GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA

Presentación del tema: "GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA"— Transcripción de la presentación:

1 GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA
CANCER DE PULMON GISEL GORDILLO GONZÁLEZ, MD ESPECIALISTA EN GENÉTICA MÉDICA

2 INTRODUCCIÓN Cáncer de Pulmón Frecuente 40-70 años 2% 50-60 años
Menores 40 El cáncer de pulmón ocurre con más frecuencia entre los 40 y 70 años de edad, con incidencia máxima entre los 50 y 60. solo el 2% de los casos aparecen antes de los 40 años.

3 Tomado de: Cancer en cifras. Registro instiotucional del Cáncer
Tomado de: Cancer en cifras. Registro instiotucional del Cáncer. Instituto acional de Cancerología. Ministerio Protección social.

4 Como todos los canceres, este también esta asociado a factores genéticos, pero a diferencia de otros se conoce la principal lesión medioambiental que causa el daño, es decir el cigarrillo. En Valledupar, en el año 2007 se llevo a cabo una encuesta entre jóvenes de 13 y 15 años evaluando factores determinantes en el consumo del tabaco.

5 TABAQUISMO Pruebas Estadísticas: 87% carcinomas  fumadores activos
Cantidad de tabaco Grandes fumadores  riesgo 10-60 > Disminución del riesgo: 10 años Las pruebas estadísticas y clínicas establecen una asociación irrefutable entre el tabaco y el cáncer de pulmón. Pruebas estadísticas (más fuertes): el 87% de los carcinomas de pulmón aparece en fumadores activos o que han dejado de fumar recientemente. También se ha observado una asociación estadísticamente fuerte entre la cantidad de tabaco fumado al día, la tendencia a inhalar humo y la duración del hábito de fumar. Comparado con los no fumadores la media de fumadores tienen un riesgo 10 veces mayor de cáncer de pulmón que puede llegar hasta 60 veces, en grandes fumadores (más de 40 cigarrillos al día). Las mujeres tienen mayor suceptibilidad a los carcinógenos del tabaco que los hombres. Dejar de fumar por 10 años reduce el riesgo, pero nunca hasta la línea de control.

6 TABAQUISMO Riesgo: Humo de segunda mano
Boca, laringe, faringe, esófago Páncreas Cérvix Riñón Vejiga urinaria Humo de segunda mano Muertes: 3000(años Evidentemente el cáncer no solo se presentará en pulmón sino también se ha demostrado asociación con el de boca, laringe, faringe, esófago, páncreas, cérvix, riñón y vejiga urinaria. El humo de segunda mano contiene numerosos carcinógenos a los que no existe un nivel de exposición seguro. Cada año cerca de 3000 adultos no fumadores mueren por de cáncer de pulmón a consecuencia de inhalar humo de segunda mano. Fumar puros ó tabaco de pipa, también aumenta el riesgo aunque no tanto como el cigarrillo.

7 TABAQUISMO Pruebas clínicas: Metaplasia escamosa Displasia
Carcinoma In situ Carcinoma Invasor Pruebas clínicas: Pruebas clínicas: se obtienen por observación de cambios histológicos en el epitelio de los fumadores, comenzando desde la metaplasia escamosa, progresa a displasia escamosa, carcinoma in situ y finalmente, invasivo. Estudios experimentales: consisten en tratar de inducir el cáncer en animales.

8 CIGARRILLO Humo cigarrillo >4000 sustancias Iniciadores:
PAH Promotores: Derivados del fenol Elementos radioactivos: Polonio-210 Carnono-14 Potasio-40 Se han detectado más de 4000 sustancias en el humo del cigarrillo, muchas de las cuales son carcinógenos potenciales. Entre ella se incluyen iniciadores (hidrocarburos aromáticos policiclicos), promotores (derivados del fenol). También se encuentran elementos radioactivos (polonio-210, carbono-14, potasio-40) y otros diversos contaminantes como arsénico, niquel, mohos y aditivos.

9 CIGARILLOS Ratones: Carcinomas Bronquioalveolares Tumores cutáneos
Poca relación al humo en humanos La exposición prolongada de los ratones a estos aditivos induce tumores cutáneos, pero no han tenido éxito en inducir el cáncer de pulmón en los animales con exposición al tabaco. Los pocos canceres producidos han sido carcinomas bronquioalveolares, un tumor sin relación estrecha a la exposición al humo en humanos.

10 CIGARRILLO Y EMBARAZO Esta comprobado que el fumar afecta el embarazo ya que compromete el riego sanguíneo de la placenta hacia el feto, ocasionando retardo del crecimiento intrauterino y prematuridad.

11 PELIGROS INDUSTRIALES
Radiación ionizante  cáncer de pulmón Hiroshima / Nagasaki Uranio Mineros no fumadores: 4 veces Mineros fumadores: 10 veces más Ciertas exposiciones industriales aumentan el riesgo del cáncer de pulmón. Las dosis altas de radiación ionizante son carcinogénicas. La incidencia de cáncer de pulmón aumento entre los sobrevivientes de Hiroshima y Nagasaki. El uranio es débilmente radioactivo, pero la tasa de cáncer de pulmón entre los mineros de uranio no fumadores son 4 veces más altas que los de la población general, y entre mineros fumadores, unas 10 veces más.

12 PELIGROS INDUSTRIALES
El amianto aumenta el cáncer de pulmón. Los trabajadores de asbesto que no fuman tienen un riesgo 5 veces mayor que los controles, y si fuman el riesgo aumenta 50 hasta 90 veces. El periodo de latencia antes de desarrollar el cáncer del pulmón es de 10 a 30 años. A la derecha una imagen histopatológica de las fibras de asbesto microscópicas respiradas e incrustadas en el epitelio respiratorio de los individuos expuestos a este compuesto. Amianto – Asbesto No fumadores: 5 veces mayor Fumadores: veces mayor Latencia: años

13 GENÉTICA Aproximadamente: 10-20 mutaciones Oncogenes:
c-MYC, K-RAS, EGFR y HER2/neu Genes supresores: p53, RB, p16INK-4a Locus 3p (Supresores candidatos: FHIT, RASSF1A) Se cree que todo lo anterior actúa a ultima instancia mediante la inducción de alteraciones genéticas que se acumulan y acaban produciendo el fenotipo neoplasico. Se ha calculado que cuando el tumor se manifiesta en la clínica ya se han producido unas 10 a 20 mutaciones. Como veremos luego el cáncer se puede dividir en dos grupos clínicos: carcinoma de células pequeñas y de células no pequeñas. Algunas lesiones moleculares son comunes a los dos tipos, y otras son específicas a cada uno. Los oncogenes dominantes en el cáncer de pulmón son: c-MYC, K-RAS, EGFR y HER2/neu. Los genes supresores tumorales delecionados ó inactivados son: p53, RB, p16INK-4ª y múltiples loci del cromosoma 3p, en cuyo sitio, existen varios genes supresores candidatos como FHIT, RASSF1A y otros no identificados.

14 GENÉTICA Carcinoma de células pequeñas:
c-MYC y RB Carcinoma de células no pequeñas: RAS y p16INK-4a Ambos: p53 Entre las alteraciones mencionadas, las mutaciones de p53 son comunes en los dos tipos de carcinoma. El carcinoma de células pequeñas albergan con más frecuencia alteraciones en c-MYC y RB y los tumores de células NO pequeñas, se asocian a mutaciones en RAS y p16INK-4ª. Aunque se sabe que algunos cambios son precoces (inactivación de los genes supresores en 3p) ó tardíos (activación de RAS) la secuencia no esta completamente establecida.

15 GENÉTICA Predisposición genética. Marcadores de susceptibilidad:
Polimorfismos del Citocromo P450 CYP1A1 Aumento en la capacidad metabólica de procarcinógenos “Genotipo de Sensibilidad Mutágena” Linfocitos con roturas cromosómicas después de exposición a carcinógenos Riesgo 10 veces mayor El agrupamiento familiar ocasional ha sugerido una predisposición genética, como factor de riesgo variable incluso entre los fumadores intensos. Se han identificado marcadores de susceptibilidad genética como los polimorfismos del citocromo P450 CYP1A1. Las personas con determinados alelos en este polimorfismo, tienen aumento e la capacidad para metabolizar los procarcinógenos derivados del humo del cigarrillo, y por ende, mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón. De igual manera las personas cuyos linfocitos de sangre periférica muestran roturas cromosómicas después de la exposición a carcinógenos relacionados con el tabaco (esto se llama “genotipo de sensibilidad mutágena”) tienen riesgo de CA de pulmón 10 veces mayor que los controles.

16 K-RAS Esta es una representación esquemática de la actividad de la proteína Rb (pRb). Normalmente Rb esta unida a E2F; en ese estado, E2F se mantiene inactiva y por ende, no hay progresión del ciclo. P16 y p53, mantienen este estado, por bloqueo de las ciclinas. Para avanzar a la fase S, es necesario fosforilar a Rb, y esto se consigue gracias a Ras (actividad de GTPasa).

17 p16INK4a Como se ve a la parte izquierda de la imagen, p16 depende de su control de RB. Normalmente RB, interactuando con E2F, bloquean la transcripción de p16. En el cáncer (y en esta imagen, es un ejemplo de cómo el virus del papiloma lo hace, porque p16 también se relaciona con CA de cérvix), el efecto inhibidor de RB se pierde, y por ende la transcripción de p16 aumenta de manera descontrolada, presentando al final sobre-expresión de la proteína.

18 EGFR El Receptor del factor de Crecimiento epidérmico, esta involucrado en control de la proliferación celular. No tiene un ligando único, es decir, que es un receptor huérfano. Una vez activado, desencadena una cascada de eventos en el interior de la célula (dependientes de RAS, RAF, STAT) que conllevan a: -Proliferación celular -Angiogénesis -Inhibición de la apoptosis -Migración, adhesión e invasión de las células malignas

19 FHIT Este es uno de los modelos de acción del FHIT secundario al aumento de oxígeno (hiperoxia). La proteína Fhit se une a Hsp60 y Hsp10 en el citosol, y es transportada a la mitocondria. Una vez allí, interactua con la proteína Fdxr, y en al presencia de H2O2, genera ROS, lo que conlleva a la liberación del citocromo y por ende la apoptosis celular (por medio de caspasas y nucleasas). Pero porque la hiperoxia desencadena este efecto bloqueante? El tejido cancerigeno induce la angiogénesis y por ende aumento del oxígeno.

20 CLASIFICACIÓN Carcinoma de Células No Pequeñas Carcinoma Epidermoide
Adenocarcinoma Carcinoma de células Grandes Carcinoma Neuroendocrino de Células Grandes Carcinoma de Células Pequeñas

21 CLASIFICACIÓN Adenocarcinoma: Carcinoma escamoso y células pequeñas: 
Cambios en cigarrillos: Inhalaciones más profundas  exposición vías periféricas Carcinoma escamoso y células pequeñas: TABACO La incidencia de Adenocarcinoma ha aumentado de forma significativa en las últimas 2 décadas; ahora es la forma más común en mujeres fumadoras. Una hipótesis interesante es que los cambios en los cigarrillos (con filtros, bajos en alquitrán y nicotina) han hecho que los fumadores inhalen más profundamente y por ende expongan vías más periféricas y células (con predilección al adenocarcinoma) a los carcinógenos. El carcinoma escamoso y el de células pequeñas, son los que más relación tienen con el tabaco.

22 CLASIFICACIÓN Células Pequeñas: SOLO 1% en no fumadores Mutaciones:
RB (80-100%) Inmunohistoquímica: Gen antiapoptótico BCL2 (90%) Gen proapoptótico BAX (poco) En el caso de los segundos (de células pequeñas), solo el 1% se presenta en individuos no fumadores. Suele encontrarse mutaciones de p53 y RB (50-80% y % respectivamente). La inmunohistoquímica muestra una expresión intensa del gen antiapoptótico BCL2 en el 90% de los tumores, en contraste con una baja frecuencia del gen proapoptótico BAX.

23 BCL2/BAX La Familia Bcl2, es una familia compuesta por 25 miembros que regulan los procesos de permeabilización celular. Dentro de esta estan Bax, Bak y Bcl-2. Células deficientes en BAX y BAK se han observado como resistentes a todos los estímulos conocidos de la vía de muerte celular por lo que se les considera un requisito indispensable para que la vía resulte operativa. En células viables, BAX y BAK aparecen como monómeros, la primera anclada laxamente en la cara citosólica de diversos orgánulos y la segunda en el interior de la mitocondria. Ante una señal de muerte celular BAX se inserta en la membrana externa mitocondrial y BAK sufre a su vez un cambio conformacional que incluye su oligomerización y la permeabilización de la membrana externa mitocondrial con la liberación de factores del espacio intermembrana como el citocromo c. Una vez libre de la membrana mitocondrial, el citocromo activa la Caspasa 8 lo que iniciaria la vía de las Caspasas, culminando en la producción de Nucleasa, y así degradación del Adn y muerte célular.

24 TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS
Estos tratamientos incluyen: ERLOTINIB (tarceva): Beneficia algunas personas con cáncer de células no pequeñas. Bloquea específicamente el receptor de membrana de EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico). Cáncer de Células No pequeñas

25 TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS
BEVACIZUMAB (Avastin): es un anticuerpo monoclonal humanizado, cuya función es detener la función normal del VEGF (factor de crecimiento endotelial), es decir, bloquea el aporte de nutrientes, oxígeno, minerales y todas las demás sustancias que necesita un tumor para crecer. Cuando se combina con quimioterapia, se ha visto mejora el pronostico de pacientes con adenocarcinoma y carcinoma de células grandes.

26 TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS
Bloquea EGFR Etapa IV del cáncer de pulmón + quimioterapia CETUXIMAB (Erbitux): este esta en estudios, y ha demostrado eficacia en la etapa IV de la enfermedad pulmonar, cuando se combina con quimioterapia. Como el Erlotinib, bloquea el EGFR.

27 FUENTES PATOLOGÍA ESTRUCTURAL Y FUNCIONAL. Robbins y Cotran. 7ma Ed. Editorial ELSEVIER-SAUNDERS Pag Lung cancer.org. A program of cancer care.

28 GRACIAS