Triple Terapia en Pacientes No Respondedores Dr. Claudio Estepo Unidad 4 Hospital F. J. Muñiz.

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1 Triple Terapia en Pacientes No Respondedores Dr. Claudio Estepo Unidad 4 Hospital F. J. Muñiz

2 Era todo tan sencillo...

3 RVS con Peg-IFN/RBV Peg-IFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800 mg/ día por 48 S [1] Peg-IFN alfa-2a 180 µg/sem + RBV (1000-1200 mg/dia) por 48 S [2] 1. Manns MP et al. Lancet. 2001 46 76 56 Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 298140453 82 100 80 60 40 20 0 54 Global Genotipo 1 Genotipo 2/3 SVR (%) 348163511 100 80 60 40 20 0 n = 2. Fried MW. et al. N Engl J Med. 2002 42

4 Hasta que llegaron los AAD !!!

5 RVS con BOC y TVR en G1 en naïve y tratados previamente 0 20 40 60 80 100 RVS (%) Pacientes NaïvePacientes No Respondedores 38-44 [1-2] 17-21 [3-4] Tratamiento Actual 0 20 40 60 80 100 RVS (%) 63-75 [1-2] 59-66 [3-4] Tratamiento Actual + IP (Aprobado en 2011) 1.Poordad F et al. AASLD 2010. Abstract LB-4. 2. Jacobson IM et al. AASLD 2010. Abstract 211. 3. Bacon BR et al. AASLD 2010. Abstract 216. 4. Foster GR et al. APASL 2011. Abstract 1529. Pacientes NaïvePacientes No Respondedores

6 Antivirales de Acción Directa (Aprobados por ANMAT)

7 Triple Terapia en No Respondedores Aspectos a tener en cuenta

8 Null response Tipos de respuesta al tratamiento con Peg-IFN/RBV Relapse Breakthrough PegIFN/RBV Partial response 2 log 10 decline Limit of detection Weeks 0412182430364248546066728 78 HCV RNA (log 10 IU/mL) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Incomplete treatment McHutchison JG et al. N Engl J Med. 2009 SVR (±50%)

9 Categorías de pacientes no respondedores a un tratamiento previo con Peg-IFN/RBV Recaída Resp. Parciales Resp. Nulos

10 Factores predictivos de respuesta a triterapia Basales Edad Género Estadío de Fibrosis Etnicidad CV- HCV Genotipo 1a vs. 1b Genómica IL-28B Insulino- resistencia Respuesta a la terapia previa con PR

11 Factores predictivos de respuesta a triterapia Intra-tratamiento Tiempo de Negativización del RNA-HCV (eRVR) Adherencia al tratamiento (Resistencia)

12 Triple Terapia en No Respondedores Estudios en fase 3

13 TELAPREVIR

14 Estudio REALIZE  Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo  662 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin respuesta a un tratamiento previo con PEG-IFN/RBV  Se incluyeron pacientes: Respondedores nulos Respondedores parciales Recaídos previamente

15 Esquema de diseño del estudio REALIZE T12/PR48: TVR 750 mg q8h + PegIFN/RBV* (n = 266) LI T12/PR48: Placebo + PegIFN/RBV* (n = 264) PR48: Placebo + PegIFN/RBV* (n = 132) Wk 4 Telaprevir 750 mg q8h + PegIFN/RBV* PegIFN/RBV* Randomized 2:2:1; stratified by HCV RNA level and previous response *PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 1000-1200 mg/day PegIFN/RBV* Placebo + PegIFN/RBV* SVR assessment Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Follow-up Wk 72Wk 48Wk 16Wk 12

16 Criterios de Suspensión  Suspensión de Telaprevir : HCV RNA > 100 UI/ml (pero continuando con Peg-IFN/RBV) Rama sin Lead-in: S 4, 6, 8 Rama con Lead-in: S 8, 10, 12 Los pacientes que suspendieron Telaprevir fueron considerados como fracaso virológico  Suspensión de Peg-IFN/RBV : descenso < 2 log 10 HCV RNA al completar fase de tratamiento con Telaprevir Rama sin Lead-in y rama control: S 12 Rama con Lead-in: S 16  Suspensión de Peg-IFN/RBV : HCV RNA detectable (≥ 10 UI/mL) en S 24 o S 36 en todas las ramas Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011

17 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a categorías Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

18 REALIZE: Tasas de Recaídas Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

19 REALIZE: Tasas de Fracaso Virológico* Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 * Definido como breakthrough virológico o discontinuación del tratamiento debido a criterio de suspensión %

20 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a HCV-RNA basal (≥ 800.000 UI/ml) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

21 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Genotipo (Subtipo) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Recaídos No Respondedores Resp. Parciales %

22 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a IL28B Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

23 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis Avanzada Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

24 REALIZE: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 %

25 REALIZE: Tasas de RVS en pacientes previamente tratados  Globalmente las tasas de RVS fueron mayores en los grupos que recibieron telaprevir vs. grupo control Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 64 P <.001 66 SVR (%) 100 80 60 40 20 0 17 PR48 (n = 132) T12PR48 With Lead-in (n = 264) T12PR48 No Lead-in (n = 266)

26 REALIZE: Eventos Adversos (I) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Eventos Adversos más frecuentes (%) T12PR48 No Lead-in (n = 266) T12PR48 With Lead-in (n = 264) PR48 (n = 132) Fatiga555040 Prurito525027 Rash373619 Nausea353323 Síntomas tipo influenza323625 Anemia303615 Diarrhea252614 EA más frecuentes en ramas con TVR vs. rama control

27 REALIZE: Eventos Adversos (II) Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011 Eventos Adversos (%) T12PR48 No Lead-in (n = 266) T12PR48 With Lead-in (n = 264) PR48 (n = 132) Evento adverso serio12 5 Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamiento 15113  Rash540  Anemia230  Prurito< 110 EA serios y eventos adversos que desencadenaron la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes en las ramas con TVR vs. rama control

28 REALIZE: CONCLUSIONES Zeuzem S et al. N Engl J Med 2011  La combinación de TVR + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados  La fase de lead-in previa a la triple terapia no tuvo impacto en las tasas de RVS y recaída o fracaso virológico  El perfil de seguridad de la triple terapia fue similar a la observada en los estudios previos con TVR  Los eventos adversos asociados con TVR que desencadenaron la discontinuación del tratamiento fueron rash, anemia y prurito

29 BOCEPREVIR

30 Estudio RESPOND-2  Estudio internacional, multicéntrico, fase 3, abierto, aleatorizado y controlado con placebo  403 pacientes con HCV crónica genotipo 1 sin respuesta a un tratamiento previo con PEG-IFN/RBV  Se incluyeron pacientes: Respondedores parciales Recaídos previamente Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

31 Week 4 Week 48 PR + Placebo Follow-up PR lead-in PR + Boceprevir PR lead-in Week 36 Week 72 TW 8 HCV-RNA Undetectable TW 8 HCV-RNA Detectable/ TW 12 Undetectable PR + placebo Follow-up Control 48 P/R N = 80 BOC RGT N = 162 Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly, plus Ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily PR + Boceprevir PR lead-in Follow-up BOC/ PR48 N = 161 Randomized 2:2:1; stratified by HCV subtype and previous response. Week 12 futility Esquema de diseño del estudio RESPOND-2

32 Criterios de Suspensión  HCV-RNA detectable en la Semana 12 (en todas las ramas y se pasaba a la fase de seguimiento) Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

33 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta previa a PR Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

34 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Raza Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

35 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a HCV-RNA Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

36 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Genotipo (Subtipo) Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 %

37 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a IL28B Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 % 50 72 55

38 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a Fibrosis N=61 23/42 F0/1/2 F3/4 15/18 11/22 2/10 6/13 3/10 0/5 58/77 59/79 12/38 18/38 2/23 9 0 20 32 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

39 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta a PR en Semana 4 (Lead-in) Pobre Respuesta al IFN Descenso de CV-HCV <1 log10 en Semana 4 de tratamiento Respuesta al IFN Descenso de CV-HCV ≥1 log10 en Semana 4 de tratamiento 0 12 15 46 15 44 17 67 80 110 90 114 SVR (%) PR 48 BOC RGT BOC/PR48

40 RESPOND-2: Tasas de RVS de acuerdo a respuesta en Semana 8 HCV RNA indetectable en Semana 8 HCV RNA detectable en Semana 8 SVR (%) 64 74 30 70 74 84 29 72  52% de los pacientes de las ramas con BOC consiguieron negativizar la CV-HCV en Semana 8 vs. 9% del grupo control PR 48 BOC BOC/PR48 RGT 7777 8 65

41 8 25 95 162 RESPOND-2: Tasas de RVS y Recaída p < 0.0001 RVS Recaída 17 80 107 161 17 111 14 121 Las tasas de RVS en las ramas BOC RGT y BOC/PR48 no fueron estadísticamente diferentes (OR, 1.4; 95% CI [0.9, 2.2]) % de pacientes PR 48 BOC RGT BOC/PR48 Bacon BR et al. N Engl J Med 2011

42 RESPOND-2: Eventos Adversos  Aunque la incidencia de anemia fue más frecuente en las ramas con Boceprevir, la discontinuación debida a anemia fue infrecuente (BPR RGT: 0%; B44PR48: 3%; PR48: 0%)  Significantivamente más pacientes en las ramas con Boceprevir recibieron EPO (BPR RGT: 41%; B44PR48: 46%) vs. control (PR48: 21%; P ≤.003 para ambas comparaciones) Eventos Adversos (%) BPR RGT (n = 162) B44PR48 (n = 161) PR48 (n = 80) Evento adverso serio1014*5 Evento adverso que desencadenó la suspensión del tratamientoon 812*2 EA que desencadenó modificación de las dosis 29†33†14 Cualquier evento adverso99100*96  Anemia43‡46‡20  Disgeusia43 ‡ 45 ‡ 11  Piel seca21†22†8  Rash17 † 14*5 *P <.05 vs PR48 rama control. †P ≤.01 vs PR48 rama control. ‡P <.001 vs PR48 rama control.

43 RESPOND-2: Análisis Multivariado Bacon BR et al. N Engl J Med 2011 Factores Asociados a RVSOdds RatioP Asignación a ramas con boceprevir  BPR RGT vs PR487.3<.001  B44PR48 vs PR4810.7<.001 Respuesta a Peg-IFN/RBV (lead-in) (vs. no respuesta) 5.2<.001 Recaídos previos (vs. no respondedores)3.1<.001 Baja CV- HCV (vs. CV-HCV ≥ 800,000 IU/mL)2.5.02 Ausencia de cirrosis (vs. presencia)2.1.04

44 RESPOND-2: CONCLUSIONES Bacon BR et al. N Engl J Med 2011  La combinación de BOC + Peg-IFN/RBV incrementa significativamente las tasas de RVS vs. Peg-IFN/RBV en pacientes con hepatitis crónica HCV (Genotipo 1) previamente tratados - No respondedores previos: 40% a 52% vs. 7% - Recaídos previamente: 69% a 75% vs. 29%  Las tasas de RVS fueron similares entre BOC TGR vs. BOC 48 S en combinación con Peg-IFN/RBV  Las bajas tasas de RVS fueron observadas en pacientes con pobre respuesta al lead-in  La triple terapia fue segura y en líneas generales bien tolerada

45 BOCEPREVIR  Estudio internacional y multicéntrico  Pacientes con HCV crónica genotipo 1  Pacientes Respondedores Nulos de Estudios previos con BOC (rama control)  52 pacientes enrolados

46 Week 4 Week 48 Follow-up Week 72 N= 52 Peginterferon (P) administered subcutaneously at 1.5 μg/kg once weekly Ribavirin (R) using weight based dosing of 600-1400 mg/day in a divided daily dose Boceprevir dose of 800 mg thrice daily PR + Boceprevir PR lead-in Week 12 Futility stopping rule Esquema de diseño del estudio PROVIDE Vierling J et al. AASLD 2012. Poster 931

47 PROVIDE: Resultados Bronowicki JP et al. EASL 2012. Abstract 11 19/50 3/22 %

48 Resúmen de RVS en pacientes previamente tratados con PR Schiffman ML & Esteban R. Liver Int 2012 / *Vierling J el at. AASLD 2011 BOCEPREVIRTELAPREVIR Recaídos 69-75%84-88% Rspondedores parciales 40-52%56-61% Respondedores nulos 38%*31-33%

49 Triple Terapia en No Respondedores ¿ Qué hay que saber de nuevo ?

50 Categorías de respuesta virológica con los AAD eRVR con TVR eRVR con BOC Respuesta semana 8 BOC

51 Posología y Forma de Administración

52 Criterios de Suspensión HCV-RNA determinado por COBAS TaqMan con un límite de cuantificación de 25 UI/ml y un límite de detección < 9.3 UI/ml TiempoHCV RNA*Acción Telaprevir Semana 4 > 1000 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 12 > 1000 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 24 Detectable Discontinuar Peg-IFN +RBV Boceprevir Semana 12 ≥ 100 UI/mlDiscontinuar Triterapia Semana 24 DetectableDiscontinuar Triterapia

53 Triple Terapia en No Respondedores Recomendaciones de tratamiento

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55 Subcomisión de Expertos en Hepatitis Virales Integrantes: Dres. Bessone F., Colombato L., Daruich J., Fainboim H., Fassio E., Fay F., Frider B., Gadano A., Galoppo M.C., González J., Silva M., Tanno H., Terg R., Villamil F. Secretarios: Draes. Galdame O., Ridruejo E. www.aaeeh.org.ar

56 Telaprevir + PegIFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos) Seguimiento 24 semanas TVR + PegIFN + RBV 48 024124 eRVR; parar en la semana 24/seguimiento PegIFN + RBV Sin eRVR; PegIFN + RBV Telaprevir (prospecto de envase). 2012 Seguimiento 24 semanas TVR + PegIFN+  RBV Semanas 48 0 24 12 4 PegIFN + RBV Pacientes con recaídas anteriores: Tratamiento basado en la respuesta Pacientes con respuestas parciales o nulas

57 Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)  Pacientes con respuesta parcial previa y pacientes con recaída: la duración del tratamiento se basará en los datos del HCV-RNA en las semanas 8 y 24 Si es indetectable en ambas semanas, se continúa con el régimen de los tres medicamentos hasta la semana 36 Si es detectable en la semana 8 pero indetectable en la semana 24, se continúa con los 3 medicamentos hasta la semana 36 y después se administra PR hasta la semana 48 Boceprevir (prospecto de envase). 2012 BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas BOC + PegIFN + RBV PegIFN + RBV Semanas 48028124 8 36 24 Seguimiento 24 semanas

58 Boceprevir + Peg-IFN/RBV para pacientes no respondedores (No Cirróticos)  Pacientes con respuesta previa nula: Si se indica tratamiento, deberían recibir PR durante 4 semanas y a continuación un tratamiento con PR + BOC durante 44 semanas Boceprevir (prospecto de envase). 2012 BOC + PegIFN + RBV Seguimiento 24 semanas PegIFN + RBV Semanas 48028124 8 36 24

59 Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento www.aaeeh.org.ar  El re-tratamiento con BOC o TVR, junto con Peg-IFN + RBV (basada en el peso), debe ser recomendado para pacientes que tuvieron una recaída virológica o fueron respondedores parciales luego de un curso previo con IFN alfa estándar o Peg-IFN alfa y/o ribavirina (Clase 1, Nivel A)

60 Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento www.aaeeh.org.ar  El re-tratamiento con TVR, junto con Peg-IFN + RBV (basada en el peso), puede ser considerado para respondedores nulos previos a un curso previo con IFN alfa estándar o Peg-IFN alfa y/o ribavirina (basadaen el peso) (Clase 2b, Nivel B)

61 Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento www.aaeeh.org.ar  El tratamiento guiado por la respuesta (TGR) con BOC o TVR en pacientes experimentados puede ser considerado para pacientes con recaída (Clase 2a, Nivel B para BOC; Clase 2b, Nivel C para TVR), también para respondedores parciales (Clase 2b, Nivel B para BOC; Clase 3, Nivel C para TVR), pero no puede ser recomendado para respondedores nulos (Clase 3, Nivel C)

62 Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento www.aaeeh.org.ar  Los pacientes re-tratados con BOC más PR que continúan demostrando HCV-RNA > 100 UI/ml en la semana 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B)

63 Recomendaciones para pacientes con experiencia en el tratamiento www.aaeeh.org.ar  Los pacientes re-tratados con TVR más PR que continúan demostrando HCV-RNA > 1000 UI/ml en la semana 4 ó 12 deben ser retirados de todo tratamiento, por la elevada posibilidad de desarrollar resistencia antiviral (Clase 1, Nivel B)

64 Esquema de Tratamiento con BOC en Recaídos y Respondedores Parciales (Sin Cirrosis) Semana 4 Semana 8 Semana 12 Semana 24 Tto. a seguir Duración Reducción > 1 log No detectable < 100 UI/ml No detectable Completar con Triterapia 36 semanas Reducción > 1 logDetectable < 100 UI/ml No detectable Continuar con Triterapia hasta S 36 y luego PR hasta S 48 48 semanas Reducción < 1 log Detectable /No detectable < 100 UI/ml No detectable Triterapia sin TGR 48 semanas

65 Esquema de Tratamiento con TVR en Recaídos (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S 24 24 semanas Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S 48 48 semanas

66 Esquema de Tratamiento con BOC en Respondedores Nulos (Sin Cirrosis) Semana 8Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración No detectable< 100 UI/mlNo detectable Completar con Triterapia (FDA) 48 semanas Detectable< 100 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 36 y luego PR hasta S 48 (EMA) 48 semanas

67 Esquema de Tratamiento con TVR en Respondedores Parciales (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S 48 48 semanas

68 Esquema de Tratamiento con TVR en Respondedores Nulos (Sin Cirrosis) Semana 4Semana 12Semana 24 Tto. a seguir Duración Detectable (pero ≤ 1000 UI/ml) No detectable Continuar con Triterapia hasta S 12 y luego PR hasta S 48 48 semanas

69 Potenciales beneficios asociados a la RVS en cirrosis HCV Molina Pérez E et al. Gastroenterol Hepatol 2012  Reducción en el grado de inflamación y fibrosis  Reducción del gradiente de presión venosa hepática  Disminución del riesgo de descompensación de la enfermedad hepática  Reducción del riesgo de HCC  Disminución del riesgo de muerte derivada de la enfermedad hepática  Disminución de la necesidad de trasplante hepático  Reducción del riesgo de recidiva viral postrasplante

70 Esquema de Tratamiento con BOC & TVR en Cirrosis Compensada Peg-IFN + RBV + TVR Peg-IFN + RBV www.aaeeh.org.ar

71 To lead or not to lead …

72 REALIZE: Lead-in y RVS (LI T12/PR48) Foster GR et al. J Hepatol 2011 100 80 60 40 20 0 SVR (%) Reducción < 1 log 10 luego del lead-in Recaído Respondedor parcial 62 56 15 Respondedor nulo Recaído 94 Respondedor parcial 59 Reducción ≥ 1 log 10 luego del lead-in 54 Respondedor nulo

73 PROVIDE: Lead-in y RVS Vierling J et al. AASLD 2012. Poster 931 11/325/10 %

74 Utilidad del Lead-in en No Respondedores  Util en pacientes con respuesta nula  De poca utilidad en pacientes recaídos y respondedores parciales

75 ¿ Qué nos espera para el futuro ?

76 Evolución del tratamiento de la hepatitis crónica HCV 1.McHutchison JG, et al. NEJM 1998; 2. Fried M, et al. NEJM 2002; 3. Manns MP, et al. Lancet 2001; 4. Hadziyannis SJ, et al. Ann Intern Med 2004; 5. Jacobson IM, et al. Hepatology 2010; 6. Sherman KE, et al. Hepatology 2010; 7. Poordad F, et al. Hepatology 2010; 8. Foster GR, et al. Hepatol Int 2011 RVS (%) Futuro sin IFN ni RBV? 70% 5% 25% 50% >95%(?) 2015?

77 Mensajes para llevarse al break  En esta población, la triple terapia aumenta las tasas de RVS.  La terapia guiada por la respuesta (TGR) permitiría, en ciertos pacientes, acortar el tratamiento.  Se debe prestar atención a los eventos adversos y las interacciones de los AAD.  La indicación correcta y el seguimiento virológico de un tratamiento evitará la posibilidad de aparición de variantes resistentes.

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