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Tratamiento del Linfoma de Células del Manto IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología Soto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011 Reyes Arranz, MD,

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Presentación del tema: "Tratamiento del Linfoma de Células del Manto IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología Soto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011 Reyes Arranz, MD,"— Transcripción de la presentación:

1 Tratamiento del Linfoma de Células del Manto IV Reunión de la Sociedad Asturiana de Hematología Soto del Barco 11 y 12 de Marzo de 2011 Reyes Arranz, MD, PhD · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid

2 LCM clásicoLCM Blastoide LCM Pleomórfico Linfoma de Células del Manto Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Ciclina D1

3 Infrecuente: 5% de los LNH B Mediana de edad años Generalmente agresivo e incurable No existe tratamiento estándar Quimio- radio sensible Corta duración de la respuesta Pronóstico muy adverso tras la recaída Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Claves en el Linfoma de Células del Manto

4 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid La Supervivencia se ha Incrementado Kiel ( ) vs GSG ( ) Herrman et al JCO 2009

5 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid ¿Porqué? Mejora del tratamiento de primera línea Mejora del tratamiento de rescate Mejor tratamiento de soporte Mayor conocimiento de la biología

6 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Claves para mejorar el Tratamiento de primera línea

7 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Incorporación Del Rituximab a La Quimioterapia Convencional Lenz et al. J Clin Oncol 23; 2005 TRATAMIENTON RC (%)TTFSG R- CHOP vs CHOP % 7% 21 meses 14 meses 77% a 2 años p= 0,013 p= 0,93

8 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid QuimioterapiaRC (%) Supervivencia Libre de Progresión (mediana) Supervivencia global (mediana) Ref COP versus CHOP meses 7 meses 32 meses 37 meses Meusers et al Hematol Oncol, 1989 Lenz et al, Ann Hematol 83, 2004 Fisher et al; Blood 1996; 85:1075 CHOP ¿Utilidad de las Antraciclinas?

9 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Estrategias Intensivas REFERENCIAESQUEMAN RC (%) SLP SEGUIMIENTO (MEDIANA) Lefrère et al Leukemia 2002 CHOP/DHAP- TPH288683%4 Gianni et al Blood 2003 Doxo/platino x 3 R-CTX- Ara C- TPH %3 Khouri et al Cancer 2003 HyperCVAD/ Mtx-Ara C- TPH %4 Romaguera et al JCO 2005 R-HyperCVAD/ R- Mtx- AraC978764%3 Geisler et al Blood 2008 MaxiCHOP/ Ara C- R x 4 - TPH %4

10 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Dosis altas de Ara C y Rituximab ¿responsables de la mejora terapéutica? Maxi CHOP x 4 + BEAM TPH Maxi CHOP x 3 / Ara C x 3 + R x 4 + BEAM TPH Geisler C et al; Blood 2008 ¿es necesario realizar TPH?

11 European MCL Network 6 R-CHOP - TPH (TBI + Cy) versus 3 R-CHOP / 3 R-DHAP – TPH (TBI + HDAra-C + MF) R-CHOP (n=206) R-CHOP/R-DHAP (n=199) Valor p RR90%94%NS RC (RC+u)26% (40%)36% (55%)0,032 R Mol33%73%<0,0001 RR TAPH 97% NS RC (RC+u) TAPH 62% (79%)61% (82%)NS R Mol TAPH 51%83%<0,0001 Tiempo hasta fracaso49 mNA0,038 DR tras TAPH48 mNA0,0059 SGNA NS Hermine O, et al. Blood 2010; 116: Abstract 110

12 Ensayo LyMA (GELA+GOELAMS) RC/RCuProgresiones N= 6352 (82,5%)1 MIPI LR (n=25)20 (80%)1 IR (n=21)20 (95%)1 HR (n=14)10 (71,5%)2 ¿CHOP en LCM? ASH R-DHAP – TAPH (R-BEAM)

13 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Estrategias Intensivas ReferenciaESQUEMA% FINALIZAN TTO MRT PRECOZ SMD/LAM 2ª neoplasias Romaguera et al JCO 2005 Br J Hematol 2010 R-HyperCVAD/ R- Mtx - Ara C 705 (5%)SMD/LAM (4%) Geisler et al Blood 2008 MaxiCHOP/Ara C- R x 4 + BEAM TPH 62 (30% progresan y 8% toxicidad) 4 (2.5%)4 SMD (2.5%) + 2 neos no GELTAMO Arranz R et al ASH 2009 R-HyperCVAD/ R-Mtx- AraC Z 60 (33% toxicidad, 3% progresión, 3% otros) 1 (3.3%)1 LAM (3.3%) + 2 neos no La mejor opción para pacientes < 60 años y sin comorbilidad Supervivencia Libre de Progresión 65%- 80% No curan

14 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Consolidación en el LCM ¿Papel de la RIT? ReferenciaESQUEMANRC Post Z SLPMRT Jurczak et al ASH 2008 FCM-R Z FC- R Z CHOP-R Z 4516%73%2% Smith et al ASH 2007 CHOP-R Z5042%?71% (a 2 años) 0% Arranz et al ASH 2009 R-HyperCVAD/ R-Mtx-AraC Z 3087%72% (a 2 años) 3,3% Kolstad et al ASH 2009 R-MaxiCHOP/ R-Ara C Z- TPH 16068%??

15 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid La remisión y su duración mejoran pero….. Geisler et al, Blood 25; % Romaguera et al, BJH 2010

16 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Alternativas Terapéuticas de Rescate

17 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Alo- Trasplante de Intensidad Reducida N MRT 100 Días/ 1 año SLP a 5 añosSG a 5 años EBMT RC / 97 QS 27 R 13% / 32%29%31% MD Anderson RC/ 13 RP 6 R 0% / 9%46%53% GELTAMO RC/ 6 RP 10% / 20%80% CS Tam. Blood 2009 Apr 30;113(18): Bone Marrow Transplant. 2006; 37 Suppl 1:236 (a); J Gayoso. Bone Marrow Transplantation 2009; p753 (a)

18 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Esquemas de Rescate SLP: supervivencia libre de progresión; DR: duración de la respuesta TratamientoNRespuestaRC SLP/ DR (meses) Referencias R- FCM2458%29% SLP: 8 DR: ND Forstpointner, Blood, 2004 Gemcitabina + R ± oxaliplatino5480%0% SLP: 8 DR: ND Hoffman T, ASH 09 Gemcitabina + R ± oxaliplatino1478%64%SLP: 10 Rodriguez, Leukemia & Lymph 2007 Bendamustina + rituximab1675%50% SLP: 24 DR: ND Rummel, JCO, 2005 Bendamustina + rituximab1292%59% SLP: 23 DR: 19 Robinson, JCO 2008

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27 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Hess et al; J Clin Oncol, 2009 Temsirolimus en LCM refractario/ recaída Estudio Fase III: 3066K1-305-WW 175/ 75 mg175/25 mgOpción Investigador Respuestas 22% **6%2% SLP (meses) mediana 4,8 **3,41,9 SG (meses) mediana 10,9 (p=0,07)8,55,8 N= 162 Edad 67 años (39-88)

28 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Fisher et al. J Clin Oncol, 2006 Bortezomib en LCM Refractario / Recaída Estudio Fase II PINNACLE Edad: 65 años (42-89) Ttos previos : 1 54% 2 46% Tratamiento: 1,3 mg/m2 días i.v 1, 4, 8 y 11 / 21 días Respuestas 32%, completas: 8% Tiempo hasta Progresión

29 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Lenalidomida en LNH refractario/ en recaída Witzig et al. ASH, 2009 HistologíasNRC n (%)ORR n (%) SLP Mediana meses Duración Respuesta (13)77 (35)3,710,6 LDCGB1088 (7)30 (28) LCM5712 (21)24 (42)5.7nal FL-III192 (11)8 (42)8.9nal L T337 (21)15 (45)

30 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Inhibidores de deacetilasas de histonas (HDAC) Acetilación de histonas Angiogenesis Transformation Celular p53 Stop ciclo celular p21, p27, Cyclin A & D Apoptosis Fas, Caspase-3 & 9 Bax, Hsp90 Diferentiation Celular MDR-1, CD25, RARα & β Inhibición del crecimiento Inducción de la diferenciación celular y de la apoptosis Actuando sobre la expresión de genesy la función de proteínas

31 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Nuevos Agentes en LCM refractario/ recaída TratamientoNRGRC/RCi SLP / DR (meses) Referencia Temsirolimus EMEA 16222%2% SLP: 4.8 DR: 7.1 Hess et al JCO 2009 Bortezomib FDA 14133% SLP: 6.7 DR: 9.2 Fisher et al JCO 2006 Lenalidomida5742%21% SLP: 5.7 DR: ND Witzig et al ASH 2009 (abs) Flavopiridol3011% SLP: 3.3 DR: ND Kouroukis et al JCO 2003 Vorinostat2SLP: 23 Watanabe et al Cancer Sci 2010

32 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Acción antitumoral de los tratamientos diana Pleiotrópica La acción puede variar dependiendo del tumor La intensidad de la acción depende de la importancia de la vía molecular alterada en el tumor para inhibir su crecimiento Es preciso la identificación de factores de respuesta/ resistencia al tratamiento

33 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Cada droga según el perfil? La resistencia al Bortezomid en líneas celulares de LCM se asocia a diferenciación plasmacítica Incremento de Expresión de CD38 e IRF4 Pérez Galán P et al. Blood 2011; 117:542

34 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Retos Actuales Tratamiento individualizado Incorporación de las nuevas drogas a la primera línea Estudios de nuevas combinaciones de rescate

35 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Indice MIPI simplificado EdadECOGLDH (ULN)Leucocitos, 10 9 /L 0< < 0.67< – – – Hoster E et al; Blood 2008

36 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Shah J; Blood 15, 2008 van´t Veer M; BJH 144; 2009 ¿Útil en pacientes tratados intensivamente? Geisler C et al; Blood 23, 2009 ?

37 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Ki-67: la simplicidad Determann et al; Blood 15, 2008 MIPI B

38 Tratamiento de Primera L í nea y Rescate del Linfoma de C é lulas del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Supervivencia desde DTO ¿Reasumir watch & wait? desde el comienzo del Ttº Martin P et al, JCO 27; 2009 Estudio retrospectivo de97 pacientes Observados (mediana 12 meses)31 observados Tratados con CHOP/ CHOP- like66 tratados

39 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid LCM indolente Citológicamente heterogéneo t (11; 14), con mutación de los genes IgV H Cariotipo no complejo (< 2 alteraciones) Afectación esplénica y leucémica Sin / poca afectación ganglionar Supervivencia de años sin tratamiento Orchard J et al, Blood 101, 2003 Nodit L et al Human Pathol 34, 2003

40 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid LCM indolente: SOX 11 negativo Fernandez et al. Cancer Res. 2010

41 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 55 ensayos Linfoma + Manto + Bortezomib 8 en pacientes sin tratamiento previo 44 en pacientes en recaída o refractarios 3 en mantenimiento 9 en monoterapia34 en combinación1 en TASPE (V-BEAM)

42 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 10 ensayos Linfoma + Manto + Temsirolimus 1 en pacientes sin tratamiento previo 11 en pacientes en recaída o refractarios 5 en monoterapia6 en combinación

43 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid 18 ensayos Linfoma + Manto + Lenalidomida 2 en pacientes sin tratamiento previo 12 en pacientes en recaída o refractarios 4 en mantenimiento 3 en monoterapia9 en combinación

44 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Tratamientos Diana en LCM Primera Línea- Estrategias En estudio Inducción LYM-3002 (fase 3) VcR-CAP vs R-CHOP en pacientes no candidatos a trasplante Reclutando Romaguera et al, J Clin Oncol 2010 (fase 1) VcR-HyperCVAD / VcR-Mtx-AraCEvaluada toxicidad Furman et al, Cancer 2010 (fase 1) VcR-CHOP (LDCGB + LCM)Evaluada toxicidad SLP y SG a 4 años: 58% y 75% Mantenimiento MCL-003 Lenalidomida vs placeboReclutando

45 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Cuestiones Activas Identificación precisa de las formas indolentes Tratamiento en pacientes jóvenes - R + dosis altas de Ara- C - ¿Tratamiento de consolidación si quimioterapia intensiva? - ¿estrategia intensiva si MIPI bajo? Tratamiento en pacientes > 65 años - Incorporar los nuevos agentes en primera línea y en rescate ¿Debería existir un tratamiento estándar en el LCM?

46 Tratamiento de Primera Línea y Rescate del Linfoma de Células del Manto Reyes Arranz · Hospital Universitario de la Princesa, Madrid Comentarios Finales Linfoma muy infrecuente : El ensayo clínico debería ser prioritario Aunque los estudios Fase II tiene un papel fundamental, la selección de pacientes induce sesgos para perfilar un estándar terapéutico Se debe perseguir la realización de estudios Fase III Importancia de realización de estudios biológicos


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