Sesión Monográfica Servicio de Hematología

Presentación del tema: "Sesión Monográfica Servicio de Hematología"— Transcripción de la presentación:

1 Sesión Monográfica Servicio de Hematología
Radioinmunoterapia en el Tratamiento de los Linfomas B Isidro Jarque 24 de septiembre de 2009

2 Dianas Terapéuticas Potenciales en los Linfocitos B
DR sIg CD20 CD19 CD22 CD23 CD40 CD80 Adaptado de Press. Semin Oncol. 1999;26(suppl 14):5:58.

3 CD20: Diana Ideal para los AcMo
Célula B maligna Antígeno CD20: Se expresa sólo en las células B No se libera a la circulación CD20 90Y Ibritumomab Zevalin® Tiuxetan Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380 Press et al. Blood 1987;69:584–591 Wood. Am J Health Sys Pharm 2001;58:215–229

4 Fundamentos de la RIT en LNH
Los LNH son muy sensibles a la radiación La radioterapia puede curar los LNH indolentes en estadios localizados pero es demasiado tóxica en estadios avanzados En la RIT, los anticuerpos radiomarcados liberan radiación a las células tumorales La RIT puede destruir tanto las células unidas al anticuerpo como las células vecinas, obviando el problema de acceso a tumores voluminosos o poco vascularizados Zelenetz AD. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380

5 Ventajas potenciales de la RIT
Las células de los linfomas son sensibles a la irradiación La RIT libera una dosis baja pero continua de irradiación a las células tumorales La RIT también destruye células vecinas mediante el efecto “fuego cruzado” Sinergia entre el efecto del Ac y la irradiación. Pueden tratarse varias localizaciones al mismo tiempo Ac Mo Zevalin® 90Y 90Y 90Y Press. Semin Hematol 2000;37(suppl 7):2–8 Krasner & Joyce. Curr Pharma Biotech 2001;2:341–349 Zelenetz. Curr Opin Oncol 1999;11:375–380

6 Penetración de Partículas y Radiación Electromagnética
Epidermis Dermis Tejido Celular Subcutáneo Partículas Alfa Partículas Beta When a patient is treated with RIT, the administered radioisotope becomes a potential source of radiation exposure to others. Alpha particles are emitted relatively slowly during decay. They can travel several millimetres in air, but are absorbed extremely quickly in solids. The epidermis is usually thick enough to absorb all alpha particles emitted from radioactive materials. Alpha radiation emissions do not penetrate the dermis and the subcutaneous tissue.1 Beta particles travel much faster than alpha particles. A beta particle might travel for about 1 m in air, but in tissue would only travel for 1 or 2 mm. Beta radiation, such as that produced by 90Y, may penetrate through to the epidermis but does not travel outside the body. 1 Gamma radiation, such as that produced by 131I, can travel completely through the body. Because of this, patients treated with 131I radiotherapy require restrictive precautions to minimise the potential for radiation exposure to others. 1. Wootton R. Radiation Protection of Patients, Cambridge University Press,1993 Rayos Gamma 1 mm Adaptado de Wootton R. Radiation Protection of Patients, Cambridge University Press,1993

7 Elección del Isótopo 90Y 131I

8 Radioterapia Externa vs Radioinmunoterapia en LNH de bajo grado

9 Zevalin® – 90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan
Ac Mo anti-CD20 que se une a las células B malignas Tiuxetan: Quelante de alta afinidad que asegura una unión estable entre el AcMo y el 90Ytrio 90Ytrio (90Y): Emite radiación beta que alcanza a las células malignas. El 90% alcanza 5 mm (siendo el alcance máximo de 11 mm). AcMo Tiuxetan β 90Ytrio Chinn et al. Int J Oncol 1999;15:1017–25

10 Zevalin® – 90Ytrio-Ibritumomab Tiuxetan

11 Zevalin Riesgo mínimo de irradiación para las personas en contacto
con el paciente Unión y exposición tumoral consistente No se requiere bloqueo tiroideo Emite radiación beta pura Unión estable entre 90Y y el AcMo No se acumula en el tiroides Zevalin La vida media física de 90Y es similar a la vida media biológica del anticuerpo El efecto “fuego cruzado” es efectivo en un radio de células Útil en el tratamiento de tumores poco vascularizados o con expresión heterogénea del antígeno Limita el potencial de irradiación excesiva de los tejidos normales por isótopo libre circulante

12 NO SE REQUIERE DOSIMETRÍA La dosis se calcula según: - Peso
La unión entre el Ac Mo y el isótopo es muy estable lo que resulta en una exposición tumoral estable y constante La toxicidad hematológica se relaciona con la afectación basal de la médula ósea y no con la dosimetría La irradiación de los órganos no afectos nunca alcanza los 20 Gy ni los 3 Gy en médula ósea NO SE REQUIERE DOSIMETRÍA La dosis se calcula según: - Peso - Recuento de plaquetas

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14 ZEVALIN® Indicación aprobada por la EMEA
Linfoma folicular en recidiva o refractario que ha recibido tratamiento previo con rituximab

15 Contraindicaciones Infiltración de médula ósea > 25%
Recuento de plaquetas < 100109/L Tras auto-TPH Linfocitos circulantes > 5109/L Mielodisplasia, médula hipocelular Linfomas T Linfomas B CD-20 negativos (rebiopsiar si es posible)

16 Radiofísica (seguridad)
El tratamiento con Zevalin® requiere la coordinación de un equipo multidiciplinario Oncólogo/ Hematólogo Medicina nuclear Paciente Radio- farmacia Enfermería Radiofísica (seguridad)

17 Paciente con Linfoma Folicular Candidato a Tratamiento con Zevalin
Propuesta para Consultas Externas de Hematología/Oncología Valoración de Datos Mínimos Esenciales Solicitud de Medicación Rituximab 250 mg/m2 (día 1, viernes) Confirmar Recuento de Plaquetas Rituximab 250 mg/m2 (día 8, viernes siguiente) < 4 h Administración de Zevalin (Medicina Nuclear) Seguimiento de Toxicidad (desde la semana 2) Evaluación de la Respuesta (a las 12 semanas)

18 Zevalin: Esquema Terapéutico * 0,3 mCi/kg si plaquetas 100–149109/L
Rituximab 250 mg/m2 + 90Y Zevalin (0,4 mCi/kg*; máximo 32 mCi) Rituximab 250 mg/m2 1 2 3 4 5 6 7 8 * 0,3 mCi/kg si plaquetas 100–149109/L

19 Recomendaciones al Paciente
Durante 5 días tras el tratamiento debe procurarse que la orina y otros fluidos corporales no puedan ser tocados inadvertidamente por otras personas: Vaciar la cisterna dos veces después de usar el retrete Limpiar la orina que pueda haberse derramado con papel higiénico y echarla al retrete vaciando la cisterna a continuación Lavado de manos con abundante agua y jabón después de ir al servicio Usar preservativos en las relaciones sexuales (durante una semana después del tratamiento)

20 Tasas de Respuesta en los Ensayos de Zevalin®
20 40 60 80 100 Fase III Fase II Rituximab- refractarios Fase I/II Folicular RG RC Clinical trials of Zevalin® have shown consistent overall response rates of 73%83%.14 1. Witzig TE, White CA, Wiseman GA, et al. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20+ B-cell non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol. 1999;17:3793–3803. 2. Witzig TE, Gordon LI, Cabanillas F, et al. Randomized controlled trial of yttrium-90-labeled ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy versus rituximab immunotherapy for patients with relapsed or refractory low-grade, follicular, or transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol. 2002:20:2453–2463. 3. Witzig TE, Flinn IW, Gordon L, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262–3269. 4. Witzig TE, Emmanouilides C, Molina A, et al. Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunotherapy (RIT) induces durable complete responses (CR/Cru) in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400. Witzig et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400

21 Zevalin®: Tasas de Respuesta y Duración de la Remisión
Studio (n) % Mediana DR (meses) % Mediana DR (meses) Extremos (meses) RG RC Fase I/II (51) 73 11,7 29* 23* 60+ a 66+ Fase II (30) 83 11,5 47 23 40+ a 42+ Updated response rates and durations of response in 154 patients in three clinical trials are presented:1 Phase I/II dose-finding trial in indolent and aggressive NHL Phase II trial of reduced-dose Zevalin® in patients with low-grade follicular or transformed NHL and mild thrombocytopenia Phase III randomised trial of Zevalin® and rituximab These results demonstrate that Zevalin® produces high ORRs and CRs and enduring responses in patients with low-grade, follicular and transformed B-cell NHL. At the latest follow-up, the median DR in patients achieving a CR/CRu is approaching 2 years, with some ongoing responses of over 5 years. 1. Witzig TE, Emmanouilides C, Molina A, et al. Yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin) radioimmunotherapy (RIT) induces durable complete responses (CR/CRu) in patients with relapsed or refractory B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:597, abstract 2400. Fase III (73) 80 13,9 34 23 33+ a 48+ Witzig et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:597, abstract 2400

22 Ensayo Fase III de Zevalin® en LF Refractarios a Rituximab: Eficacia
Respuesta global 74% Respuesta completa 15% Respuesta en subgrupos: Enfermedad voluminosa ( 10 cm) 50% Terapias previas  4 68% Tiempo hasta la progresión 6,8 meses (1,1–25,9+ meses) The results of this trial demonstrated that Zevalin® RIT was effective in the treatment of patients with follicular NHL refractory to rituximab.1 There was a high ORR (74%) in this heavily pretreated patient population with predominantly bulky disease.1 The median TTP was 6.8 months,1 with some patients still in remission after more than 2 years. 1. Witzig TE, Flinn I, Gordon LI, et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20:3262–3269. Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:3262–3269

23 Respuesta con Zevalin® en Pacientes según Terapias Previas
1 QT previa (n = 63)  2 QT previas (n = 148) p = 0.051 Responders (%) p = 0.004 Pooled data in 349 patients in five clinical trials were retrospectively reviewed to evaluate the impact of prior chemotherapy on the efficacy and safety of Zevalin®. Earlier treatment with Zevalin® is associated with higher response rates: In all patients, the response rate was greater in patients given Zevalin® who had been given one prior chemotherapy regimen (86%) compared with patients who had been given two or more prior chemotherapy regimens (72%; p = 0.051). Significantly more patients with a CR/CRu who had been treated with only one prior chemotherapy regimen responded to Zevalin® (49%) than those who had been treated with two or more prior chemotherapy regimens (28%; p = 0.004). 1. Emmanouilides C, Witzig TE, Molina A, et al. Improved safety and efficacy of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) radioimmunotherapy when administered as 2nd or 3rd line therapy for relapsed low-grade, follicular and transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392. All patients RC Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

24 Tiempo hasta la Progresión y Duración de la Respuesta con Zevalin® según Terapias Previas
1 QT previa (n = 63)  2 QT previas (n = 148) Months Earlier treatment with Zevalin® is associated with longer TTP and DR.1 Median TTP (months) in all patients: In patients with one prior chemotherapy regimen: 12.6 months (range 1.267.2+) In patients with  two prior chemotherapy regimen: 7.9 months (range 0.863.3+) Median DR (months) in all patients: In patients with one prior chemotherapy regimen: 13.7 months (range 1.065.8+) In patients with  two prior chemotherapy regimens: 8.2 months (range 0.562.1+) Median TTP in CR/Cru patients (p = 0.442): In patients with one prior chemotherapy regimen: 23.9 months (range 2.767.2+) In patients with  two prior chemotherapy regimens:15.6 months (range 1.863.3+) Median DR in CR/Cru patients (p = 0.429): Patients with one prior chemotherapy regimen: 22.8 months (range 1.065.8+) Patients with  two prior chemotherapy regimens: 14.6 months (range 0.7 62.1+) 1. Emmanouilides C, Witzig TE, Molina A, et al. Improved safety and efficacy of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy when administered as 2nd or 3rd line therapy for relapsed low-grade, follicular and transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392. Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

25 Efecto de la Quimioterapia Previa sobre la Trombocitopenia Grado 4 *
% Pooled data on 349 patients in five clinical trials were retrospectively reviewed to evaluate the impact of prior chemotherapy on the efficacy and safety of Zevalin®.1 7% of patients treated with Zevalin® who had been given two or fewer prior chemotherapy regimens experienced grade 4 thrombocytopenia 16% of patients who had been given more than two prior chemotherapy regimens had grade 4 thrombocytopenia (p =0.02). The data showed that patients treated with fewer prior chemotherapy regimens are less likely to have grade 4 thrombocytopenia with Zevalin®. 1. Emmanouilides C, Witzig TE, Molina A, et al. Improved safety and efficacy of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy when administered as 2nd or 3rd line therapy for relapsed low-grade, follicular and transformed B-cell non-Hodgkin’s lymphoma (NHL). Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392.  2 regímenes > 2 regímenes *Sin diferencias en neutropenia grado 3 o 4. Emmanouilides et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:595, abstract 2392

26 Toxicidad Hematológica (N = 349)
12/16/02 Toxicidad Hematológica (N = 349) 0,4 mCi/ Kg Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) RAN < % RAN < % Duración Media en días Con RAN < Plaquetas Plaquetas <50×109/L 61% Plaquetas <10×109/L 10% con Plaquetas <50×109/L 24 14

27 Cinética de los Parámetros Hemoperiféricos tras Zevalin®
Hb Plt 4 8 12 16 50 100 150 200 250 300 350 400 450 PMN Hb (g/dl) Hb = 10 Plt (103/l) PMN (103/l) Plt = PMN = 1.000 2 4 6 8 10 12 14 semanas Witzig et al. J Clin Oncol 2003;21:1263–70

28 Acontecimientos Adversos No Hematológicos
12/16/02 Acontecimientos Adversos No Hematológicos (N = 349) 35.2 Astenia 24.6 Nausea no. 20.9 Escalofríos 13.2 Fiebre Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4 130 110 27 12 8.9 Cefalea 8.9 Irritación garganta 7.7 Dolor Abdominal Mareo 7.7 7.4 Disnea 7.4 Prurito 7.2 Vómitos 6.6 Rash 6.0 Equimosis 5.7 Tos 5.4 Rubor 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Pacientes (%) Incidencia >5%; probable o posiblemente relacionado con el fármaco en estudio o relación desconocida; No diferencia en AEs entre pacientes <65 años y pacientes >65 13

29 Zevalin® en Linfoma Folicular Experiencia H.U. La Fe
Período: Abril 2005-Junio 2006 Edad: Mediana, 55 (Extremos, 24-75) Sexo: 4 M/5 F Meses desde el diagnóstico: Mediana, 64 (Extremos, )

30 Zevalin® en Linfoma Folicular Experiencia H.U. La Fe
Respuesta Global: 5/9 (55%) RC: 4 RP: 1 Toxicidad (grado 4): Neutropenia: 2 (1 NF) Trombocitopenia: 1

31 Zevalin® en Linfoma Folicular Experiencia H.U. La Fe
Caso Edad/ Sexo Evolución (meses) Estadio Tratamiento Previo Respuesta Toxicidad grado 4 Estado O-1 53/M 54 IV CHOP,ESHAP, BEAM/ATSP, MINE, Rituximab RC Neutropenia febril, trombocitopenia Muerto O-2 68/F 76 CHOP, Rituximab, Clorambucil, MVP, Rituximab EP No Muerta O-3 24/M 30 III CHOP O-4 48/F 150 CHOP, MINE EE O-5 55/F 34 R-CHOEP, FNA H-1 65/F 60 Clorambucil, Rituximab H-2 44/M 68 RT, CHOP, Rituximab, ESHAP, BEAM/ATSP H-3 62/M 64 I RT, CHOP, R-CHOP Neutropenia H-4 75/F 70 CHOP, Rituximab RP

32 RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma Hagenbeek et al
RIT as consolidation treatment in indolent lymphoma Hagenbeek et al. FIT Study Group. Abstract 331

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34 RIT y Auto-TPH ZBEAM Día -21: Rituximab 250 mg/m2 111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi) Día -14: Rituximab 250 mg/m2 90Y-Zevalin® 15 MBq/kg (0,4 mCi/kg) Día -6: BCNU 300 mg/m2 111In-Zevalin® 185 MBq (5 mCi) Día -5 to -2: Citarabina 800 mg/m2 Etopósido 800 mg/m2 Día -1: Melfalán 140 mg/m2 Día 0: 3 x 106 CD34+ /kg A partir del día +5: G-CSF 5 g/kg/día Fung et al. Blood 2003;102:248a (abstr 870)

35 RIT y Auto-TPH ZBEAM Estudio fase II en LNH CD20+ (8 LCM)
Período: Mayo 2002-Septiembre 2004 Pacientes: 24 (edad mediana, 60 años) Dosis de 90Y-Zevalin®: 0,4 mCi/kg día -14 Acondicionamiento con BEAM Carmustina 150 mg/m2 día -7,-6 Citarabina 800 mg/m2 días -5 a -2 Etopósido 800 mg/m2 días -5 a -2 Melfalan 140mg/m2 día -1 Toxicidad pulmonar grado 3 (n=3, 12%) y hematológica grado 4 (n=10, 42%) Prendimiento de PMN >500/μL a los 11 días (9-26) y de plaquetas (>20,000/ μL) a los 13 días (8-24) SG 94% y SLP 74%. Recidivas 21%, al año. Krishnan AY et al. ASCO 2005

36 RIT y Auto-TPH Nademanee A et al. Blood. 2005;106:2896-902
Estudio fase I-II en 31 pacientes con LNH CD20+ (LF 12, LDCGB 14, LCM 5) 90Y-Zevalin® + acondicionamiento con etopósido a altas dosis (40-60 mg/kg, día -4) y ciclofosfamida (100 mg/kg, día -2) + auto-TPH Dosimetría (día -21) con 111In-Zevalin® (5 mCi) tras rituximab (250 mg/m2) seguido una semana después de 90Y-Zevalin® para administrar una dosis de 1000 cGy Biopsia medular el día -7 para estimar la dosis de radiación Reinfusión de progenitores cuando se estimó una dosis de radiación < 5 cGy Dosis mediana de 90Y-Zevalin® fue 71,6 mCi (36,6-105 mCi) Tratamiento bien tolerado Mediana PMN> 500/μL, 10 días y plaquetas > /μL, 12 días 2 muertes y 5 recidivas SG a los 2 años 92% y SLR 78% Nademanee A et al. Blood. 2005;106:

37 ¿Cuál es el momento idóneo para indicar la RIT?
La estrategia de tratamiento debe valorar: Estado general y comorbilidad Tratamientos previos Respuesta a tratamientos previos Tipo de tumor QT 1 AcMo 1 QT 2 RIT ? AcMo 2 Alo-TPH Auto-TPH Adaptado de Horning. Semin Oncol 2003;30(suppl 17):29–34

38 RIT: Ensayos Actuales ZAR2007: Consolidación en 1ª línea para linfoma folicular (n=2) Z-BEAM en linfoma agresivo (n=1) Z-RIC-ALLO en linfoma agresivo (n=2)

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