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PROYECTO GENOMICA DE LA DMAE 1)EL ESTUDIO DE FACTORES PATOGENETICOS Y MARCADORES DE RIESGO EN LA DMAE. CAMBIO DE TENDENCIA. a)1970 – 1990; investigación.

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1 PROYECTO GENOMICA DE LA DMAE 1)EL ESTUDIO DE FACTORES PATOGENETICOS Y MARCADORES DE RIESGO EN LA DMAE. CAMBIO DE TENDENCIA. a)1970 – 1990; investigación sobre factores ambientales: dieta (antioxidantes, oligoelementos, micronutrientes, luteína) exposición a la luz, tabaco, enfermedades cardiovasculares. b)Desde 1990; reconocimiento: el marcador de riesgo más significativo esta asociado a la herencia. Prevalencia familiar, gemelos monocigóticos y dizigóticos.

2 PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE 2)PROBLEMAS. a)Fenotipos muy variados: drusas, DMAE atrófica y exudativa. b)Genómica: no enfermedad monogénica. Alteración de diversos genes en distintos loci que probablemente actúan entre si predisponiendo a la enfermedad. Importancia de identificar tantos genes como sea posible. Dificultad de estudiar simultáneamente la enfermedad en varias generaciones de la misma familia.

3 EL PROYECTO Variables estudiadas: 1)mácula 2)alteraciones sistémicas 3)7 genes candidatos PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

4 1)LA MACULA Normal Pigmentación anormal Drusas DMAE atrófica DMAE exudativa DMAE atrófica + exudativa PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

5 2)ALTERACIONES SISTEMICAS Incidencia de: cardiopatía sistémica ictus cerebral arteriopatías periféricas diabetes hipertensión arterial tabaco PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

6 3)GENES CANDIDATOS Criterios de inclusión: a)estar involucrados en procesos celulares supuestamente relacionados con la patogenia de la DMAE b)relación con DMAE ya estudiada pero que necesita ser confirmada PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

7 3)GENES CANDIDATOS 3.1.-¿qué se estudia en los genes? a)variaciones nucleótidas (SNPs: single nucleotide polimorphisn). Cambios de bases que implican cambio de aminoácido codificado. b)variaciones de secuencia de ADN. Cambio en el tamaño de la proteína PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

8 3)GENES CANDIDATOS 3.2.-No son mutaciones. Son alteraciones que pueden aparecer en la población normal, Si hay diferencias en pacientes con y sin DMAE indicio de susceptibilidad. PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

9 PACIENTES 127 con DMAE. 35 controles. Total 162 Colaboran: DMAE CONTROL Dra. Torron (Zaragoza) Dra. Coco (Valladolid) 3713 Dra. Pazos (Santiago) 40 8 Dra. Sobrado (Murcia) 15 4 TOTALES12735 PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

10 RESULTADOS PRELIMINARES DMAE Y ALTERACIONES SISTEMICAS PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE PATOLOGÍA POSITIVONEGATIVOPOSITIVONEGATIVOCHI-cuadrado CARDIOPATÍA ISQUÉMICA 8 (6.5%)115(93%)6 (17%)29 (83%)3.82(94.9%) ICTUS CEREBRAL6 (5%)117(95%)2 (5.7%)33 (94.3%)NS ARTERIOPATÍA PERIFÉRICA 14 (11.4%)109(88.6%)3 (9%)32 (91%)NS DIABETES23 (19%)100 (81%)6 (17.5%)29(82.5%)NS HIPERTENSIÓN59 (48%)64 (52%)13 (37%)22 (63%)1.29(74.3%) TABAQUISMO45 (36.5%)78 (63.5%)9 (25.7%)26 (74.3%)1.43(76.8%) DMAECONTROLES

11 DMAE Y ALTERACIANES SISTEMICAS Cardiopatía isquémica: correlación negativa. Hipertensión arterial y tabaco: diferencias sin significación estadística. Ictus cerebral, arteriopatía periféricas y diabetes: no diferencias. PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

12 RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS 1)PON 1 (paraoxonasa). Disfunción mitocondrial. Detoxificación. Asociación con DMAE de dos isoformas: a)cambio de leucina por metionina en el residuo 55 de la proteína (relacionado previamente con metabolismo de la glunesa y de la retinopatía diabética). b)cambio de Tp (timidina) por C (citosina) en posición 108, exon 3. Relacionada con retinopatía diabética. PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

13 RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS 2)EPO (epóxido hidrolasa). Detoxificación procesos oxidativos. Variación en el aminoácido, codon 113: no confirma hallazgos previos. Variación en el aminoácido codon 139: menos en DMAE que en controles. (hasta ahora no descrito) 3)SOD (superoxido dismutasa). Detoxifica superioxidos producidos en la fosforilización oxidatativa. Cambio de aminoácido: valinafalalina asociado a DMAE atrófica no exudativa. PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

14 RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS 4)ECA (enzima conversora de la angiotensina). Inserción Alv: disminuye expresión del gen y niveles de ECA. Asociada con DMAE atrófica. 5)CST-3 (cistatina-3) Proteasas Inhibe catepsina b: epitelio pigmentario, segmento externo de los bastones. Acumulación de desechos. Asociación positiva con DMAE exudativa. PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

15 RESULTADOS PRELIMINARES ALTERACIONES GENETICAS 6)RA (receptor de andrógenos). Disfunciones del receptor: actividad de caspasas, matriz extracelular, lípidos situado en cromosoma X. Asociación positiva con DMAE exudativa en varones 7)APO-E (apolipoproteina E). Moviliza y distribuye lípidos en las membranas neuronales. Alelo E-2 asociado a DMAE Alelo E-$ (Alzheimer) no asociado a DMAE PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE

16 RESULTADOS PRELIMINARES DMAE PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE GEN ESTUDIADORESULTADOS PON1 Gln191ArgNo asociación con DMAE Gln192ArgNo asociación con DMAE Leu55MetGenotipo Leu/Leu o Leu/Met asociado dmae IV3-108C-TAlelo C asociado con dmae EPO Tyr113HysNo diferencias significativas Hys139ArgAlelo histidina protege contra dmae SOD Val16Ala: Alelo valina asociado con dmae atrófica,no exudativa ECAInserción Alu: protege contra dmae atrófica, no contra exudativa CSTAsociación entre el genotipo B/B con dmae exudativa RADiferencias entre frecuencias de alelos de varones, mujeres homocigotas para esta variación más susceptible de dmae. APOAlelo Épsilon-4 asociado normal, alelo Épsilon-2 asociado a fenotipo patológico

17 VALORACIÓN PRELIMINAR DE LAS APORTACIONES A)En genes ya estudiados: Confirman hallazgos en: APO-E, CST, ECA No confirman hallazgos en: EPO, SOD, un alelo PON B)Variaciones relacionadas con DMAE hasta ahora no descritas: 2 formas de PON 1 forma de EPO 1 variación en el gen RA PROYECTO GENOMICA DE LA DAMAE


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