-I HDL estructural, activa LCAT Apo A-II HDL Apo B-48 Quilomicrones (Q) estructural Apo B-100 VLDL; LDL estructural, se une al receptor de LDL Apo C-I VLDL; HDL activa LCAT Apo C-II Q, VLDL, HDL activa la LpL Apo C-III Q, VLDL, HDL inhibe la LpL Apo E Q, VLDL, HDL ligando para receptores

8 Metabolismo: 3 tipos de transportes Transporte exógeno de la grasa proveniente de la dieta, mediado principalmente por Qm y la enzima Lipoproteinlipasa. Transporte endógeno de la grasa desde hígado a tejidos periféricos. Transporte reverso del colesterol hacia el hígado mediado por HDL c.

9 Transporte de grasas exógeno Transporte de grasas endógeno

10 El receptor especifico de LDL es una glucoproteína que se encuentra en la superficie de casi todas las células de nuestro organismo. Una vez producida la unión entre la LDL y el receptor este complejo se internaliza formando un endosoma que se fusiona al lisosoma, y las enzimas que contiene disgregaran e hidrolizaran los distintos componentes de las LDL.

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13 Acetato 2C Mevalonato 6C (3 x 2C) Isopreno activado 5C Escualeno 30C (6 x 5C) Colesterol 27C Síntesis de colesterol

14 Regulación de la síntesis de colesterol - HMG-CoA reductasa, es el principal punto de control en la ruta de síntesis del colesterol. - -HMG-CoA reductasa es inhibida por fosforilación, catalizada por AMP-dependiente de protein kinasa (que también regula la síntesis y catabolismo de ácidos grasos). - -Contiene un dominio de detección de esterol (SSD) - -Degradación por poliubiquitinación de la enzima, señal para que se dirija al proteosoma.

15 –Familia de factores transcrip- cionales llamada SREBP (proteína ligadora regulada por esterol) regula síntesis de colesterol y ácidos grasos. cionales llamada SREBP (proteína ligadora regulada por esterol) regula síntesis de colesterol y ácidos grasos. –SREBP-2: * principalmente regula la síntesis de colesterol (activando transcripción de genes para HMG-CoA reductasa) * controla la expresión del gen del receptor para LDL –SREBP-1c regularía la síntesis de ácidos grasos.

16 Proteínas SREBPs tienen varios dominios y están embebidas en la membrana del RE. Dominio C terminal interactúa con proteína SCAP (proteína que rompe y activa a SREBP), que a su vez interactúa con prot regulada por insulina (Insig).

17 La activación de SREBP en el Golgi supone un clivaje secuencial, hecho por 2 proteasas (S1P/S2P), liberandose al citosol un dominio con actividad transcripcional ( el extremo N terminal). El SREBP liberado puede El SREBP liberado puede entonces translocarse entonces translocarse al núcleo celular para regular al núcleo celular para regular la transcripción de genes de la transcripción de genes de enzimas involucradas en la síntesis de colesterol. enzimas involucradas en la síntesis de colesterol.

18 Fármacos

19  colesterol total, LDL y triglicéridos  HDL,  triglicéridos  colesterol total, LDL y triglicéridos;  HDL  colesterol total y LDL;  HDL y triglicéridos  LDL,  HDL,  triglicéridos  colesterol total y LDL  LDL,  HDL,  triglicéridos  LDL,  HDL,  triglicéridos  colesterol total,  LDL,  triglicéridos  LDL,  HDL  colesterol total, LDL y triglicéridos  triglicéridos  colesterol total, LDL, HDL y triglicéridos  colesterol total, triglicéridos  triglicéridos  colesterol total  colesterol total Fármacos cardiovasculares Diuréticos tiazídicos y de asa Bloqueadores  -adrenérgicos Bloqueadores  -adrenérgicos Hormonas Estrógenos solos Progestágenos solos Tratamiento hormonal sustitutivo Contraceptivos orales progestágenos 2ª gen. progestágenos 3ª gen. Tamoxifeno Danazol Retinoides Isotretinoína Acitretina Inmunosupresores Ciclosporina, azatioprina Inhibidores de la proteasa Amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir Antipsicóticos atípicos Antiepilépticos Carbamacepina, fenobarbital, fenitoína Ácido valproico Fármacos no hipolipemiantes que afectan el perfil lipídico

20 HIV: tratamiento antiretroviral (TARV) El tto anti-retroviral evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente actualización. Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º “Recomendaciones de tto anti- retroviral en el adulto”, este organismo junto al Grupo de Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las recomendaciones con periodicidad anual. El tto anti-retroviral evoluciona con tal rapidez que exige una frecuente actualización. Desde que en 1995 el Plan Nacional Sobre Sida (PNS) editara las 1º “Recomendaciones de tto anti- retroviral en el adulto”, este organismo junto al Grupo de Estudio de Sida (Gesida) han actualizado las recomendaciones con periodicidad anual.

21 Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden establecer los sig. principios: Tras 20 años de estudios clínicos con FAR se pueden establecer los sig. principios: – El TARV se basa en combinaciones de al menos 3 fármacos ya que retrasa la progresión clínica (morbilidad e ingresos hospitalarios), reduce los costos y aumenta la supervivencia. –La adherencia al TARV desempeña un papel primordial en el grado y duración de la respuesta antiviral. –La cifra de linf CD4 y la CVP son factores predictivos independientes de la progresión de la enf, la 1º indica el riesgo de padecer eventos oportunistas y señala el momento de iniciar la profilaxis.

22 –El obj del tto es reducir la CVP por debajo del límite de detección (< 50 copias/ml, cifra con la que se ha comprobado que no se seleccionan mutantes) y mantenerla así el mayor tiempo posible. –Con las pautas actuales de TARV es posible la restauración del sistema inmune cuanti y cualitativamente independientemente de la inmunodepresión de partida. –La toxicidad de los FAR a medio y largo plazo es un factor limitante que obliga a buscar nuevas opciones terapéuticas manteniendo la potencia antiviral. –A diciembre de 2008 se dispone de 23 FAR comercializados que pertenecen a 5 familias.

23 Familias de AR: Familias de AR: * Inhibidores de transcriptasa inversa: - análagos de nucleósidos (ITIAN) - no análagos de nucleósidos (ITINN) * Inhibidores de proteasas (IP) * Inhibidores de fusión * Inhibidores de correceptor CCR 5 * Inhibidores de integrasa

24 El tto de elección de la infección por VIH, actualmente, consiste en una combinación de 3 fármacos: El tto de elección de la infección por VIH, actualmente, consiste en una combinación de 3 fármacos: Dos ITIAN y un ITINN Dos ITIAN y un ITINN Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r) Dos ITIAN y un IP potenciado (IP/r) Con la mayoría de estas combinaciones se puede conseguir una CVP < 50 copias/ml.

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26 Aumento sistémico de VLDL y TG. Aumento sistémico de apo C IiI y apo E. Aumento de CD 36 –esteres de colesterol en macrófago. Disminución de la degradación de lipoproteina B. ¿Aumento en producción hepática de glucosa? Disminución de oxidación mitocondrial de AG (con ITIAN) Incremento de lípidos Vasos Hígado Adipocitos Lipólisis aumentada Diferenciación subcutánea de grasa disminuida Expresión disminuida de PPAR-  y SREBP-1 activado Disminución de SREBP-1 de localización nuclear (con IP) Efectos tóxicos sobre mitocondria y expresión reducida de PPAR-  (con ITIAN) Disminución de GLUT-4 (con IP) Disminución de glucosa fosforilada (?) 2° al aumento de AG Aumento intramiocelular de lípidos (?) 2 ° a disminución de adiponectina y a oxidación intramiocelular de AG Músculo Pancreas Aumento de insulina-resistencia Resistencia Insulina Macrófago Proteína rica en TG Ácidos grasos libres Hipertrofia de grasa visceral Ácidos grasos libres Atrofia grasa subcutánea

27 Antipsicóticos atípicos (APA) Entre ellos: - clozapina- risperidona Entre ellos: - clozapina- risperidona Son utilizados para el tto de pacientes con diferentes enfermedades mentales, principalmente esquizofrenia. Son utilizados para el tto de pacientes con diferentes enfermedades mentales, principalmente esquizofrenia. La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor que la población sana. Por lo tanto es difícil separar los efectos metabólicos de los APA de los originados por la enf. psiquiátrica en sí misma. La esquizofrenia en sí cursa con obesidad y magnitud de grasa abdominal hasta 3 veces mayor que la población sana. Por lo tanto es difícil separar los efectos metabólicos de los APA de los originados por la enf. psiquiátrica en sí misma. Dichos pacientes presentan una reducción en la expectativa de vida debido al aumento en la prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de alimentación inadecuados, sedentarismo, tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo cardiovascular. Dichos pacientes presentan una reducción en la expectativa de vida debido al aumento en la prevalencia de factores etiológicos como: hábitos de alimentación inadecuados, sedentarismo, tabaquismo y enfermedades que aumentan el riesgo cardiovascular.

28 El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias favoreciendo la aparición de sindrome metabólico. El uso de estos fármacos se asocia al desarrollo de diabetes mellitus, obesidad y dislipemias favoreciendo la aparición de sindrome metabólico. Los mecanismos por lo que los APA generan dislipemia no están bien esclarecidos, pero se cree que hay una interacción con los mecanismos reguladores del comportamiento alimenticio y el gasto energético, por lo que su toma se asocia con mayor ingesta calórica y reducción del gasto energético. Los mecanismos por lo que los APA generan dislipemia no están bien esclarecidos, pero se cree que hay una interacción con los mecanismos reguladores del comportamiento alimenticio y el gasto energético, por lo que su toma se asocia con mayor ingesta calórica y reducción del gasto energético.

29 Diuréticos tiazídicos y del asa Los tiazídicos (como por ej. amilorida, espironolactona) son de elección en el tto de la HTA, no solo para conseguir el control de las cifras tensionales sino porque se ha demostrado la disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Los tiazídicos (como por ej. amilorida, espironolactona) son de elección en el tto de la HTA, no solo para conseguir el control de las cifras tensionales sino porque se ha demostrado la disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Los del asa (como por ej. furosemida) de elección en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y renal. Los del asa (como por ej. furosemida) de elección en cuadros edematosos, insuficiencia cardíaca y renal.

30 Como efectos adversos encontramos desórdenes electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y desequilibrio del metabolismo de la glucosa sumado a la depleción de volumen. Estos efectos resultan en el desarrollo o exacerbación del sindrome metabólico. Como efectos adversos encontramos desórdenes electrolíticos (hipocalemia, hiponatremia e hipomagnesemia), hiperuricémia, hiperlipidemia y desequilibrio del metabolismo de la glucosa sumado a la depleción de volumen. Estos efectos resultan en el desarrollo o exacerbación del sindrome metabólico. Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina produciendo insulino-resistencia. Evidencias sugieren que la hiperuricemia exacerba la disfunción endotelial y baja la biodisponibilidad de ON, lo cual bloquea la actividad de la insulina produciendo insulino-resistencia.

31 angiotensinógeno leptina adiponectina IL-6 LPL CETP Receptor PPARγ RESISTENCIA SEDENTARISMOHIPERALIMENTACIÓN EXPRESIÓN GENETICA ALTERADA

32 CATABOLISMO AGL Glucotoxicidad Lipotoxicidad RI glucotoxicidad VLDL ↓LPL ↑CEPT LDL densas pequeñas HDL alteradas TG CL TNFα IL-6 Oxidacíon de LDL ↑Tono simático ↓vasod. por NO HTA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL EVENTO CARDIOVASCULAR DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIA lipogénesis ↓ADIPONC ↑RESISTINA RL ↓saciedad ↓Gasto energético PPARβ Factores genéticos y ambientales (dieta, sedentarismo, estrés, tabaco) y alteraciones como hiperuricemia Obesidad visceral ↓HDLc ↑AGL

33 Conclusiones Conclusiones Los pacientes que reciben tto con estos fármacos deben ser evaluados regularmente para evitar la aparición de enf. cardiovascular. Los pacientes que reciben tto con estos fármacos deben ser evaluados regularmente para evitar la aparición de enf. cardiovascular. Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes de iniciar el tto. Sería recomendable un análisis del perfil lipídico antes de iniciar el tto. Realizar una evaluación costo-beneficio antes de modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos estas drogas son de difícil reemplazo. Realizar una evaluación costo-beneficio antes de modificar o suspender el tto, ya que en muchos casos estas drogas son de difícil reemplazo. Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es importante tener en cuenta la actividad física. Fomentar cambios en el estilo de vida tales como: el consuno de carnes magras, frutas y verduras, el reemplazo de grasas saturadas por aceite con ácidos grasos poliinsaturados ricos en omega 3. También es importante tener en cuenta la actividad física.

34 H.I.G.A PTE PERON Muchas gracias!!!!!

35 Bibliografía Metabolic consequences and therapeutic options in highly active antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-1 infection – –Katherine Samaras (Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 61, 238–245) Dislipemias por fármacos - Vol. 14, n.º 5 octubre - diciembre 2001 www.icf.uab.es. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):637-48 Documento de consenso: Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre Sida respecto al TARV en adultos infectados por el VIH (actualización febrero 2009) www.gesida.seimc.org- www.AIDSinfo.nih.gov www.gesida.seimc.orgwww.AIDSinfo.nih.gov Transcriptional Regulation of Metabolism (Physiol Rev -VOL 86-APRIL2006www.prv.org) – –BEATRICE DESVERGNE, LILIANE MICHALIK, AND WALTER WAHLI Dyslipidaemia associated with antiretroviral therapy in HIV-infected patients – –Leonardo Calza, Roberto Manfredi and Francesco Chiodo (Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2004) 53, 10–14 Medical progress: Cardiovascular Risk and Body-Fat Abnormalities in HIV-Infected Adults – –Steven Grinspoon, M.D., and Andrew Carr, M.D. (N Engl J Med 2005;352:48-62.) DEFECTO EN LA HOMEOSTASIS DEL OXIDO NITRICO: MECANISMO COMUN SUBYACENTE DE LA INSULINO-RESISTENCIA, LA HIPERACTIVIDAD SIMPATICA Y LA MORBI-MORTALIDAD CARDIOVASCULAR MEDICINA (Buenos Aires) 2007; 67: 243-250 Metabolismo del colesterol y las lipoproteínas. De Nelson et al. Principles of Biochemistry. 4th Ed. Freeman