IFI por Cándida en pacientes críticos

IFI por Cándida en pacientes críticos

INDICE Epidemiologia Distribución especies: Datos unidad
Candida Albicans vs no Albicans Datos unidad Estudio CANDIPOP Factores de riesgo Colonización Diagnostico Tratamiento

La Infección Fúngica Invasora (IFI) es un problema creciente a nivel mundial en los hospitales en general y en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI) en particular1. La incidencia de IFI en pacientes críticos ha ido aumentando en las últimas décadas. En EE.UU. la Sépsis relacionada con infección fúngica creció un 207% entre 1979 y 20008 Candida es sin duda, el principal hongo causante de IFI en pacientes críticos, -tanto neutropénicos como no neutropénicos - representando más del 85% del total1. En el estudio francés AmarCand3 realizado en 101 UCI (44 médico-quirúrgicas, 28 médicas y 29 quirúrgicas), se analizó información de 271 pacientes evaluables con candidiasis invasora: el 39,5% tenían candidemia aislada, el 28,4% candidiasis invasora con candidemia y el 32,1% tenían candidiasis invasora, sin candidemia documentada. La mortalidad al alta fue de 52,0% y en la UCI de 45,9%.

Entre un tercio y la mitad de los casos hospitalarios de candidemia, se localizan en la UCI y este porcentaje ha crecido en los últimos años. La frecuencia de candidemia en la UCI es 7-10 veces superior a la de otros Servicios Hospitalarios, Médicos o Quirúrgicos. Estudio EPIC II llevado a cabo 1265 UCIs de 76 países: 51% pacientes tenían un proceso infeccioso. Candida 3 germen responsable (17%) tras St. Aureus (20,5%) y Ps. Aerouginosa (19,9%) Tasa de mortalidad cruda Pacientes neutropénicos: 40-78% No neutropénicos: % Candidemia se asocia a un 14,5% de incremento de mortalidad en adultos

Un estudio prospectivo, observacional, multicéntrico (24 Centros) realizado en Francia entre Junio de 2001 y Mayo de 2002 incluyó 262 pacientes adultos con candidemia o candiduria demostrada microbiológicamente, adquirida en UCI. (Cultivo positivo para Candida, obtenido más de 48 horas después del ingreso en la UCI). 57 pacientes desarrollaron candidemia, lo que representa una incidencia global de infección adquirida en UCI de 6,7 por 1,000 ingresos y una densidad de incidencia de 0,69 por 1000 pacientes-días.

En este estudio: El tiempo medio entre el ingreso en la UCI y la candidemia fue 19,0 ± 2,9 días El análisis Kaplan–Meier sugiere que el 80% de las candidemias se produce antes del día 25 desde el ingreso en la UCI

Resultados del Proyecto EPCAN: Estudio prospectivo, de cohortes, observacional y multicéntrico, realizado por el Grupo de Estudio de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias. Objetivos. Determinar. (a) la incidencia de infección y/o colonización fúngica en pacientes no neutropénicos de UCI y (b) identificar los factores epidemiológicos y clínicos que favorecen la infección por las diferentes especies de Candida. Conclusiones: Más de la mitad de los pacientes ingresados en UCI más de 7 días presentaron colonización fúngica, aunque menos del 6% desarrollaron infección fúngica invasora. Los factores de riesgo independientes asociados con candidiasis invasora fueron: sepsis colonización multifocal, cirugía nutrición parenteral total. La mortalidad entre los pacientes con infección fúngica fue significativamente superior a la de los pacientes con colonización por Candida, o los no colonizados y no infectados.

IFI por Cándida. Distribución por Especies. Cándida albicans vs
IFI por Cándida. Distribución por Especies. Cándida albicans vs. Cándida no-albicans

C. Albicans C. no Albicans
17 especies Candida 90% casos candidiasis invasiva producidas por 5 especies: C. Albicans C. Glabrata C. Tropicalis C. Parapsilosis C. Kruseii C. Albicans C. no Albicans C. Glabrata (alta tasa R Fluconazol) C. Tropicalis C. Parapsilosis C. Kruseii (R Fluconazol)

El programa de vigilancia SENTRY de infecciones hematógenas recogía en su publicación de 2001 datos de episodios de candidemia en 71 Centros Médicos de EE.UU., Europa (incluyendo dos españoles), Latinoamérica y Canadá18. C. Albicans especie más predominante, pero se apreciaban diferencias geográficas en la distribución relativa de especies:

Infección por Candida: Papel de las distintas especies
Distribución de especies de Candida obtenidas en hemocultivos en el estudio de la ECMM17 (2089 casos). Adaptado de Tortorano et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004; 23:317

Con el tiempo, se vienen observando cambios paulatinos en las Especies de Candida productoras de infección; especies no-albicans (C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis y C. krusei) están adquiriendo cada vez más protagonismo, en términos relativos3,4,6,7,11,14,15 sobrepasando incluso en EE.UU. en frecuencia a C. albicans, de forma muy clara en algunos estudios como el de Hajjeh19.

El amplio empleo de fluconazol parece ser el principal factor asociado a la selección de especies intrínsecamente resistentes, o menos sensibles a fluconazol, como C. glabrata, C. krusei o C. tropicalis7,11,26,27. En el Hospital San Martino de Génova, la incidencia de infecciones causadas por la mayor parte de las especies de Candida no-albicans cambiaron durante el periodo del estudio. Estos cambios coincidieron con un incremento de cuatro veces del uso de fluconazol”27

La resistencia a fluconazol en los aislados de candidemias causadas por Candida no-albicans es elevada en la mayor parte de los estudios publicados3,6,14,19,23,26. En EE.UU. llega al 20-25% para C. glabrata6 En Francia, (estudio AmarCand), 50% para C. glabrata, 17,1% para todas las especies de Candida3. La sensibilidad a fluconazol en relación con la exposición previa a azoles (n=210 aislados), se refleja en la siguiente Figura: Todas Candidas C. Albicans C. Glabrata C. Parapsilosis Otras C.

Barcelona-Bilbao-Madrid-Sevilla-Valencia (29 hospitales)
Population-Based Prospective Surveillance on Candidemia in Spain (CANDIPOP study): Barcelona-Bilbao-Madrid-Sevilla-Valencia (29 hospitales) Country Year No isolates C. albicans C. glabrata C. krusei C. parapsilosis C. tropicalis Other Australia 1095 47.3 15.4 4.3 19.9 5.1 5.9 Canada 209 51.1 21.5 4.7 6.2 5.7 10.5 Denmark 1089 59.8 20.5 4.1 4.0 4.6 7.1 Finland 479 70.0 9.0 8.0 5.0 3.0 Germany 561 58.4 18.7 1.6 9.3 6.3 Iceland 177 64.4 12.4 0.56 9.6 5.6 Israel 1994 298 53.6 6.5 0.7 11.9 10.9 15.9 Italy 94 40.0 12.8 3.2 22.3 16.0 5.3 Japan 535 40.7 17.9 2.4 23.0 11.6 Mexico 398 31.9 8 2.7 37.9 14.8 Norway 1393 69.8 13.2 5.8 6.7 3.1 Scotland 300 52.0 22.7 1.0 11.7 6.0 Spain 345 51.0 10.0 Sweden 191 67.0 15.7 7.3 2.1 USA 1143 45.0 24.0 2.0 13.0 12.0 A prospective multicenter population-based surveillance program on Candida BSI was implemented in 29 hospitals from 5 areas in Spain (population 7,026,030) from May 2010 to April 2011

CANDIPOP, preliminary results
752 cases in 729 patients with yeast BSI were detected. 14 cases had two different species of yeasts, resulting in 766 isolates Annual incidences were: 10.7 h/100,000 population (Barcelona study 2002, 4.2/10,000, geo differences) 0.78/1,000 admissions 1.2/10,000 patient-days

58.8% cases were men with median age of 63 y (range y), with 13.3% less than 1 y old Inpatients comprised 89% of the cases (39.7% intensive care unit, 31.8% medical wards, 24% surgical wards and 4.3% others) Underlying conditions were: 37.9% malignancies, 5.9% transplant recipients, 5.5% neutropenic and 2.2% HIV infection 51.3% patients underwent surgery 3 months prior to candidemia, and 24.2% had received previous antifungal drugs. 76.3% cases had central venous catheter (CVC) (56.9% for parenteral nutrition) Candidemia was primary in 60% cases and secondary in 40% (31.3% catheter-related, 4.5% urologic source, 3.9% abdominal origin, and 0.3% others).

Mortality: 37.7% Catheter removal in first 48 h: protective C. krusei and signs of severity: associated to mortality

Especie Species distribution C. albicans 45% C. parapsilosis 24.7% C. tropicalis 6.3% C. glabrata 13.5% C. krusei 2% C. guilliermondii 1.6% C. lusitaniae 1.3% Otras especies 5.6%

Species MADRID BARCELONA SEVILLA BILBAO VALENCIA C. albicans 50,8 45,9 35,3 41,0 C. parapsilosis 19,5 25,7 29,4 36,5 29,5 C. glabrata 14,9 15,6 10,3 8,2 12,8 C. tropicalis 6,4 4,6 13,2 3,5 5,1 C. krusei 1,5 ,9 4,4 1,3

CANDIPOP, preliminary results Resistencia a fluconazol
Especie Resistencia a fluconazol Otras resistencias C. albicans 2% R cruzada a AZ C. parapsilosis 1% R cruzada a AZ, EQUI C. tropicalis 20% C. glabrata 33% C. krusei 100% C. guilliermondii 60% C. lusitaniae Otras especies R cruzada a AZ y EQUI

Especie de Candida y tipo paciente
En Europa, también se ha comunicado y llamado la atención sobre ese cambio epidemiológico20,21. La publicación de la European Confederation of Medical Mycology (ECMM) de , analizaba el diferente papel de las distintas especies de Candida, dependiendo del tipo de paciente. El porcentaje más alto de C. albicans era el detectado en las candidemias en pacientes con infección VIH y el más bajo, el de los pacientes con patología maligna hematológica: Especie de Candida y tipo paciente 22

Especie de Candida y Mortalidad
Epidemiología y evolución de la candidemia en 2019 pacientes del registro PATH (Prospective Antifungal Therapy Alliance ). Datos recogidos entre Julio de 2004 y Marzo de 2008 en 23 Centros Hospitalarios de EE.UU.14 La mortalidad cruda a las 12 semanas más baja se dio en infectados con C. parapsilosis y la más elevada en los infectados con C. krusei. Los patrones de supervivencia para C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis y otras especies, fueron similares. a Otras especies incluye Candida lusitaniae (17 casos), C.guillermondii (5 casos), C.dubliniensis (7 casos), y especies desconocidas de Candida (3 casos). Adaptado de Horn et al. Clin Infect Dis 2009; 48:1695

Mortalidad y Especie de Candida
C glabrata 100 80 C albicans C tropicalis 60 C parapsilosis C krusei 40 20 J Infection 2004; 49:

C glabrata factor independiente de mortalidad 978 episodios de candidemia en Australia
Emerging Infectious Diseases Vol. 12, No. 10, 2006

ESPECIE CANDIDA Y MORTALIDAD
Alta Mortalidad C. Glabrata C. Krusei C. Tropicalis Baja Mortalidad C. Parapsilopsis

Distribución de especies según edad
J Clin Microbiol 2002; 40:

INFECCION NOSOCOMIAL POR CANDIDAD
UCI POLIVALENTE CHUA REVISION

UCI POLIVALENTE CHUA 2005-2012 51 aislamientos 24 C. Albicans (47%)
8 C. spp (16%) 19 C. no Albicans (37%) C. Glabrata (15,5%) C. Tropicalis (10%) C. Parapsilosis (8%) C. krusei (2%) C. lusitaneae (2%)

INFECCION CANDIDA ASOCIADA USO DISPOSITIVO
46 Infección Urinaria Asociada a Sondaje Vesical (90%) C. Albicans (50%) 4 Candidemia por CVC (8%) C. Parapsilosis (50%) 1 Neumonía Asociada a Ventilación Mecánica (2%) C. spp (2%)

IFI por Candida. Factores de Riesgo

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación
El conocimiento de los factores y variables que aumentan el riesgo de candidemia es clave para orientar el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado. Los factores de riesgo de IFI en pacientes críticos pueden ser tanto del huésped (paciente), como de las intervenciones médicas a que es sometido. En los últimos años, estos factores de riesgo se han estudiado en multitud de análisis tanto prospectivos como retrospectivos, en todo el mundo.

Factores de riesgo de candidiasis invasora, según Smith JA y Kauffman CA 1: Factores del huésped Extremos de edad Neutropenia Fallo renal Puntuación más elevada en el score APACHE II Trauma/quemaduras Perforación intestinal Intervenciones médicas Quimioterapia Diálisis Catéteres venosos centrales Uso de antibiótico. (El riesgo aumenta con cada antibiótico adicional) Nutrición parenteral Cirugía previa. (Especialmente, abdominal) Estancia en UCI > 7 días Sondas nasogástricas Supresión ácida gástrica Colonización por Candida

Factores de riesgo que predisponen a los pacientes de UCI a infección invasora por Candida, según Glöckner y Karthaus25. Tabla 1. Factores de riesgo descritos que predisponen a los pacientes de UCI a las infecciones invasivas por Candida Factores del huésped Factores Yatrógenos Neutropenia (especialmente >10 días) Tratamiento inmunosupresor (corticoides) Colonización por Candida (ej. Índice de colonización >0.5) Terapia con antibióticos de amplio espectro, Pancreatitis necrosante Nutrición parenteral total Perforación gastrointestinal Catéter venoso central Insuficiencia renal aguda Ventilación mecánica Sepsis bacteriana Cirugía Mayor (ej : resección tumor abdominal) Enfermedad hematológica maligna Dehiscencia de anastomosis gastrointestinal Índice APACHE II alto Quimioterapia antineoplásica Diabetes mellitus Hemodiálisis Mayor edad Adaptado de Glöckner et al. Mycoses 2011; 54:

Resultados del Proyecto EPCAN9: Estudio prospectivo, de cohortes, observacional y multicéntrico, realizado por el Grupo de Estudio de Enfermedades Infecciosas de la Sociedad Española de Medicina Intensiva, Crítica y Unidades Coronarias. Objetivos: (a) Determinar la incidencia de infección y/o colonización fúngica en pacientes no neutropénicos de UCI (b) identificar los factores epidemiológicos y clínicos que favorecen la infección por las diferentes especies de Candida. Adaptado de León et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009; 28:233

Colonización: presencia de una o mas cepas de Candida spp
Colonización: presencia de una o mas cepas de Candida spp. en una o mas muestras no estériles: Exudados heridas o mucosas, orina, heces, aspirado traqueal o drenajes abdominales Colonización multifocal: aislamiento de levaduras en mas de una muestra no estéril Colonización persistente: identificación de la misma especie de Candida spp. en el mismo foco en dos o mas aislamientos consecutivos. Conlleva mayor riesgo infección fúngica. Muestras significativas: son aquellas muestras en que la identificación del hongo permite asegurar el diagnostico de infección: Sangre Líquidos estériles: LCR, pleural, peritoneal, pericardico, artucular Endoftalmitis: diagnostico endoftalmitis realizado por especialista en un paciente con factores de riesgo y clínica es diagnostico de candidiasis invasiva Las muestras significativas se deben de obtener por un procedimiento estéril o intervención quirúrgica y además existir la sospecha clínica o radiológica de infección

Colonización La colonización multifocal por Candida spp es un factor de riesgo independiente de candidiasis invasiva El 50-70% de los pacientes críticos se colonizan por Candida spp No obstante, sólo el 5-20% de ellos desarrollan candidiasis invasiva La mayoría de pacientes tienen aislamientos multifocales que preceden a la infección invasiva Se ha demostrado que la colonización por Candida spp genotípicamente idéntica precede a la candidiasis invasiva

Colonización por Candida como factor de riesgo de candidemia
Eggimann P. Lancet Infect Dis 2003;3:685-02 38

La colonización generalmente precede a la
candidiasis invasiva 97 episodios de candidiasis probada No colonizacion C. Unifocal C. Multifocal León Gil C, et al. Crit Care Med 2006; 39

Lugar anatómtico de colonización y desarrollo de candidiasis invasiva
1.107 pacientes adultos críticos no neutropénico León C. Crit Care Med 2009; 37:

Lugar anatómico de colonización por Candida spp y riesgo de candidiasis invasiva
182 pacientes críticos quirúrgicos 2851 cultivos de vigilancia tomados de 5 diferentes lugares anatómicos (orina, orofarínge, aspirado traqueal y gástrico y recto u ostomía) Diferencias estadísticamete significativas en: Orina: (13.2% vs 2.8%, p = 0.02), Muestra respiratoria (8.0% vs 1.2%, p = 0.04) Ostomía/ recto (8.4% vs 0%, p = 0.01) No desarrolló candidiasis invasiva ningún paciente con cultivo negativo en recto/ostomia o los pacientes con cultivos negativos de muestra respiratoria y orina. Magill S. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006; 55: 41

Factores de Riesgo para especie de Candida potencialmente R a azoles
Diseño de casos y controles 60 episodios de candidemia por C glabrata (56) y C krusei (4). 68 episodios de candidemia por C albicans. 128 pacientes sin candidemia (grupo control) El tratamiento previo vancomicina o piperacilina-tazobactam se mostró como un factor de riesgo independiente para aislamiento de Candida potencialmente R a fluconazol. Antimicron Agent Chemother 2005; 49:

Utilidad cultivos de vigilancia
Determinan colonización del paciente Alta valor predictivo negativo de candidiasis invasiva Ayudan a tomar decisiones: Paciente con colonización múltiple + signos de infección + factores de riesgo Especie de Cándida implicada en CI

Colonización Cándida Paciente ingresados UCI mas de 5-7 días es fundamental conocer el grado de colonización por Cándida. Focos a vigilar Respiratorio Urinario Recto/Ostomia Drenajes abdominales Estomago Piel Orofaringe Tomar muestras tras la primera semana de ingreso y luego semanalmente

“Foro de debate en Enfermedad Fúngica Invasiva (EFI): Focus en pacientes críticos y post-quirúrgicos 2011” Aislamiento de Candida spp. en una muestra de drenaje abdominal. ¿Qué hacer?

Peritonitis nosocomiales enfermos críticos
COLONIZACION NO TRATAMIENTO INFECCION TRATAMIENTO Aislamiento de cándida en liquido peritoneal se asocia a un peor pronostico Peritonitis nosocomiales enfermos críticos

Peritonitis por Candida spp
Aislamiento de Candida spp. en una muestra peritoneal obtenida, por medio de laparotomía o punción percutánea en pacientes con clínica asociada y factores de riesgo como perforación de víscera abdominal, dehiscencia de una sutura intestinal con peritonitis, pancreatitis aguda grave o existencia de un catéter para diálisis peritoneal El aislamiento de Candida spp en drenajes abdominales no es equivalente a la peritonitis por Candida spp

PROCEDENCIA CANDIDAD SPP EN DRENAJES ABDOMINALES
Disrupción barrera intestinal Tratamiento antifungico y quirúrgico Colonización cutánea No tratamiento Diseminación hematógena Tratamiento antifungico

PACIENTES RIESGO PERITONITIS CANDIDIASICA
Características clínicas pacientes: Shock cirugía APACHE II>17 Perforación TGI superior Fracaso respiratorio ATB 48 horas previas Perforación TGI superior Sexo femenino Peritonitis nosocomiales Realizar exploraciones radiológicas y/o quirúrgicas necesarias para buscar dehiscencia de sutura, necrosis intestinal, necrosis pancreática infectada etc. Valorar respuesta inflamatoria del paciente. Valorar los factores de riesgo del paciente de desarrollar infección candidiásica. Valorar si hay colonización candidiásica multifocal. El aislamiento del drenaje se contabilizara como un foco mas. Valoración Cándida Score. Microbiología: cultivo y métodos no basados en cultivos.

Revision of guidelines for the treatment of fungal infections in critically ill patients

Pre-emptive Therapy: Candida sp. isolated from respiratory secretions
20% población se aísla Cándida spp en secreciones bronquiales 50% si están en tratamiento antibiótico Popula-tion Intention Intervention SoR QoE Reference Comment Any Cure Any antifungal D IIu Meersseman Int Care Med 2009 No data from ICU populations Case series with haematological malignancy To OAC from AJU: I added the words „colononization“ and „organ“ Aislamiento Candida spp en secreciones respiratorias debe considerarse una colonización. Aun así es un marcador de gravedad que se asocia a un aumento de la estancia hospitalaria y aumento de mortalidad

Crit Care Med 2006; 34:

Seta caña tropicalis

DIAGNOSTICO

IFI por Cándida: Diagnóstico
El diagnóstico de la infección por Cándida es complicado por diversas razones como: Variabilidad e inespecificidad de manifestaciones clínicas: Uno de cada cinco pacientes puede no tener fiebre. En algunas series, sólo la mitad de los pacientes presentan leucocitosis. La candidemia puede presentarse como una sepsis fulminante, indistinguible de una bacteriemia. Candidemia no neutropenicos menor elevación PCT que en caso bacteriemia La candidiasis invasora puede causar abscesos en muchos órganos, sin hemocultivos positivos. Cuando aparecen lesiones cutáneas, lo hacen repentinamente y bajo diversas formas. Puede presentarse endoftalmitis en forma de corio-retinitis, con o sin extensión al vítreo. (La afectación del vítreo es menos frecuente en la actualidad que hace algunas décadas). Dificultad de diferenciación entre infección y colonización.

Candidiasis Invasiva: Diagnóstico
¿Existe alguna estrategia o herramienta diagnóstica simple y sensible? NO ¿Cuál es la prueba más convincente? Cultivo de Sangre o sitios estériles POSITIVO Diagnostico certeza candidiasis invasiva no candidémica casi imposible ¿ Cuál es el hallazgo más común? Paciente con Factores de Riesgo y Cultivos + en sitios NO estériles

DIAGNOSTICO Identificar pacientes con factores de riesgo Uso de Scores
Valorar respuesta inflamatoria sistémica Biomarcadores: Procalcitonina Cultivos de muestras clínicas Hemocultivos Cultivos muestras clínicas Cultivos muestras vigilancia epidemiológica colonización Determinaciones serológicas Fondo Ojo: endoftalmitis diagnosticada especialista en paciente con FR y clínica sugestivas Candidiasis invasiva

Proteína C reactiva (CRP),
TESTS DIAGNÓSTICOS Especificidad Histología frecuencia de presentación Hemocultivos + Candida en lugares no estériles 1-3-ß-D-glucano Tools to diagnose loose on specificity with better sensitivity – not uncommon And then there is always the question whether we deal with a pathogen or bystander Proteína C reactiva (CRP), procalcitonina (PCT),

DIAGNOSTICO CONVENCIONAL
El diagnostico microbiológico convencional IFI se basa en el aislamiento e identificación de los hongos responsables. Recogida y transporte de muestras Examen microscópico Hemocultivos Cultivos Identificación hongos

RECOGIDA Y TRANSPORTE MUESTRAS
Tomadas en condiciones asepsia antes inicio tratamiento antifúngico Muestras zonas activas de infección Volumen suficiente. Mayor cantidad posible Evitar empleo isópos. Preferible aspiración con jeringa o toma biopsias Transporte laboratorio rápido < 2 horas. Si no posible conservar 4ºC Biopsias: evitar desecación añadiendo pequeña cantidad solución salina estéril. Evitar transporte condiciones de anaerobiosis Indicar laboratorio necesidad de buscar crecimiento levaduras

Realizar siempre un examen microbiológico y microscópico
EXAMEN MICROSCOPICO Realizar siempre un examen microbiológico y microscópico Examen microscópico: baja sensibilidad. Negativo no excluye infección Especialmente indicado pacientes tratamiento antifúngico: puede haber microorganismos no viables Basado empleo de colorantes que se unen pared fúngica Tinción Gram Tinción blanco de calcofluor Tinción tinta china Levaduras fácilmente observables. Hongos filamentosos se tiñen con mas dificultad

Mejor técnica diagnostico fungemías. Técnica referencia
HEMOCULTIVOS Mejor técnica diagnostico fungemías. Técnica referencia Escasa sensibilidad global: 50% Volumen de sangre no inferior 10 ml ni superior 30 ml (20 ml). Tres extracciones por episodios séptico (3 aerobios-3 anaerobios) Sembrar 20 ml sangre: incrementos índice de recuperación de levaduras del 30% de utilizar 20 ml a utilizar 10 ml Incubar al menos durante 7 días No detecta precozmente infección: infección avanzada + periodo incubación

Hongos no son exigentes
CULTIVO Hongos no son exigentes Posibilidad crecimiento muchos medios de cultivo Practica diaria: medios de cultivos selectivos derivados del agar glucosado de Sabouraud suplementados con antibióticos Crecimiento lento: deben incubarse mínimo de 4-6 semanas. Si sospecha histoplasmosis incubación 12 semanas. No desechar ningún cultivo sin completar periodo de incubación Si sospecha micosis sistémica con evidencia invasión órganos profundos, realizar biopsia tejido afecto. Estudio microbiológico e histológico

Identificación criterios morfológicos y bioquímicos
IDENTIFICACION Deben de identificarse la especie de todas las cepas clínicas causantes de infección. No informe Cándida spp. Identificación criterios morfológicos y bioquímicos Solicitar antifungiograma Según importancia muestras: sangre, LCR Si fracaso terapéutico Tratamiento o profilaxis previa con azoles Cándida no álbicans

TECNICAS ALTERNATIVAS CULTIVO
Incidencia aumento Alta morbimortalidad Diagnostico clínico difícil Hemocultivos: baja sensibilidad. No detección precoz Basadas en la detección de Ag o Ac o componentes fúngicos estructurales. Manano-anti-manano 1-3 –B-D-glucano Ac antimicelio PCR tiempo real

Ag pared hongo-Ac frente a este antígeno
MANANO-ANTIMANANO Ag pared hongo-Ac frente a este antígeno Realización conjunta. Escaso rendimiento por separado Ac: Alta prevalencia pacientes colonizados. Respuesta reducida inmunodeprimídos. Ag: rápida eliminación de la circulación determinaciones seriadas (2 a la semana) Se adelanta aparición manifestaciones clínicas (6 días) Útiles pacientes neutropénicos Excluir CI por alto valor predictivo negativo (95%) Alta especificidad baja sensibilidad No útil PCNN SEIMC: B-II

1-3-B-D-Glucano BG componente abundante plantas y pared celular hongos: cándida y aspergillus No se encuentra en mamíferos, mayoría de bacterias o virus Es un marcador panfúngico: completarse identificando el hongo causante Se libera durante la infección Interpretación resultados personal con experiencia. Laboratorios de referencia Criterio microbiológico de infección probable Se positiviza 10 días antes manifestaciones clínicas

1-3-B-D-Glucano Suele detectarse antes cultivos o radiología
Dos determinaciones semanales durante periodo mayor riesgo IFI Falsos positivos: Hemodiálisis membrana celulosa Albumina Contacto con gasas Tto con Igs ATB: Augmentine, Piper/tazo Falsos negativos. Sueros hiperpigmentados: bilirrubina, TG Tto empírico o profilaxis antifúngica Pacientes neutropénicos SEIMC: A-I

1-3-B-D-Glucano Puntos de corte diferentes 4 laboratorios comercializan Cut-off 60 pg/ml S:70% E: 87% VPP: 84% VPN: 75% Cut-off 80 pg/ml S:65% E: 92% VPP: 89% VPN: 73% Estudio 57 pacientes críticos quirúrgicos Cut-off 80 pg/ml 25% falsos positivos S: 87% E: 73% Positivización 4-8 días antes hemocultivos SEIMC: A-I

AC anti-micelio Detecta Ac contra Ag expresados en la fase micelar
Sensibilidad: 85% Especificidad: 95% con títulos Ac > 1:160. VPP: 96% Además diagnostico, permite seguimiento evolutivo Los pacientes que responden presenta títulos decrecientes que llegan a desaparecer Estudio multicéntrico, prospectivo críticos: tasa positividad mayor de la esperada. Descenso significativo de la mortalidad en pacientes con títulos crecientes tratados con antifúngicos SEIMC: B-II

PCR tiempo real SEIMC: B-II Detección ADN Cándida en sangre
No estandarizado fracción de sangre (sangre completa, suero o plasma) mas adecuada Alto coste y escasa experiencia Complementaria cultivo de sangre. Útil casos hemocultivos escasa rentabilidad: pacientes en tratamiento antifungico o candidiasis hepatoesplenica Permite llegar diagnostico CI en unas 6 horas S: 91% E: 100% Enfermos críticos sospecha CI la sensibilidad superó 70%. Solo 37% hemocultivos positivos SEIMC: B-II

What are the best tests for diagnosing candidaemia?
Specimen Test Considerations Remarks/Recommendations Serum Mannan and Anti-Mannan Other antibodies (such as Serion ELISA classic) ß-D-Glucan Septifast In house PCR Combined detection Limited data for candidemia Not specific for Candida No third party validation data available RECOMMENDED Serial determinations may be necessary. High NPV No recommendation RECOMMENDED (for Fungitell) No recommendation for other tests. Serial determinations are recommended (twice a week). High NPV. Not validated in children ß-D-Glucan not advised in children

DIAGNOSTICO Valorar respuesta inflamatoria sistémica
Biomarcadores: Procalcitonina Identificar pacientes con factores de riesgo Uso de Scores Cultivos de muestras clínicas Hemocultivos Cultivos muestras clínicas Cultivos muestras vigilancia epidemiológica colonización Determinaciones serológicas Fondo Ojo: endoftalmitis diagnosticada especialista en paciente con FR y clínica sugestivasCandidiasis invasiva

Sepsis grave o Shock séptico Paciente Factores de Riesgo
Tratamiento ATB amplio espectro Colonizado Hemocultivos negativos

SCORES

Índice de Colonización (Corregido)
Colonización Sensib. Especif. VPP VPN 2 sitios 3 sitios Í. Colonización Í C. Corregido I. Colonización: nº sitios colonizados por Candida/nº total de sitios testados I. C. Corregido: IC x nº total con colonización pesada/nº total de sitios con Candida Pittet D. Arch Surg 1994; 220:

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Candida score31 Objetivo del estudio: obtener una puntuación (score) para decidir el tratamiento antifúngico temprano cuando se sospecha infección por Candida en pacientes críticos, no neutropénicos. Diseño: análisis de los datos recogidos en la base de datos del proyecto EPCAN: estudio prospectivo, de cohortes, observacional, multicéntrico, de vigilancia de infección y colonización fúngica en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). Centros y pacientes: setenta y tres UCIs médico-qirúrgicas de setenta hospitales docentes españoles. En total, 1699 pacientes de > 18 años ingresados al menos 7 días, entre mayo de 1998 y enero de 1999. Intervenciones: cultivos semanales de vigilancia de muestras urinarias, traqueales y gástricas. Los pacientes se clasificaron como no colonizados- no infectados (n = 719); colonización uni/multifocal por Candida (n = 833); infección por Candida demostrada (n = 97).

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Candida score31 Al comparar los pacientes infectados con los colonizados por Candida, se encontraron diferencias estadísticamente significativas sólo para algunas variables, con las que se elabora el Candida score: Los pacientes con un Candida score >2,5 tienen una probabilidad de tener una infección demostrada 7,75 veces superior a la de los pacientes con Candida score < 2,5 Adaptado de León et al. Crit Care Med 2006; 34:730

Validación de Candida Score
1107 pacientes incluidos 215 no colonizados/infectados 831 colonizados 58 con infección por Candida spp

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Candida score
Objetivo del estudio: evaluar la utilidad del “Candida score” (CS) para discriminar entre colonización por especies de Candida y candidiasis invasora, en pacientes críticos no neutropénicos. Diseño: estudio prospectivo, de cohorte, observacional. Centros y pacientes: treinta y seis unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de España, Argentina y Francia. Total de pacientes adultos, ingresados al menos una semana, entre abril de y junio de 2007. Adaptado de León et al. Crit Care Med 2009; 37:1624

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Candida score
Tasas de candidiasis invasora en relación con Candida score: En esta cohorte de pacientes no neutropénicos, colonizados por especies de Candida y con estancia mínima de 7 días en UCI … se evidencia la relevancia clínica de CS<3 vs. >3, para discriminar entre colonización e infección. Los hallazgos apoyan el interés de probar la utilización del CS para guiar el eventual comienzo de tratamiento empírico con antifúngicos. Adaptado de León et al. Crit Care Med 2009; 37:1624

En pacientes con cirugía abdominal, un CS>3 y con cirugía abdominal la probabilidad de CI es del 30,3% vs 11,5% si no cirugía abdominal Asociación lineal entre incremento de CS y desarrollo de CI (p  0.001)

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Regla de predicción de Ostrosky-Zeichner et Al. Objetivo del estudio: Desarrollar una regla clínicamente relevante de predicción precoz de candidiasis invasora (CI) utilizando combinaciones de factores de riesgo conocidos, además de la colonización. La regla podría utilizarse en ensayos clínicos que investiguen profilaxis, terapia anticipada o tratamiento empírico. Material y método: Revisión retrospectiva de historias clínicas de pacientes de > 19 años de edad, ingresados por más de 4 días en 12 UCI Médicas y/o Quirúrgicas de EE.UU. y Brasil, entre 2000 y Se recogió información de presencia/ausencia de factores de riesgo “clásicos” de candidemia desde 7 días antes hasta 3 días después del ingreso en la UCI. Con esta información se construyó y validó la regla de predicción. Resultados: Se diagnosticaron 88 casos de CI (84 casos demostrados y 4 probables) entre el día 4 de hospitalización en UCI y el día 7después del alta de la UCI. (Tasa: 3,0%).

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Regla de predicción de Ostrosky-Zeichner et Al.35 Tras una validación retrospectiva de variaciones/mejoras de la regla original, la regla queda finalmente así: Pacientes con estancia mínima en UCI de 4 días + Ventilación mecánica al menos 48 h. Tratamiento con antibacteriano días 1-3 de estancia en UCI. Catéter venoso central días 1-3 de estancia en UCI. Al menos uno de los siguientes factores de riesgo: Cirugía mayor en los 7 días previos a ingreso en UCI. Corticoides u otros inmunosupresores en los 7 días previos a ingreso en UCI. Pancreatitis en los 7 días previos a ingreso en UCI. Nutrición parenteral días 1-3 de estancia en UCI.

Factores de riesgo de IFI por Candida en UCI-Reanimación. Regla de predicción de Ostrosky-Zeichner et Al. Característica de la regla predictiva: Esta regla se ha creado para ser utilizada en Investigación Clínica. Adaptado de Ostrosky-Zeichner et al. Mycoses 2011; 54:46..

Nebraska Medical Center Rule
NMC Rule: (1.537 x BSAbx¤) + (0.873 x CVC¤) + (0.922 x TPN¤) + ( x esteroidesΩ) + (0.879 x cirugía abdominal) + (0.039 x -Media de duración de estancia antes de ingreso en UCI) ¤Días 1 to 3 en UCI. ΩDías -7 to 3 en UCI Crit Care. 2011; 15(4):R198.

(1–3)-Beta-D-glucan, Candida Score e Índice de Colonización en pacientes críticos
97 pacientes de UCI. Estancia > 5 días 16 IFI; 14 candidiasis invasiva 13 BG positivo, 10 con CS >3 y 7 con IC>0.5.

TRATAMIENTO

DEFINICIONES Profilaxis: administración de tratamiento para prevenir el desarrollo de la enfermedad Tratamiento Anticipado: tratamiento antifúngico precoz mediante uso de marcadores clínicos, radiológicos o de laboratorio en un paciente con factores de riesgo antes de que aparezcan signos y síntomas de infección Tratamiento antifúngico precoz administrado a pacientes colonizados por cándida y con factores de riesgo sin clínica de infección Tratamiento empírico: tratamiento antifúngico administrado a pacientes con factores de riesgo y con clínica de infección

Colonización multifocal
Tomar muestras de vigilancia, una vez a la semana tras los primeros 7 días ingreso Colonización multifocal Factores de Riesgo Clínica Tto empírico No clínica Scores CS>3 Tto anticipado No factores de riesgo Vigilancia

Importancia del diagnóstico y tratamiento precoces de la IFI en pacientes críticos
Objetivos del estudio: Identificar la prevalencia del retraso en el tratamiento antifúngico empírico de pacientes con candidemia hasta conocer los resultados de los hemocultivos. Determinar si ese retraso influye en la evolución clínica de los pacientes. Material y métodos: estudio retrospectivo de cohorte, realizado en un hospital universitario de 1200 camas, de EE.UU. Se analizó la mortalidad hospitalaria, pero también otros datos de evolución. Candidatos a participar en el estudio, eran todos los pacientes hospitalizados, con un hemocultivo positivo para Candida (n = 157).

Porcentaje de mortalidad hospitalaria Retraso en el inicio del tratamiento antifúngico (horas) Fig. 1. Relación entre la mortalidad hospitalaria y el momento del inicio del tratamiento. El momento del inicio del tratamiento se consideró como el tiempo transcurrido desde la extracción de la muestra de sangre del primer cultivo positivo hasta el inicio del tratamiento antifúngico. La administración del tratamiento antimicrobiano adecuado pasadas 12 horas desde la extracción del primer hemocultivo positivo se asocia , al menos en análisis multivariante, con la mortalidad hospitalaria. Adaptado de Morrell et al. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49:3640.

Estudio retrospectivo en pacientes con al menos un hemocultivo positivo a Candida y shock séptico, en un hospital terciario de 600 camas, de EE.UU., entre enero de y junio de 2007. Un retraso en la administración de tratamiento antifúngico superior a 15 horas desde la extracción del hemocultivo que resultó positivo, se asoció a aumento de la mortalidad. Adaptado de Patel et al. Amer J Therap 2009;16:508.

Objetivos del estudio: 1. Medir en pacientes oncológicos el tiempo transcurrido desde la recogida del hemocultivo (positivo) hasta el inicio de la terapia antifúngica. El tiempo se dividió en tres periodos: “Incubación”: desde la toma de la muestra hasta la positivización del cultivo. “Notificación”: desde la positivización del cultivo, hasta la notificación al médico a cargo del paciente. “Iniciación de tratamiento antifúngico”: desde la notificación, hasta el inicio del tratamiento antifúngico. 2. Ver si existe asociación entre la duración de alguno(s) de estos periodos y la mortalidad.

Resultados: La mediana total del tiempo fue 43,2 h. (39,0-49,0 h. IC 95%): Periodo de Incubación: 32,1 h. (27,9-34,8 h. I.C. 95%). Periodo de Notificación: 0,3 h. (0,27-0,41 h. I.C. 95%). Periodo de Iniciación de Tratamiento Antifúngico: 7,5 h. (4,2-9,8 h. I.C. 95%). El periodo de incubación fue el único cuya duración se asoció como factor de riesgo independiente, a la mortalidad. La mortalidad hospitalaria aumenta 1,025 veces por cada hora adicional de periodo de incubación. Adaptado de Taur et al. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:184.

Targeted Treatment: Yeast in Blood Cultures
Population Intention Intervention SoR QoE Reference Candida isolated from one (peripheral blood or central line) blood culture defines candidaemia Cure Antifungal treatment A II De Pauw CID 2008 Lecciones CID 1992 Kullberg Lancet 2006 Candidaemia III Bodey EJCMID 1992 Edwards ICAAC 1982 Groll J Infect 1996 Kume Pathol Int 2003 AJU to OAC: I changed the word symptom to „clinical sign (e.g. fever), “ Comment: Previous definitions described asymptomatic patients with a blood culture positive for candida. It has been debated whether such patients need antifungal treatment. This is a very rare clinical situation, since usually a blood culture would be triggered by a clinical sign (e.g. fever) Even surveillance blood cultures positive for candida should prompt immediate treatment.

Targeted Treatment of Candidaemia Echinocandins
Compound SoR QoE Reference Comment Anidulafungin 200/100 A I Reboli NEJM 2007 Broad spectrum Resistance rare Fungicidal Local epidemiology C. parapsilosis, C. krusei Safety profile Less drug-drug interactions than caspofungin Caspofungin 70/50 Mora-Duarte NEJM 2002 Pappas CID 2007 Largely as above Micafungin 100 Kuse Lancet 2007 Consider EMA warning label

Targeted Treatment of Candidaemia Polyenes
Compound SoR QoE Reference Comment Amphotericin B, deoxycholate, any dose D I Ullmann CID 2006 Bates CID 2001 Anaissie CID 1996 Rex NEJM 1994 Philips EJCMID 1995 Mora-Duarte NEJM 2002 Amphotericin B, liposomal B Kuse Lancet 2007 Dupont Crit Care 2009 Similar efficacy as micafungin Higher toxicity than micafungin Amphotericin B, lipid complex C IIa Anaissie ICAAC 1995 Ito CID 2005 Amphotericin B, colloidal dispersion IIu Noskin CID 1998 Mostly immunocompromised patients (HCT, haem/onc or SOT) rather than ICU patients HCT, haematopoietic stem cell transplantation; SOT, solid organ transplantation.

Targeted Treatment of Candidaemia Azoles
Compound SoR QoE Reference Comment Fluconazole C I Anaissie CID 1996 Rex NEJM 1994 Rex CID 2003 Philips EJCMID 1995 Reboli NEJM 2007 Tuil CCM 2003 Abele-Horn Infect 1996 Leroy CCM 2009 Gafter-Gvili Mayo Clin Proc 2008 Limited spectrum Inferiority to anidulafungin (especially in the subgroup with high APACHE scores), C. parapsilosis Itraconazole D IIa Tuil CCM 2003 (abstract) Posaconazole III No reference found PO only Voriconazole B Kullberg Lancet 2005 Ostrosky EJCMID 2003 Perfect CID 2003 Limited spectrum compared to echinocandins Drug-drug interactions IV in renal impairment Need for TDM TDM, Therapeutic drug monitoring.

Targeted Treatment of Candidaemia Combinations
Compound SoR QoE Reference Comment Efungumab + Lipid-associated amphotericin B D II Pachl CID 2006 Amphotericin B deoxycholate Fluconazole I Rex CID 2003 Efficacious, but Increased risk of toxicity in ICU patients No survival benefit 5-fluorocytosine Abele-Horn Infect 1996 other two-drug combinations III Leroy CCM 2009

IDSA Guidelines Candidemia in non-neutropenic patients
Initial therapy with an echinocandin or fluconazole is recommended for most patients (A-I) Patients Antifungal treatment Dose Evidence Less critically ill and no recent azole exposure Fluconazole Loading dose 800 mg, then 400mg daily A-III Moderately severe to severe or recent azole exposure Caspofungin Micafungin Anidulafungin Loading dose 70 mg, the 50 mg daily 100 mg daily Loading dose 200 mg, then 100 mg daily With intolerance to or limited availability of other antifungals AmB-d LFAmB mg/kg daily 3-5 mg daily A-I Adapted from Pappas PG, et al. Clin Infect Dis. 2009;48: IDSA = Infectious Diseases Society of America; AmB-d = Amphotericin B deoxycholate; LFAmB = Lipid Formulation of Amphotericin B. A-I = Good evidence to support a recommendation for or against use. Evidence from ≥1 properly randomized, controlled trial. A-III = Good evidence to support a recommendation for or against use. Evidence from opinions of respected authorities, based on clinical experience, descriptive studies, or reports of expert committees. Pappas PG, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Candidiasis: 2009 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2009;48:

Candidemia in non-neutropenic: ESCMID vs IDSA
Fluconazole CI AI Voriconazole BI AI ( alternative agent) Lip-AMB B-D I-II AI ( alternative agents) D-AMB DI Echinocandins AI (for moderately severe to severe illness and for patients with recent azole exposure) Empiric treatment (as for candidemia) CIII BIII

Algorithm for the treatment of documented candidiasis in the Intensive Care Unit (ICU)
Suggested algorithm for the treatment of documented invasive candidiasis (IC) Adapted from: Guery BP, et al. Intensive Care Med. 2009;35:206–214. LAmB = Liposomal Amphotericin B. Guery BP, et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: Part II. Treatment. Intensive Care Med. 2009;35:206–214.

Treatment of candida in non-neutropenic patients (ESCMID guidelines 2011)
Strongly recommended: echinocandin (AI) Blood culture positive for yeast or empiric therapy (CIII) Start antifungal therapy (AII) Moderately recommended: L-AMB or voriconazole (BI) Marginally recommended: fluconazole or ABLC (CI) Il Trattamento con Caspofungin delle Candidemie nei Pazienti Adulti Neutropenici Queste linee guida si riferiscono ai pazienti adulti neutropenici con candidemia. Nei pazienti adulti neutropenici, la candidemia è una infezione che rappresenta una minaccia alla vita del paziente, che è associata alla candidosi disseminata acuta, una sindrome simile a sepsi, insufficienza multiorgano e decesso. Pertanto, questi pazienti possono essere considerati critici.1 Si consiglia di trattare la maggioranza dei pazienti adulti neutropenici con candidemia, con una echinocandina, come caspofungin, micafungin, oppure anidulafungin, o con una formulazione lipidica di anfotericina B (LAmB). Nelle infezioni causate da Candida glabrata, la Società Americana di Malattie Infettive preferisce il trattamento con un’echinocandina come caspofungin, mentre LamB è vista come una alternativa efficace, ma meno attraente a causa del costo e della possibile tossicità. Se viene documentato che l’infezione è causata dalla C krusei, le linee guida raccomandano una echinocandina (come il caspofungin), LAmB, o il voriconazolo.1 Per i pazienti con una patologia meno critica che non siano stati recentemente esposti ad una terapia con azoli, le linee guida considerano il fluconazolo come una alternativa ragionevole. Se diventa necessario dare una ulteriore copertura contro le muffe, si può somministrare il voriconazolo.1 1. Pappas PG et al. Clin Infect Dis. 2009;48(5):503–535. Not recommeded (D): Conventional Amphotericin B Itraconazole Posaconazole Combination Cornely OA et al. 21st ECCMID, Milano 20011 112

TRATAMIENTO CANDIDEMIA
Tratamiento i.v. para todos los pacientes críticos con candidemia Tratamiento precoz Candidemia factor de riesgo para recibir tratamiento empírico inadecuado en pacientes críticos con sepsis Practica diaria tratamiento antifungico se retrasa hasta la confirmación de la candidemia Elevada mortalidad

TRATAMIENTO CANDIDEMIA
Retirada catéteres Realizar Ecocardiografía y fondo ojo Tratamiento durante 14 días tras el ultimo hemocultivo positivo (cultivo diario)

Candida spp. en punta de catéter sin candidemia
Estudio retrospectivo 58 p con asilamiento Candida spp punta catéter (91% UCI). 20 tratamiento antifungico No diferencias mortalidad Analisis multivariante no beneficio tratamiento Estudio retrospectivo 11% pacientes cultivo positivo punta cateter desarrollaron candidemia /CI con aumento mortalidad No evidencia recomendar tratamiento antifungico si no hay candidemia. Valorar scores y/o técnicas alternativas cultivo

Aislamiento de Candida spp. en orina
Candiduria 25% pacientes críticos con estancia > 7 días. Aumento mortalidad 8% candidurias desarrollan candidemia por la misma especie Mayoría pacientes asilamiento cándida orina colonización Retirada sonda vesical logra erradicación candiduria 40% casos Fluconazol altas concentraciones orina. Anfotericina B liposomoal y equinocandinas bajas concentraciones

Recuento ufc/ml. <103no infección  repetir cultivo 105  infección Candiduria sintomática tratamiento Candiduria asintomática No tratamiento Alto riesgo CI  tratamiento Manipulación u obstrucción  tratamiento Retirada sonda vesical

No irrigaciones vesicales C. Albicans Fluconazol C Glabrata Fluconazol dosis altas C. kruseii Anfotericina B . Caspofungina

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IFI por Cándida en pacientes críticos

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