Nuevos conceptos en LA ENFERMEDAD avanzadA

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1 Nuevos conceptos en LA ENFERMEDAD avanzadA
Dra. Pilar Diz Taín Servicio Oncología médica Madrid 12 febrero 2015

2 De dónde venimos y hacía dónde vamos
Un poco de historia De dónde venimos y hacía dónde vamos

3 Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado
BSC Platino + 1ª gen. Medianas de SG (meses) Platino + 3ª gen. (Schiller et al)1 QT con Bv y/o Pemetrexed. (E45992, AVAIL3, JMDB 4 Point-break5) 1.Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002;346:92–98; 2.Sandler, et al. N Engl J Med 2006; 3. Reck, et al. Ann Oncol 2010; 4. Scagliotti, et al. J Clin Oncol 2008; 5.Patel, et al. J Clin Oncol 2013

4 Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado
BSC Platino + 1ª gen. Medianas de SG (meses) Platino + 3ª gen. (Schiller et al) QT con Bv y/o Pemetrexed. (E4599, AVAIL, JMDB Point-break) Mantenimiento 1-4 1.Ciuleanu T, et al. Lancet 2009; 2. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 3. Paz-Ares L, et al. Lancet Oncol 2012; 4. Barlesi F, et al. J Clin Oncol 2013

5 Mejoría en supervivencia en pacientes con CPNCP avanzado
BSC Platino + 1ª gen. Medianas de SG (meses) Platino + 3ª gen. (Schiller et al) QT con Bv y/o Pemetrexed. (E4599, AVAIL, Point-break) Mantenimiento EGFR TKIs1-14 1. Mok et al. N Engl J Med. 2009; 2. Maemondo et al. N Engl J Med. 2010; 3. Mitsudomi et al. Lancet Oncol. 2010; 4. Rosell et al. Lancet Oncol. 2012; 5. Zhou et al. Lancet Oncol. 2011; 6. Wu et al. J Thorac Oncol. 2013;8:suppl 2 (P ); 7. Han et al. J Clin Oncol. 2012; 8. Fukuoka et al. J Clin Oncol. 2011; 9. Yang et al. Eur J of Cancer (suppl1;S633); 10. Inoue et al. Ann Oncol. 2013; 11. Mitsudomi et al. J Clin Oncol. 30, 2012 (suppl; ab7521); 12. Zhou et al. J Clin Oncol. 30, 2012 (suppl; ab7520); 13. Yoshioka H, et al. ASCO 2014, abstract 8117; 14. Yang, et al. Lancet Oncol 2015

6 Cancer Genome Atlas (TCGA):Distribución de frecuencias de mutación en 12 tipos de cáncer
El Cáncer de pulmón se encuentra entre los tumores genómicamente más complejos. Esta complejidad nos da la oportunidad de explorar la presencia de alteraciones moleculares como diananas terapéuticas. 100 Number of mutations per Mb 1 0.01 Kandoth C, et al . Nature 2013: 333

7 Receptores y vías de señalización implicados en el desarrollo del CPNCP. Dianas Terapéuticas.
ErbB1 ErbB2 ErbB4 ErbB3 EML4-ALK K-RAS NRAS HRAS RAF-1, BRAF MEK 1/2 ERK1/2 p90rsk P85, p110 PDK1 AKT 1/2 GSK3 MEK 2/3 MEK5 ERK5 JAK STAT Modified figure of C. Rolfo. Cancer Treat Rev 2014

8 Alteraciones genómicas más frecuentes en Adenocarcinoma.
Molecular target Prevalence (%) Approved therapies Clinical trials KRAS mutations 25-30 None Chemotherapy + MEKIs*, PI3KIs, FAKIs EGFR mutations 15-20 Gefitinib, Erlotinib, Afatinib CO1686, AZD9291, HM61713, cetuximab + afatinib, Hsp90Is (AUY922) ALK rearrangements 3-7 Crizotinib Ceritinib** Ceritinib, alectinib, PF , TSR-011, AP26113, ASP3026, X-396, Hsp90Is (AUY922) Selumetinib, Trametinib and others ** FDA, for crizotinib resistant David E. Gerber et al. ASCO 2014

9 Alteraciones genómicas de menor frecuencia en Adenocarcinoma
Molecular target Prevalence (%) Approved therapies Clinical trials ROS1 rearrangements1 1-3 None Crizotinib, ceritinib, PF HER2 mutations2-3 HER2Is (afatinib, dacomitinib, neratinib), mTOR/PI3K Is (temsirolimus and others) BRAF mutations4 Vemurafenib, dafrafenib, MEKIs*, dasatinib RET rearrangements5 1 Cabozantinib, vandetanib, sunitinib, ponatinib MET amplification6 Crizotinib, tivantinib, onartuzumab and other METIs PIK3CA mutations7 PI3KIs (buparlisib and others) NTRK1 rearrangements8 <1 Crizotinib AKT mutations None** MEK mutations None*** *Selumetinib, Trametinib and others In preclinical development: *MEK inhibitors **Pan-AKT inhibitors ***MEK inhibitors 1. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2014; 2. De Greve J. J Clin Oncol 2013; abstract 8063 3. Kris MG, et al. WCLC abstract P ; 4. Planchard D, et al. J Clin Oncol abstract 8009; 5. Drilon A et al. Cancer Discov 2013; 6. Camidge DR, et al. J Clin Oncol Abstract 8001; 7. Besse B, et al. J Clin Oncol abstract 3044; 8. Vaishnavi A. et al. Nat Med 2013

10 Alteraciones genómicas más frecuentes en histología escamosa
David E. Gerber et al. ASCO 2014

11 Terapia dirigida en histología escamosa.
Molecular target Prevalence (%) Approved therapies Clinical trials FGFR1 amplifications 20 None FGFRIs (AZD4547, JNJ , BGJ398, ponatinib and others) FGFR2/3/4 mutations and rearrangements 5-10 PIK3CA mutations PI3KIs (buparlisib and others) DDR2 mutations 3-5 Dasatinib David E. Gerber et al. ASCO 2014

12 Kris MG, et al. JAMA 2014

13 Protocolo para el estudio de múltiples biomarcadores en muestras de pacientes con CPCNP avanzado
López-Ríos F, et al. Rev Esp Patol. 2014

14

15 Declaración de Relevancia Traslacional
La cantidad de tejido, el esfuerzo y el tiempo requerido para completar una estrategia de evaluación secuencial es cada vez menos factible. La selección de la plataforma óptima para diagnóstico molecular es un paso crucial en el manejo actual de los pacientes con cáncer de pulmón avanzado. Kerr KM, et al . Ann Oncol 2014

16 Nuevas Técnicas de diagnóstico molecular (Next Generation Sequencing) Puntos clave
Optimiza el coste del análisis evitando análisis secuenciales y economizando en tejido tumoral. (Young et al. Cytopathol 2013) Las características clínicas no son suficientemente fiables para predecir el orden en que los genes se pueden seleccionar para una evaluación secuencial. (NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology: Non-Small Cell Lung Cancer version ) La heterogeneidad del tumor y la evolución clonal apoyan el análisis molecular reiterativo, dada la rápida resistencia a las terapias dirigidas. Algunos métodos NGS, permiten la completa evaluación de los 5 tipos de alteraciones genómicas más frecuentes. (Base sustitution, insertion or deletion, amplification, homozygous loss y rearrangement). (Shendure, et al. Nat Biotechnol. 2008)

17 Clinicopathologic Features (n=31)
Age at diagnosis (years) Median 60 (range ) Sex M F 42% (n= 13) 58% (n= 18) Cigarette smoking history Never ≤ 15 pack-years 71% (n= 22) 29% (n= 9) Lung Adenocarcinomas 100% (n= 31) Tumor sample source Primary Metastatic Pleura Lymph node Other 52% (n= 16) 48% (n= 15) 16% (n=5) 16% (n= 5) 16 % (n= 5) Procedure to obtain tumor Core needle Surgical Number of procedures to complete both non-NGS and NGS testing 1 2 ≥ 3 36% (n= 11) (Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015) Non-NGS testing was comprised In 11 genes: EGFR, ERBB2, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, PIK3CA, AKT1, ALK, ROS1, and RET Non-NGS testing: Multiplex mass-spectrometry (Sequemon) Multiplex sizing assays FISH

18 RESULTS: Genomic Alterations (GAs)
94% of patients (n=29/31) had ≥ 1 GAs Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015

19 RESULTS: Clinically-Relevant GAs No GAs GAs without identified
GAs with targeted therapy in NCCN guidelines Tumor from same procedure as tumor subjected to non-NGS testing Patient’s clinical course EGFR G719A BRAF V600E SOCS5-ALK CLIP4-ALK CD74-ROS1 KIF5B-RET CCDC6-RET Yes No Recently started erlotinib, response evaluation pending Subsequently passed away Disease shrinkage (<30%) with crizotinib Partial response to crizotinib Recently started crizotinib, response evaluation pending Partial response to cabozantinib Disease shrinkage (<30%) with cabozantinib Candidate to cabozantinib after progression on chemotherapy No GAs identified GAs without targeted therapy option GAs with targeted agent available on or off a clinical trial Targeted therapeutic (clinicaltrials. Gov number) with potential activity available at institution CDKN2A Loss EGFR L747P EGFR exon 18 del EGFR exon 20 ins ERBB2 L755F FGFR1 T141R KRAS G12C KRAS Q61H MDM2 Amp CDK4/6 inhibitor (NCT ) Erlotinib, afatinib Pan- ERBB inhib. (NCT ) Pan- ERBB/mTOR inhib. (NCT ) FGFR inhib. (NCT ) ERK inhib. (NCT ) MDM2 inhib. (NCT ) Drilon A, et al. Clin Cancer Res 2015

20 Análisis retrospectivo N= 39 pacientes
(16 cáncer de pulmón; 23 cáncer de páncreas) PAAF (FFPE) 81 AGs Media: 5.1/pte (rango 2-9) 88% (14/16) tuvieron una alteración potencialmente subsidiaria de terapia dirigida.

21 Resistencia Adquirida a EGFR-TKIs
C. Rolfo et al. Cancer Treat Rev 2014

22 8009: Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients (pts) with EGFR inhibitor-resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) 8010: First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M) 8011: Clinical activity and safety of HM61713, and EGFR-mutant selective inhibitor, in advanced non-small cell lung cancer (NSCL) patients (pts) with EGFR mutations who had received EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) CO-1686 (n=72)1 AZD9291 (n=201)2 HM61713 (n=83)3 ORR, T790M +, n (%) 40 (58%) 64% (95%CI 55%, 73%) ORR, T790M -, n (%) - 22%(95%CI 12%, 36%) DCR, T790M + ´- 94% DCR 61.9 – 73.2% CO-1686 shows promising efficacy in patients with T790M AZD9291 has robust efficacy and is well tolerated in patients with EGFR mutation-positive NSCLC and acquired resistance to EGFR TKIs HM61713 showed good safety profile and promising anti-tumour activity in patients with EGFR-mutated NSCLC who failed to respond to EGFR TKIs, especially in patients with T790M mutation Sequist et al. J Clin Oncol 2014: 32 (suppl 5; abstr 8010) Janne et al. J Clin Oncol 2014: 32 (suppl 5; abstr 8009) Kim et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8011)

23 “Biopsia líquida”: CTCs /cfDNA Puntos clave
Herramienta diagnóstica no invasiva para el análisis de biomarcadores tumorales. Su cuantificación puede dar información pronóstica, relacionada con la biología o carga tumoral.1 Más representativo de la heterogeneidad intratumoral Monitoriza los cambios moleculares inducidos por el tratamiento. Se requieren biopsias repetidas para el seguimiento de la evolución clonal del tumor.2 Su cuantificación durante el tratamiento podría ser adoptada como “surrogate endpoint” de actividad antitumoral.3 Krebs, M.G. et al. J Clin Oncol 2011; 2. Murtaza M, et al. Nature 2013; 3. Punnoose EA, et al. Clin Cancer Res 2012; 4. Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107

24 Métodos de enriquecimiento y detección de CTCs
Positive EpCAM selection In vivo Biological properties Physical properties Marker proteins Size / deformability Density Electric charges Ex vivo Positive EpCAM selection CTCs 1 cell / 109 haematologic cells. CD45 depletion Métodos de enriquecimiento y detección de CTCs Alix-Panabières C, Pantel K. Clin Chem 2013

25 Métodos de detección de CTCs
CTCs 1 cell / 109 haematologic cells in metastatic cancer. Fusi A, et al. Curr Treat Opt in Oncol 2013

26 Detección de CTCs en Cáncer de pulmón por CellSearch system
B C Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107

27 SARMS Assay Results of CTCs in EGFR mut +, and DP during therapy
Pts No SARMS Assay Results of CTCs in EGFR mut +, and DP during therapy Primary mutation T790M Other 3 Del No G719X 6 Yes 7 ND 10 L858R 12 13 14 15 16 17 18 20 45 46 CTC-chip and SARMS and Sanger testing N= 12 patients with specimens available of : The primary tumor, CTCs and plasma cfDNA Genotyping of CTCs, sensitivity 92% (N=11/12) Plasma genotyping, sensitivity 33% (N=4/12), p=0.009 T790M was detected in CTCs of patients with clinical progression (64%) Maheswaran S, et al. N Eng J Med 2008

28 Análisis seriado de CTCs durante el Tratamiento.
Radiographic tumor burden (cm) Maheswaran S, et al. N Eng J Med 2008

29 Pat. ID EGFRmutTumor biopsy EGFR mut. CTC 018 DelEx19 015 042 021
DelEx19, T790M 041 017 016 DelEx19/ L858R 030 Demographics, treatment and outcome of the validation cohort comprising patients with stage IV pulmonary adenocarcinoma. All mutation analyses on tumor samples were conducted by a central laboratory within the LUX-Lung 3 study. Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

30 Detección de EGFR-mut en CTC y respuesta
Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

31 Detection of EGFR-mutant CTC and treatment outcome
Breitenbuecher, et al. PLOS one 2014

32 Tecnologías utilizadas para la detección de mutaciones en ctDNA
Technique Sensitivity (%) Optimal application Multiple gene analyis Cost Sanger > 15 Tumor tissue - Pyrosequencing ~ 15 + RT-PCR 1 - 10 Tumor tissue/cftDNA MALDI-TOF MS 0.5 ++ Scorpions-ARMS, CAST PCR 0.1 cftDNA BEAMing 0.01 Next-generation sequencing +++ Digital PCR Del Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

33 Determinación de RA en plasma en pacientes que progresan a anti-EGFR
100% 1 33% 44% 2 3 72% 43% 38% 70% 4 39% 5 33% 6 96% 44% 7 8 43% 25% 8 9 38% 100% 1. Punnoose EA, et al. Clin Cancer Res 2012; 2. Maheswaran S, et al. N Engl J Med 2008; 3. Taniguchi K, et al. Clin Cancer Res 2011; 4. Kuang Y, et al. Clin Cancer Res 2009; 5. Sorensen B, et al. J Thorac Oncol 2013; 6. Aoe K, et al. J Thorac Oncol 2013; 7. Maemondo M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8. Chen R, et al. J Thorac Oncol 2013; 9. Nakamura T, et al. J Thorac Oncol 2012.

34 La tendencia ideal de la mutación del EGFR en plasma de los pacientes con mutación activadora tratados con EGFR-TKI Del Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

35 ctDNA como “surrogate end point”
Newman, A.M. et al. Nat. Med. 2014e

36 Conclusiones La “biopsia líquida” posee un gran potencial para la detección y monitorización de la enfermedad. Varias limitaciones existen, como la pérdida de consenso en la técnica de elección. La pregunta es: ¿Cuándo y cómo podría ser utilizada en la práctica clínica ? En el momento actual, ha de considerarse esencialmente en el contexto de la investigación. Pudiera contemplarse en la identificación de mutaciones de EGFR, en el caso de tipificación molecular incompleta de un CPNCP avanzado y dificultad técnica o contraindicación médica para el muestreo convencional. Ilie M, et al. Ann Transl Med 2014;2(11):107 López-Ríos F, et al. Rev Esp Patol. 2014

37 Inmunoterapia en el cáncer de pulmón
“After being for many years the God that was forgotten in the garden of the lords, the authors hope that immunotherapy will become a major divinity”. Rolfo, Sortino, Smits et al. Expert Rev. Anticancer Ther. 2014

38 Mecanismos de evasión de la respuesta inmune por el tumor
Alteraciones de los mecanismos de presentación antigénica. Secreción de citoquinas inmunosupresoras (IL10, TGFB) Reclutamiento de cél.Tregs Supresión de la actividad de las cél. NK Inhibición de la respuesta de cél.T por modulación de las rutas de control de respuesta (checkpoints) Finalizan la respuesta inmune al activarse tras el contacto con el antígeno. Heigener D and Reck M. Expert Rev. Ant icancer Ther. 2014 Casaluce F, et al. Expert Opin. Emerg Drugs. 2014

39 Moléculas implicadas en el Checkpoints: CTLA-4, PD-1 y sus ligandos (PD-L1 Y PDL-2)
Agentes anti PD-1 Nivolumab Pembrolizumab Agentes anti PD-L1 BMS MPDL3280A MEDI4736 PD-1 suprime la actividad de cel.T en los tejidos y en el microambiente tumoral. Nivolumab y BMS935559: Bristol Myers Squibb Pembrolizumab: Merck MPDL3280A: Roche MEDI4736: Astra Zeneca Ribas A. N Engl J Med 2012 Casaluce F, et al. Expert Opin. Emerg Drugs. 2014

40 Nivolumab (anti-PD-1, BMS , ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. Baseline characteristics Variable All Treated NSCLC Population (N = 129) Median age, years (range) 65 (38–85) Sex, % Male Female 61 39 Tumor histology, % Squamous Non-squamous Unknown 42 57 1 ECOG PS, % 0–1 2 98 Number of prior therapies, % 1–2 3–5 46 54 Nature of prior therapy,a % Platinum-based chemotherapy TKI Radiotherapy 99 28 58 Approved September 2014; expires September 2016 aOther prior therapies included surgery (66%), hormonal, immunologic, or biologic therapy (12%), and other (7%) ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; TKI = tyrosine kinase inhibitor Brahmer JR, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8112)

41 Nivolumab (anti-PD-1, BMS , ONO-4538) in patients (pts) with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): Survival and clinical activity by subgroup analysis. OS mOS, mo (95% CI) OS rate, % (95% CI) Pts 1-Y 2-Y All, n=129 9.9 (7.8, 12.4) 42 (34, 51) 24 (16, 32) 1 mg/kg, n=33 9.2 (5.3, 11.1) 32 (16, 49) 12 (3, 27) 3 mg/kg, n=37 14.9 (7.3, NR) 56 (38, 71) 45 (27, 61) 10 mg/kg, n=59 9.2 (5.2, 12.4) 40 (27, 52) 19 (10, 31) Squamous n=54 9.2 (7.3, 12.5) 40 (27, 54) 24 (13, 37) Nonsquamous n=74 10.1 (5.7, 13.7) 43 (32, 54) 23 (13, 34) Respuestas precoces: 50% en 8 sem. mDOR 17 meses ORR 17% (22/129) La eficacia se observó en todos los subgrupos: <3 y ≥ 3 líneas previas. Con/sin EGFR o KRAS mutado. Toxicidad G3-4: 14% Brahmer JR, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract 8112)

42 Characteristics of responses in Pts with NSCLC Treated with nivolumab monotherapy
Time to and duration of response while on therapy Ongoing response Time to response Response duration following discontinuation of therapy Time (Months) NSCLC Responders 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 Vertical line indicates the maximum duration of nivolumab therapy per protocol (maximum of 12 cycles; 96 weeks)

43 PD-L1: ¿Biomarcador predicitvo?
2012 N=42 PD-L1 retrospectivo Se evalúa el ligando cuando el fármaco va dirigido al receptor Rabbit es policlonal. Usaron el clon 5H1 El umbral de positividad usado es del 5% De todos modos estamos evaluando el ligando cuando el fármaco va dirigido al receptor Puedo tener casos de activación del receptor no unidos a activación por ligando (activación constitutiva) o ligandos desconocidos Vamos a tener casos negativos para PD-L1 que respondan al fármaco ya que podrá activarse la ruta PD1 por otros mecanismos

44 Nivolumab (anti-PD-1; BMS , ONO-4538) and ipilimumab in first-line NSCLC: Interim phase I results. Antonia SJ, et al. J Clin Oncol 2014: Abstract 8023

45 El Futuro APASIONANTE Los análisis con NGS identificarán mejor las alteraciones moleculares y ayudarán a una mejor clasificación del cáncer de pulmón. La “biopsia líquida,” podria ser utilizada como un biomarcador específico para el seguimiento, detectando respuestas y resistencias precoces a los tratamientos. La inmunoterapia podría ser incorporada al arsenal terapéutico. Anti PD-1 Y PD-L1, han mostrado una prometedora actividad dando lugar a respuestas duraderas con un perfil de toxicidad manejable. Importante el estudio de biomarcadores predicitivos Expresión de PD-L1 dinámica y heterogénea Variables preanalíticas, múltiples test y plataformas Del Re M, et al. Expert Rev. Mol. Diagn. 2014

46 Muchas gracias