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SISTÉMICA DEPRESIÓN: UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA Prof. Dra. Stella Bocchino Clínica Psiquiátrica -Facultad de Medicina Universidad de la República Marzo 2011.

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1 SISTÉMICA DEPRESIÓN: UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA Prof. Dra. Stella Bocchino Clínica Psiquiátrica -Facultad de Medicina Universidad de la República Marzo 2011

2 Desarticular Mitos … Remarcar que la neurobiología de la Depresión no puede separarse de la neurobiología del sistema del estrés: se han demostrado anormalidades en el Eje HHA en pacientes con TDM, Eje crucial en la respuesta al estrés y en la Depresión y que es en y. Remarcar que se suele subestimar la influencia de la Depresión. Ponderar los factores psicosociales. Éstos y la Depresión (aspectos genéticos, neuroquímicos) influyen en numerosas enfermedades crónicas: Enfermedades CV Diabetes Cáncer Enfermedades autoinmunes Infecciones, SIDA EPOC Demencia

3 Depresión y Comorbilidad Orgánica Trastornos Orgánicos vs. Funcionales

4 Los psiquiatras tradicionalmente estudiábamos y tratábamos los trastornos funcionales. Los orgánicos eran dominio del Neurólogo. La división Orgánico / Funcional es anacrónica, herencia del examen macroscópico que los neuropatólogos realizaban en el siglo XIX !! Hoy las técnicas de neuroimagen evidencian alteraciones cerebrales en las enfermedades más neuróticas: fobias, TOC, Trastornos de Ansiedad. Incluso en la enfermedad neurótica desencadenada del modo más social, la alteración es biológica. Todos los trastornos psicológicos reflejan alteraciones específicas de la función sináptica y neuronal. ¿Deberán éstos pasar a ser estudiados y tratados por los Neurólogos? No. Los Psiquiatras debemos aprender neuroanatomía funcional del cerebro y comenzar a correlacionar la clínica con los hallazgos de las neurociencias. Trastornos Orgánicos vs. Funcionales

5 Pero …. Orientación Psicoanalítica…. Ahora Biologicista? OTRO MITO…

6 Visión Integrativa PNIE - Fundamento Múltiples sistemas dinámicamente interconectados Sistema Nervioso – Neurotransmisores PSIQUISMO Entorno: Familia, Amigos, Estudio, Trabajo, Sociedad S. Inmunológico – Citoquinas S. Endocrinológico - Hormonas

7 MODELO INTEGRATIVO Dr. Rubén Zukerfeld - Modificado Sociedad Argentina de Psicoanálisis - Asociación Psicoanalítica Argentina NIE Genética Psiquismo Conc. - Inc. Lapsus Sueños Transferencias Síntomas neuróticos Pensamientos Creencias Afectos Campo familiar – Social - Ambiental Adaptación /desadaptación Sobreadaptación paradaptación

8 PNIE: Depresión y Estrés Mantenido Estrés Mantenido Depresión Sistema Reproductor LHRH LH- FSH Testosterona Estradiol Tejidos Blanco Tiroides Crecimiento CRH ACTH Glucocorticoides CH RH GH Tejidoos Blanco TRH TSH T 4 T 3 Tejidos Blanco Sistema Inmune CRH Citoquinas IL1 – IL6 - FNT Mediadores Inflamatorios ACTH Glucocorticoides Tejidos Blanco

9 Trastorno Depresivo Mayor TRASTORNO DEPRESIVO MAYOR F. Sexual Deterioro sexual libido Infertilidad Crecimiento Retardo crecimiento Retardo Madurativo Tiroides Deterioro Metabólico Retardo Madurativo Inmunidad Infecciones Cáncer Enf. Autoinmunes

10 En el 2020 se prevé que las dos enfermedades con mayor impacto global en la humanidad serán la cardiopatía isquémica y la depresión mayor. Existe una interrelación importante entre ambas. Layerle B. Depresión y enfermedad cardíaca. Rev. de la Soc. Psiq. Biol del Uruguay. Nº

11 ALTAS PREVALENCIAS en URUGUAY (1) Encuesta realizada por Dr. Álvaro Lista. Emp. Cifra (2) Investigación sobre factores de riesgo cardiovascular en Uruguay Rev. Méd. Urug. v.20 n.1 Montevideo marzo 2004 Depresión (1) 18% Mujeres 11% Hombres Tabaquismo (2) 45% Sedentarismo (2) 28% Obesidad y sobrepeso (2) 53% HTA (2) 22%

12 Prevalencia de Depresión (1) Encuesta realizada por Dr. Álvaro Lista. Emp. Cifra (2) ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p En la población general ROU (1) 18% Mujeres 11% Hombres En pacientes coronarios 14% - 47%

13 Depresión y enfermedad CV La PNIE provee el marco conceptual para explicar la relación entre depresión y eventos coronarios agudos. Los procesos que conducen a un evento coronario agudo en pacientes portadores de lesiones ateroscleróticas y disfunción endotelial se ven favorecidos en pacientes deprimidos. Los tres procesos involucrados en los eventos agudos (inestabilidad de placa, factores hemodinámicos y trombosis superpuesta) son favorecidos por la presencia de alteraciones vinculadas a la depresión (y otras alteraciones psiquiátricas). La depresión se asocia con niveles elevados de citoquinas pro inflamatorias, leucocitosis y reclutamiento de macrófagos que generan inestabilidad de placa. La respuesta exagerada en pacientes deprimidos ante situaciones que generan hostilidad, ira y estrés agudo produce vasoconstricción y de la PA a través de la liberación de catecolaminas, favoreciendo la rotura de la placa; finalmente, la agregación plaquetaria asociada a la depresión favorece la trombosis, que puede llevar a un grado de obstrucción coronaria de tal magnitud que produzca un evento agudo. ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p

14 Se desarrollaron muchos estudios prospectivos en pacientes sin cardiopatía previa, controlando el tabaquismo y otros factores de riesgo coronarios. Mostraron una asociación entre depresión, desarrollo de cardiopatía isquémica y muerte por la misma. Ésta fue independiente de factores de riesgo clásicos. Concluyeron que la depresión es un factor predictivo de desarrollo de cardiopatía isquémica y que probablemente sea dosis dependiente, es decir con mayor tendencia cuanto más intensa sea la depresión. Un metaanálisis del año 2004 analizó 20 estudios de pacientes portadores de cardiopatía isquémica (infartados, revascularizados o con cateterismo diagnóstico), evaluando la mortalidad total o cardiovascular en pacientes deprimidos con respecto a no deprimidos Los autores concluyeron que la depresión, así como el tabaquismo y otros factores de riesgo coronarios, es un factor de riesgo mayor para mortalidad en pacientes portadores de cardiopatía isquémica. Layerle B. Depresión y enfermedad cardíaca. Rev. de la Soc. Psiq. Biol del Uruguay. Nº Depresión y enfermedad CV

15 Inicialmente se consideró la depresión como una consecuencia de la situación de gravedad de los pacientes con enfermedades CV, especialmente tras eventos agudos. Actualmente se la reconoce como un factor de riesgo independiente, de mala evolución de los pacientes con enfermedad CV. Diversos mecanismos Psiconeuroinmunoendócrinos explican la interacción entre depresión y enfermedad CV. En los pacientes que cursan un IAM se reconoció una elevada prevalencia de depresión y posteriormente se advirtió que los pacientes deprimidos tenían peor evolución que los no deprimidos (1). Los pacientes deprimidos tienen mayor riesgo de sufrir muerte súbita de causa CV. Ésta podría estar relacionada con alteración de la función de los baroreceptores arteriales, la cual ha sido asociada con arritmias ventriculares (2). (1) ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p (2) Johansson M, Ehnvall A, Friberg P, Myredal A. Arterial baroreflex dysfunction in major depressive disorder. Clin Auton Res Aug;20(4):

16 Depresión y enfermedad CV Estudio canadiense de 1993 mostró que en los seis meses posteriores al IAM la mortalidad de los pacientes deprimidos era significativamente mayor que la de los pacientes no deprimidos. Los mismos autores publicaron en 2002 los resultados de la evolución a cinco años de 896 pacientes con IAM, en función de niveles de depresión medidos con el inventario de depresión de Beck. Tomando como referencia a los pacientes con niveles normales (índice menor a 5), los pacientes con índices crecientes tuvieron mortalidad global y mortalidad cardiovascular significativamente mayores Las diferencias siguieron siendo significativas luego del ajuste de distintas variables: edad, sexo, tabaquismo, diabetes, HTA, IAM previo, clase Killip, fracción de eyección del ventrículo izquierdo, uso de diversos fármacos, trombolisis o tratamiento quirúrgico. Se reafirmó el carácter de predictor a corto y a mediano plazo de la depresión en cuanto a la evolución CV. Los pacientes deprimidos tenían un riesgo 81% mayor que los no deprimidos de presentar un IAM, de sufrir una muerte cardíaca y de sufrir de HTA. ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p

17 Pacientes con HTA, enfermedad coronaria, IAM y demencia vascular tienen un riesgo incrementado de sufrir Depresión. Uno de cada cinco pacientes con cateterismo o IAM sufre Depresión mayor. Uno de cada tres pacientes sufre Depresión mayor en el año siguiente a un IAM. La Depresión es una complicación frecuente del stroke. 50% de pacientes con enfermedad coronaria y depresión ha tenido uno o más episodios depresivos previos. La depresión incrementa la morbilidad y la mortalidad de las enfermedades vasculares Los pacientes deprimidos menores de 65 años tienen un riesgo de sufrir un stroke o un AIT 4,21 veces mayor (p<0,001) que los no deprimidos. Alexopoulos, GS J Am Geriatr Soc Aug;51(8):

18 Puntaje en test de depresión de Beck y mortalidad CV ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p

19 FENOMENOS ASOCIADOS A LA DEPRESIÓN QUE PODRÍAN EXPLICAR SU INFLUENCIA EN EL PRONÓSTICO ADVERSO CV Biológicos –Stress –Alteración en el tono del SNA, con de FV y muerte súbita – de la agregabilidad plaquetaria y disfunción endotelial –Disregulación con desarrollo de estado proinflamatorio ( IL-1,IL-6, FNT) – de la actividad del eje HHA – de catecolaminas y serotonina –Vulnerabilidad genética común. En algunos casos existiría un grupo de genes vinculados a inflamación y serotonina que determinaría mayor tendencia a la depresión y cardiopatía isquémica. Comportamentales –Stress –Dietéticos –Falta de ejercicio físico –Falta de adherencia a la medicación –Falta de soporte social –Estilo de vida no saludable Layerle B. Depresión y enfermedad cardíaca. Rev. de la Soc. Psiq. Biol del Uruguay. Nº

20 ¿Dónde está la Serotonina?

21 Plaquetas y Serotonina En la depresión, la función plaquetaria se alteraría en forma paralela a las alteraciones de la neurotransmisión!. Los pacientes con depresióntienen alteraciones de sus parámetros plaquetarios!. La sertralina regula a la baja los receptores cerebrales de la serotonina, y también lo hace en las plaquetas, lo que podría explicar un mecanismo de la acción CV de los ISRS en la enfermedad CV. Se ha sugerido la posibilidad de que depresión y coronariopatía tengan una vulnerabilidad genética común (1). Asociación entre depresión y alteración de la función endotelial medida a través de la reactividad arterial en antebrazo: los pacientes deprimidos tenían peor reactividad arterial en antebrazo que los no deprimidos, independientemente de su estado coronario previo y luego de ajustar covariantes. Estos hallazgos sugieren que la relación entre depresión y peor evolución de la coronariopatía puede estar mediada por alteración de la función endotelial en los pacientes deprimidos (2). 1. ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p Lavoie KL, Pelletier R, Arsenault A et al. Association between clinical depression and endothelial function measured by forearm hyperemic reactivity. Psychosom Med Jan;72(1):20-6

22 Calcificación Coronaria El TDM Recurrente predice una progresión de calcificación coronaria en mujeres sanas. (Study of Women's Health Across the Nation). Las mujeres que tenían TDM Recurrente (n=33) tenían mayor calcificación de las arterias coronarias que las mujeres con un único episodio depresivo o que no habían sufrido depresión. Las covariantes significativas que se tuvieron en cuenta fueron: el índice de masa corporal, PA sistólica, calcificación coronaria inicial y tiempo entre los controles. Los estudios fueron realizados en aquéllas mujeres que NO tenían calcificación coronaria en el primer examen. CONCLUSIONES: El TDM Recurrente puede ser un factor de riesgo de progresión de la ateroesclerosis, especialmente en aquellas personas que tengan calcificación inicial. Las mujeres con historia de depresión deben incluirse en programas de terapias preventivas intensas enfocadas a la prevención de los riesgos cardiovasculares. Matthewa KA, Chang YF, Sutton-TyrrellK. et al. Recurrent major depression predicts progression of coronary calcification in healthy women: Study of Women's Health Across the Nation. Psychosom Med Oct;72(8):742-7.

23 (1) Barasch E, Gottdiener JS, Aurigemma G, ET AL. Association between Depressive Symptoms and Fibrosis Markers: The Cardiovascular Health Study. Circ Heart Fail Jul;2(4): Epub 2009 May 14. (2 ) Francis J, Weinstein A, Krantz D, et. al Association Between Symptoms of Depression and Anxiety With Heart Rate Variability in Patients With Implantable Cardioverter Defibrillators. Psychosom Med Aug 6. (3) Trivedi R, Blumenthal J, O´Connor C et al. Coping styles in heart failure patients with depressive symptoms. J. Psychosom Res Oct;67(4): (4) Fan V, Ramsey S, Giardino M et al. Sexo, depression y riesgo de hospitalización y mortalidad en pacientes con EPOC. Arch Intern Med Nov 26;167(21): CV + EPOC La Depresión se asocia con de los marcadores de fibrosis y puede afectar negativamente la función cardíaca y otras enfermedades relacionadas con la edad en cuya fisiopatología la matriz extracelular juegue un rol preponderante (1). Depresión y ansiedad en pacientes con cardiodesfibrilador están asociadas con alteraciones del SNA, que podrían implicar una amenaza para los pacientes cardíacos vulnerables (2). Síntomas depresivos en pacientes con enfermedad CV están asociados con estilo evitativo de afrontamiento, pobre soporte social percibido y pesimismo (3). Los síntomas depresivos son comunes en pacientes con EPOC, son subtratados y se asocian con riesgo de mortalidad (4).

24 Utilidad del tratamiento con ISRS Se demostró la posibilidad de reducción de la mortalidad cardiovascular en pacientes con depresión mayor cuando son tratados con antidepresivos del tipo de los ISRS. Se demostró una disminución de los marcadores de activación plaquetaria endotelial en un grupo tratado con ISRS. No hubo diferencias en la FEVI, aumento de extrasistolía ventricular o prolongación del QT entre Sertralina y placebo. Los ISRS son seguros en pacientes cardiópatas. El Escitalopram, Citalopram y la Sertralina son los que presentan menor inhibición de la CYP450 lo que minimiza las interacciones, hecho importante dado que estos pacientes generalmente reciben múltiples fármacos. Los ATC, por su eventual toxicidad cardíaca no deben usarse. Layerle B. Depresión y enfermedad cardíaca. Rev. de la Soc. Psiq. Biol del Uruguay. Nº

25 Los ISRS Además de los potenciales beneficios indirectos de los ISRS sobre la evolución CV a través de sus efectos sobre la depresión, estos antidepresivos tienen efectos directos vinculados a una de la actividad plaquetaria y endotelial. La sertralina actúa sobre los receptores plaquetarios de la serotonina y de esta forma afecta las funciones plaquetarias: adhesión, agregación, secreción y expresión del receptor, actuando por mecanismos diferentes, y, por lo tanto, adicionales, a los de los antiagregantes clásicos (aspirina, dipiridamol, clopidogrel, inhibidores de la GPIIb/IIIa). En pacientes internados por un síndrome coronario agudo y tratados con terapia antiplaquetaria y heparina, el uso de ISRS y (no otros antidepresivos) para tratamiento de la depresión, se asoció con menor tasa de isquemia miocárdica recurrente, insuficiencia cardíaca o elevación enzimática asintomática durante la internación. Estos hallazgos constituyen manifestaciones clínicas vinculables a esos efectos sobre la función plaquetaria. ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p

26 Conclusiones La depresión es un factor de riesgo de desarrollo de coronariopatía y muerte en sujetos inicialmente sanos; también de nuevos eventos y muerte en portadores de cardiopatía isquémica La Depresión es un factor de riesgo comparable a los factores de riesgo coronario clásicos y parece que el aumento del riesgo es proporcional a la intensidad de la depresión. Los ISRS podrían mejorar calidad de vida y disminuir mortalidad de causa CV. Está comprobado que los pacientes con IAM y depresión se benefician con el uso de antidepresivos y terapia cognitivo-conductual para el control de su depresión, con lo cual mejoran su calidad de vida. Se debe reconocer la presencia de depresión en pacientes con IAM y tratarla con ISRS + Psicoterapia con lo cual, seguramente, mejoraremos su calidad de vida y presumiblemente su evolución CV. ( 1) Layerle B. Depresión y enfermedad cardíaca. Rev. de la Soc. Psiq. Biol del Uruguay. Nº (2)ROMERO, C. Depresión y enfermedad cardiovascular. Rev.Urug.Cardiol., sep. 2007, vol.22, no.2, p (3)Zender R, Olshansky E. Women's mental health: depression and anxiety. Nurs Clin Noth Am Sep;44(3):355-64

27 Intestino irritable El Sindrome de intestino irritable afecta al 15% de la población. Más del 90 % de ellos presenta TDM (1) Estudios del tratamiento con ISRS mostró resultados contradictorios: –buenos con Paroxetina y Citalopram –no se obtuvo resultados favorables con Fluoxetina Estudio de pacientes que consultaron por intestino irritable: –presentaban trastornos emocionales - depresión y ansiedad- y características neuróticas de personalidad (2) (1) Friedrich M, Grady SE, Wall GC Effects of antidepressants in patients with irritable bowel syndrome and comorbid depression.Clin Ther Jul;32(7): (2) Tosic-Golubovic S, Milijkovic S, Nagorni A. et al. Irritable bowel syndrome, anxiety, depression and personality characteristics. Psychiatr Danub Sep;22(3):

28 FIBROMIALGIA (1) Balon R. Reflections on relevance: Psychotherapy and Psychosomatics in Psychother Psychosom. 2005;74(1):3-9. (2) Van Houdenhove B, Luyten P. Stress, depression and fibromyalgia. Acta Neurol Belg Dec;106(4): (3) Smith HS, Barkin RL. Am J Ther Jul-Aug;17(4): Fibromyalgia syndrome: a discussion of the syndrome and pharmacotherapy Fibromialgia como un Trastorno de Estrés (1). Estrés Crónico / Depresión pueden conducir a una disregulación PNIE y de los mecanismos centrales del dolor en la Fibromialgia (2). Tratamiento multidisciplinario: Ejercicio, TCC, Educación en salud y tratamiento farmacológico, s/t Duloxetina y Pregabalina (3).

29 Trabajo Nacional Savi G, Amit G, Prodanov A, Reolón S, Méndez C, Vulcano M. Fibromialgia y Depresión. Evolución de la fibromialgia en pacientes deprimidos y no deprimidos. Rev. Psiquiatría Uruguay Vol. 62. No.1. Abril 1998 Estudio prospectivo de 26 pacientes portadoras de fibromialgia. Todas de sexo femenino. Edades: entre 25 y 65 años, (promedio 49.6 años). Dos subgrupos: pacientes que asociaban depresión y pacientes que no. Cada grupo fue tratado siguiendo los estándares terapéuticos actuales. Objetivo: evaluar la implicancia que tenía la asociación de fibromialgia con depresión. Todas cumplían al inicio con los criterios diagnósticos de fibromialgia (ACR 1990). Se evaluaron síntomas afectivos utilizando los criterios de la APA.

30 Resultados del trabajo Fibromialgia y Depresión. Evolución de la fibromialgia en pacientes deprimidos y no deprimidos Savi G, Amit G, Prodanov A, Reolón S, Méndez C, Vulcano M. Fibromialgia y Depresión. Evolución de la fibromialgia en pacientes deprimidos y no deprimidos. Rev. Psiquiatría Uruguay Vol. 62. No.1. Abril 1998 Los autores destacan: De las 26 pacientes, 18 (69 %) presentaron trastornos del estado de ánimo: depresión mayor 14 pacientes y distimia 4 pacientes. 8 pacientes no presentaron trastornos del estado de ánimo. A a pesar de las múltiples consultas realizadas por las pacientes previas al diagnóstico de fibriomialgia, la depresión NO fue diagnosticada. Diferencia de evolución entre los dos grupos: deprimidas / no deprimidas: –Se objetivó que la evolución a corto plazo de la fibromialgia está en relación directa con la presencia de sintomatología depresiva, mejorando significativamente el dolor y el estado anímico cuando se asoció un tratamiento antidepresivo.

31 Depresión y Stroke Depresión, Demencia y Enfermedad Vascular

32 Perfusión cerebral Perfusión cerebral en depresión neurótica: resultados de estudios dopler. A través de estudios doppler, autores midieron el flujo sanguíneo cerebral en las principales arterias intra y extra craneales del encéfalo en 83 pacientes de 20 a 50 años con depresión. (ICD-10 F32-F33). Se encontraron correlaciones entre el estado de la perfusión cerebral y cambios en el sistema simpático adrenal con las características clínicas, la severidad y la duración de los trastornos depresivos (1). En pacientes con hipertensión esencial y moderado trastorno cognitivo éste se acompaña de alteraciones significativas del ritmo circadiano de PA, de cambios estructurales y funcionales de la pared vascular de la arteria Cárótida común que se combinan con disregulación autonómica y trastornos depresivos y de ansiedad (2). (1) Stepanova IA, Tsygankov BD, Pyshkina Li, Abramova MF. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. Cerebral blood flow in neurotic depression: results of ultrasonic dopplerography. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2010;110(4):12-5 (2) Kolbasnikov SV, Kononova ES. The degree of cognitive disorders and related psychovegative and hemodynamic impairments in patients with essential hypertension. Ter Arkh. 2009;81(11):41-4.

33 Depresión y Demencia La depresión está asociada con un riesgo aumentado de demencia y Enfermedad de Alzheimer en los hombres y mujeres mayores (1). La depresión es un factor de riesgo para demencia y se sugiere que la depresión recurrente es particularmente perniciosa. Prevenir la recurrencia de depresión en adultos mayores puede prevenir o retrasar el inicio de una demencia (2). (1) Saczynski J, Beiser A, Seshadri S.et al. Depressive symptoms and risk of dementia: the Framingham Heart Study. Neurology 2010 Jul 6. 6;75(1): (2) Dotson V, Beydoun M, Zonderman A. Neurology Jul 6;75(1):27-34.

34 La red límbico – prefrontal en depresión: una patología de regresión sináptica Se ha evidenciado una pérdida de sustancia gris en diferentes componentes de la red límbico prefrontal en los pacientes con TDM. Esta pérdida se produce por trastornos de las células que conforman la sustancia gris y sus procesos. Se estudiaron los elementos que podían contribuir a este decrecimiento: neuronas, células gliales, vasos sanguíneos y espacio extracelular. Los autores concluyeron que es la pérdida de sinapsis y concomitantemente de las dendritas normalmente afectadas en ellas lo que explica la pérdida principal de materia gris en diversos componentes de la red límbico – prefrontal en la depresión. Bennet MR. The prefrontal-limbic network in depression: a core pathology of synapse regression. Prog Neurobiol Feb 15

35 La activación crónica del eje HHS y la elevación de los niveles de corticoides contribuyen al daño hipocampal con atrofia dendrítica en las neuronas hipocampales y disminución de la regeneración neuronal, lo cual se relaciona con déficits cognitivos en el aprendizaje espacial y la memoria. A su vez, el daño hipocampal y de la corteza prefrontal aumenta los niveles de glucocorticoides al inactivar el feed back negativo.

36 Niveles de BDNF y de Interleukina-6 en el plasma de pacientes con distimia y TDM: comparación con controles sanos 18 pacientes (13 y 5 - edad 36 ± 9 años) que cumplían criterios del DSM IV para diagnóstico de distimia y 20 pacientes (13 y 7 - edad 38 ± 10 años) que cumplían criterios para diagnóstico de TDM. El nivel plasmático de BDNF en los pacientes con distimia y TDM fue significativamente más bajo que en los sujetos control. No hubo diferencias entre los pacientes con distimia y con TDM. El nivel plasmático de IL-6 fue significativamente más alto en los pacientes con distimia y con TDM que en los controles. No se observaron diferencias entre el nivel plasmático de los pacientes con distimia y los pacientes con TDM. Estos resultados sugieren que la fisiopatología de la distimia y del TDM puede ser similar en lo relacionado con los niveles sanguíneos de BDNF e IL-6 Yoshimura R, Umene-Nakano W, Hoshuyama T. et al. Plasma levels of brain-derived neurotrophic factor and interleukin-6 in patients with dysthymic disorder: comparison with age- and sex-matched major depressed patients and healthy controls. Hum Psychopharmacol Nov;25(7-8):566-9

37 Coexistencia de depresión y déficit cognitivo en edad avanzada -Depresión de inicio en edad avanzada como un síndrome en cuya causa se encuentran alteraciones neurológicas que pueden o no ser evidentes cuando la depresión aparece. -Ancianos con depresión de inicio tardío: presentan más alteraciones cognitivas, más anormalidades imagenológicas, mayor discapacidad, menos antecedentes familiares, menor personalidad disfuncional que ancianos con depresión de inicio temprano. Los cambios neurobiológicos que ocurren durante los estados depresivos pueden interferir con la neurogénesis generando cambios neuronales que promueven déficit cognitivos cuando operan en depresiones de inicio tardío. Alexopoulos, GS J Am Geriatr Soc Aug;51(8):

38 Depresión y Demencia Enfermedad cerebrovascular que predispone, precipita, o perpetúa un síndrome depresivo en algunos pacientes ancianos. Estudio PAQUID *: -Síntomas depresivos incrementan riesgo de desarrollar demencia en los siguientes 8 años (sólo en hombres) -Riesgo de demencia es 50% mayor en hombres depresivos hipertensos que en normotensos (hipertensión no incrementa el riesgo en mujeres). -Ancianos con demencia vascular desarrollan más síntomas depresivos que en enfermedad de Alzheimer o sin demencia (1). -El daño cerebrovascular en la depresión de los sujetos añosos está asociado con anormalidades estructurales y funcionales de las pequeñas arterias subcutáneas (2). (1) * Furher R.: Exploring sex diferences in the relationship between depressive symptons and dementia incidence; J.Am. Geriatr Soc Alexopoulos, GS J Am Geriatr Soc Aug;51(8): (2) Greenstein AS, Paranthaman R, Burns A et al. Cerebrovascular damage in late-life depression is associated with structural and functional abnormalities of subcutaneous small arteries. Hypertension Oct;56(4):734-40

39 Alexopoulos, GS J Am Geriatr Soc Aug;51(8): Síntomas depresivos incrementan la posibilidad del desarrollo de Enfermedad de Alzheimer Síntomas depresivos a menudo preceden el desarrollo de demencia Síntomas depresivos pueden ser tanto un factor de riesgo así como un síntoma prodrómico de la demencia. Reducción de volumen en corteza prefrontal subgenual, orbitofrontal y dorsolateral en pacientes depresivos; secreción excesiva de glucocorticoides y otras hormonas del stress que inhiben la neurogénesis y pueden incrementar vulnerabilidad a cambios vasculares, depósitos amiloides.

40 Mediante qué mecanismos el daño cerebrovascular produce alteración cognitiva y síntomas depresivos? -Alteraciones disejecutivas como consecuencia del daño cerebrovascular; consistentes con patología del estriado y sus conexiones con las estructuras límbicas, prefrontales y cinguladas. -La depresión se caracteriza por alteraciones fronto - estriatales en pacientes con factores de riesgo vasculares. Presentan inhibición psicomotriz, apatía y disfunción ejecutiva (característicos de la disfunción frontoestriatal). -Stroke del caudado conduce habitualmente a depresión (Pte. CC) -Más del 40% de pacientes ancianos deprimidos presenta lesiones en el tálamo y ganglios basales, contra el 5% en ancianos controles. -Neuroimagen funcional muestra alteraciones en el metabolismo del caudado, y de la corteza prefrontal dorso- lateral, órbito-frontal y cingulada. -Lesiones vasculares son más frecuentes en el territorio que incluye ganglios basales y sus conexiones frontales y límbicas, pudiendo producir síntomas depresivos. Alexopoulos, GS J Am Geriatr Soc Aug;51(8):

41 Depresión y Diabetes Estudio mostró alta frecuencia de depresión en pacientes con DM2 y su influencia negativa sobre los componentes físicos y psíquicos de su calidad de vida (1). El tratamiento de la depresión en personas con diabetes es necesario pues mejora la condición médica general. Incluso para el mejor control de la glucemia se requiere la atención simultánea a ambas condiciones (2). Síntomas depresivos y trastorno depresivo mayor constituyen trastornos comórbidos frecuentes en pacientes alemanes con DM 1 o 2 y parece particularmente común en inmigrantes y mujeres con DM2 (3). A los pacientes con Diabetes 2 y Depresión se les produce temprano ensanchamiento de las arteriolas retinianas, lo que apoya el concepto que la depresión está asociada con cambios microvasculares tempranos en la Diabetes 2 (4). Pacientes adultos con Diabetes 2 que tienen depresión, más frecuentemente tienen pobre control de su glucemia y menor compliance en su cuidado y tratamiento. Pueden requerir especial atención durante su seguimiento (5) (1) Frequency and specific features of depressive disorders in patients with type 2 diabetes mellitus. Klin Med. Mosk. 2010;88(3):43-6. (2) van der Feltz- Cornelis CM, Nuyen J, Stoop C. et al. Effect of interventions for major depressive disorder and significant depressive symptoms in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Gen Hosp Psychiatry Jul Aug; 32 (4): (3) Power F, Geelhoed Duijvestijn PH, Tack CJ, et al. Depressive symptoms and major depressive disorder constitute a common comorbid problem among Dutch out patients with T1DM or T2DM and appear particularly common in migrants and women with T2DM. Diabet Med Feb 27(2): (4) Nguyen TT, Wong TY, Islam FM. et al. Evidence of early retinal microvascular changes in patients with type 2 diabetes and depression. Psychosom Med Jul;72(6):535-8 (5) Zuberi SI, Syed EU, Bhatti JA Association of depression with treatment outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus: A cross-sectional study from Karachi, Pakistan. BMC Psychiatry Feb 15;11:27

42 Estrés, Diabetes, Depresión Hay cada vez mayor evidencia de complicaciones de la diabetes que afectan el SNC. Una de las complicaciones neurológicas potenciales de la diabetes es el déficit cognoscitivo. Los daños estructurales, electrofisiológicos, neuroquímicos y anatómicos responsables de déficits cognoscitivos en diabetes son llamativamente similares a los observados en los animales sujetos a estrés crónico, así como en pacientes con enfermedades psiquiátricas relacionadas con el estrés, tales como TDM. Dado que la diabetes es estresor metabólico crónico, se ha sugerido que existan mediadores comunes responsables de los déficits de la neuroplasticidad en diabetes y la depresión. Estos mediadores comunes pueden ser responsables del aumento del riesgo de enfermedad depresiva en pacientes con diabetes. Las alteraciones de la neuroplasticidad se evidenciaron en PFC, Hipotálamo y amígdala. Reagan L. Diabetes as a chronic metabolic stressor: Causes, consequences and clinical complications. Exp. Neurology Febr.12

43 Se estima que 1 de cada 4 diabéticos tendrá un Episodio Depresivo en su vida (Anderson et al. 2001) y se plantea que la depresión es una complicación mayor en la evolución de la diabetes. Los autores revisaron los déficits en la neuroplasticidad observados en modelos experimentales de diabetes con especial énfasis en aquellas regiones cerebrales que exhiben déficits estructurales y funcionales en los pacientes depresivos: PFC, HIPOCAMPO, Y AMÍGDALA. Fig.Cambios inducidos por la Diabetes en la neuroplasticidad del Hipocampo, amígdala y PFC en modelos animales. Los ratones con DM 1 y 2 exhiben déficits en la neuroplasticidad en PFC (azul), Hipocampo (rojo) y amígdala (verde). Los déficits en la neuroplasticidad son similares a los observados tras el estrés crónico: cambios en la morfología de las dendritas o densidad de las espinas y alteraciones neuroquímicas. Estos cambios pueden contribuir al desarrollo de déficits cognitivo conductuales en animales diabéticos. Figura adaptada de Reznikov L, Fadel J, Reagan L: Glutamate-mediated neuroplasticity deficits in mood disorders. In Costa e Silva JA, Macher JP, Olie JP (eds): Neuroplasticity: New Biochemical Mechanisms. London: Current Medicine Group, 2009, pp 13–26.

44 Tratamiento Control con Diabetólogo Antidepresivos - ISRS TCC - se evidenciaron mejorías de los episodios depresivos de los DM 1 y 2 con TCC (1) Ejercicio moderado regularmente Tiempo libre van Batelaar KM, Pouwer F, Cuiipers P. et al. Web-based depression treatment for type 1 and type 2 diabetic patients: a randomized, controlled trial. Diabetes Care Feb;34(2):320-5

45 Psicooncología Dra. Graciela Bouza (Uruguay) Existe un acuerdo mayoritario en la literatura acerca de que la depresión agrava el pronóstico, acelera su evolución y disminuye la calidad de vida del paciente con cáncer. A su vez, la prevalencia de depresión entre pacientes con cáncer incrementa la severidad de síntomas como dolor o fatiga y la gravedad de la enfermedad en sí. Bouza G. Tesina de maestría en Psiconeuroinmunoendocrinología de la Universidad Favaloro. Buenos Aires. Rep. Argentina. 2006

46 Activacion de la protein kinasa por el Mitógeno p38 se asocia con fatiga y depresión inducida por el interferón alfa La estimulación de la proteina kinase inducida por Citokinas activada por el mitógeno p38 (MAPK) influencia significativamente la función de neurotransmisión y neuroendocrina, y así puede contribuir a los cambios de conducta que ocurren durante la administración crónica del interferon (IFN)-alfa: –Se analizó la fosforilació del p38 MAPK en los linfocitos de sangre periférica, por flujo citometría cada 2 hs, durante las 12hs siguientes a la a la inyección inicial de IFN-alfa en once pacientes con hepatitis C crónica. –Se verificaron cada hora las [ ] en plasma de la ACTH, del cortisol e interleukina-6. –Se midieron los síntomas de depresión y fatiga en la línea basal, y después de 4 y 12 semanas de tratamiento con IFN-alfa. La administración aguda de IFN-alfa aumentó significativamente el % de linfocitos positivos para el p38 (p-p38) intracelular fosforilado. Los aumentos en p-p38 inducidos por IFN-alfa fueron significativamente mayores en pacientes que desarrollaban síntomas de depresión clínica significativa Los en linfocitos positivos para p38 siguiendo a la primera inyección de IFN-alfa se correlaciona significativamente con la severidad de la depresión en las 4 semanas. Se observaron relaciones similares para la fatiga. En conjunto, estos resultados indican que la sensibilidad de las vías de p38 MAPK a la estimulación está asociada con síntomas depresivos durante el tratamiento crónico con IFN-alfa Felgera B, Alagbe O, Pace T. et al. Early activation of p38 mitogen activated protein kinase is associated with interferon-alpha-induced depression and fatigue. Brain Behav Immun Feb 25

47 (1) Figueredo VM The American J. M. 2009;122: (2) Satin J, Linden W, Phillips M. Depression as a predictor of disease progression and mortality in cancer patients: a Meta-Analysis. Cancer 2009 Sep 14. (3) Suthahar A, Gurpreet K, Ambigga D, et. al. Psychological distress, quality of life and coping in cancer patients: a prospective study. Med J Malaysia 2008 Dec;63(5):362-8 (4)Brothers MB, Yang HC, Strunk DR, Andersen BL. Cancer patients with major depressive disorder: Testing a biobehavioral/cognitive behavior intervention. J Consult Clin Psychol Feb 21 Los factores psicológicos que pueden afectar el comienzo o la progresión de las enfermedades crónicas son la depresión, la ansiedad, la ira/hostilidad, los factores estresantes agudos y crónicos y la falta de apoyo social, entre otros (1). Hay evidencia de que la depresión predice la mortalidad de los pacientes oncológicos, pudiendo jugar un rol causal (2). Depresión aumenta el riesgo de muerte en pacientes oncológicos (3) La TCC obtuvo resultados exitosos en la prevención del estrés asociado al cáncer (4)

48 (1) Chen YH, Lin HC. Increased risk of cancer subsequent to severe depression-A nationwide population-based study. Journal of Affective Disorders (2011) (2)Vigod SN, Kurdiak PA, Stewart DE, Gnam WH, Goering PN. Depressive symptoms as a determinant of breast and cervical cancer screening in women: a population-based study in Ontario, Canada. Depressive symptoms as a determinant of breast and cervical cancer screening in women: a population-based study in Ontario, Canada. (3)Palgi Y, Shrira A, Haber Y et al. Comorbidity of posttraumatic stress symptoms and depressive symptoms among gastric cancer patients. Eur J Oncol Nurs Jan Estudios probaron que la Depresión está significativamente asociada con riesgo aumentado de cáncer en un seguimiento de 5 años. Estos hallazgos deben enfocar nuestra atención sobre el impacto inmediato de la depresión sobre la salud de los pacientes (1) Estudios evidencian síntomas depresivos como determinantes de neoplasma de mama y cuello útero (2) Alta comorbilidad entre PTSD, síntomas depresivos y cáncer gástrico (3)

49 TRANSISIÓN MENOPÁUSICA

50 PERIMENOPAUSIA La mujer comienza a experimentar diversos cambios: –Fisiológicos: dismenorrea. –Sintomatología por deprivación hormonal: sofocos, sudoración nocturna, sequedad de piel y mucosas. –Cambios Psicológico-Psiquiátricos: cognitivos, conductuales, del rendimiento intelectual y del humor.

51 Menopausia / Depresión No está claro si la menopausia se asocia siempre a depresión. Un estudio en mujeres de 45 a 54 años evidenció que los síntomas clímatéricos y no el período o estado de menopausia estaba asociado a altas tasas de síntomas depresivos. Los factores asociados a aumento de síntomas depresivos son: sedentarismo, bajos ingresos, uso de TRH con combinación de estrógenos y progesterona y presencia de síntomas climatéricos, trastornos del sueño, cambios del humor y trastornos de la memoria. Bosworth HB, Bastian LA. et al. Depressive symptoms, menopausal status, and climacteric symptoms in women at midlife. Psychosom Med Jul- Aug;63(4): Bocchino S. Aspectos psiconeuroendócrinos de la perimenopausia, menopausia y climaterio. Trastornos depresivos y cognitivos. Aspectos clínicos y terapéuticos Rev. Psiquiatr Urug julio 2006

52 DEPRESIÓN EN LA PERIMENOPAUSIA La disminución de hormonas sexuales, s/t estrógenos, afecta la función cognitiva, el estado de ánimo y predispone a los trastornos depresivos (1,2,5). Algunos estudios encontraron un riesgo 3 veces mayor de depresión en este período, aunque la mujer no tenga antecedente de trastornos depresivos. Los autores insisten en que las mujeres que padecen síntomas vasomotores tienen mayor riesgo, llegando a 6 veces más (3, 4,5). (1) Jadresic E Depresión y ciclo reproductivo de la mujer. En: Retamal P. Depresión Clínica y Terapéutica. Mdeiterráneo. Santiago. (2) Montero Piñar I, Ruiz Perez I Depresión y menopausia. En: Leal Cercós. Trastornos depresivos en la mujer. Masson. Barcelona. (3)15 th Annual Meeting of the American Psychiatric Association mayo (4) Bromberger JT, Kravitz HM, Chang YF. et al. Major depression during and after the menopausal transition: Study of Women's Health Across the Nation (SWAN). Psychol Med Feb 9:1-10 (5) Zender R, Olshansky E. Women's mental health: depression and anxiety. Nurs Clin Noth Am Sep;44(3):355-64

53 La Vit. D afecta la expresión de muchos genes Muestra variaciones farmacocinéticas individuales; por eso es muy difícil establecer pautas claras de su relación con ciertas enfermedades y su progresión, así como sus niveles plasmáticos y en los adipocitos, pues éstos niveles presentan cambios estacionales – exposición solar. Los Receptores de la Vit. D están presentes en la mayoría de los tejidos y células del cuerpo, permitiendo que el 1,25 OHD sea uno de los más potentes reguladores del crecimiento celular en células normales y cancerosas. Muchos genes codificadores de proteínas que regulan la proliferación, diferenciación y apoptosis están en parte modulados por la Vit. D. Existen estudios que la vinculan a diferentes patologías (aunque existen resultados muy contradictorios y se necesita más investigación al respecto): –Osteoporosis –Caídas – fracturas –Enfermedades CV - coronarias, HTA –Diabetes –Enfermedades respiratorias: infecciones, EPOC –Demencia –Depresión –Cánceres Chu M, Kannayiram A, Sadowski Ch. The cure of ageing: vitamin Dmagic or myth? Postgrad Med J 2010;86: Howland RH. Vitamin D and depression. J Psychosoc Nurs Ment Health Srv Feb; 49(2)8-15 Pan A, Lu L, Franco OH, Zu Z, Li H, Lin X. Association between depressive symptoms and 25-hydroxyvitamin D in middle-aged and elderly Chinese. J Affect Disord Nov:118(1-3):240-3

54 ROL DE LA VITAMINA D Chu M, Kannayiram A, Sadowski Ch. The cure of ageing: vitamin Dmagic or myth? Postgrad Med J 2010;86:

55 La Hipovitaminosis D es prevalente en adultos mayores. Varios estudios sugieren la asociación entre hipovitaminosis D y alteración de las funciones cognitivas, depresión, TB y esquizofrenia. La Vitamina D activa receptores neuronales en regiones implicadas en la regulación de la conducta, estimula la liberación de neurotrofinas y protege al cerebro operando como buffer sobre los antioxidantes y defensas antiinflamatorias contra la injuria vascular y mejora el metabolismo y función CV. Cherniack EP, Troen BR, Florez HJ, Roos BA, Levis S. Some new food for thought: the role of vitamin D in the mental health of older adults. Curr Psychiatry Rep Feb;11(1):12-9. Payne ME, Anderson JJ, Steffens D. Calcium and vitamin D intakes may be positively associated with brain lesions in depressed and nondepressed elders. Nutr Res May;28(5): Otros estudios vinculan la ingesta de Vit. D con lesiones vasculares y cerebrales

56 Múltiples genes están involucrados en el complejo sistema que controla y modula las áreas de nuestros sentimientos, pensamientos y conductas. Esto vuelve muy complejo el estudio de los factores genéticos de los trastornos mentales. Hoy no se discute el factor hereditario en el TDM El TDM puede ser desencadenado por situaciones estresantes: eventos vitales negativos, estrés crónico y experiencias tempranas de abuso. Los estresores ambientales interactúan con la personalidad y con la predisposición genética a la depresión. Variaciones genéticas pueden jugar un rol en la disfunción del Eje HHA y vulnerabilidad a la depresión. Hay evidencia que ciertos genes están directamente involucrados en la disfunción del Eje HHA. Claes S. Stress and depression: clinical, neurobiological and genetical perspectives. Tijdschr Psychiatr. 2009;51(8):551-7 Genética

57 En la mayoría de los trastornos psiquiátricos, los factores genéticos representan una parte importante de la expresión del trastorno, pero la sintomatología es el resultado de la respuesta individual a los disparadores ambientales. Los genes explican el % de la etiología de los trastornos del humor. El ambiente y otras influencias explican el resto. La concordancia en gemelos monozigotos es %, en dicigotos del mismo sexo es % (1). Investigaciones demuestran variaciones en la respuesta de diferentes regiones cerebrales a los estímulos en los pacientes deprimidos. Estas variaciones están determinadas genéticamente, asociadas al alelo corto del 5HTT ( SLC6A4) (2). La excitabilidad diferenciada de la amígdala a los estímulos emocionales puede estar en la base del aumento del miedo y la ansiedad típicamente asociados al alelo corto SLC6A4 (2). Elder B, Mosack Rn and V. Genetics of Depression: An Overview of the Current Science Issues in Mental Health Nursing, 32:192–202, 2011 Hariri AR, Mattay VS, Tessitore A. Serotonin transporter genetic variation and the response of the human amygdala. Science Jul 19;297 (5580):319.

58 Genes en estudio Alelo corto del 5HT T Polimorfismo V66 M del BDNF y [ ] de BDNF en ptes. con TBP y TDM Polimorfismo del Gen del transportador de Dopamina (DAT1) Genes de la triptofano hidroxilasa (triptofano 5HT) Genes de la COMT Otros detalles… LA FARMACOGENÉTICA … Estudio denominado Terapéutica Farmacológica de la Depresión basada en el genoma - Genome-Based Therapeutic Drugs for Depression (GENDEP) examina las variables clínicas y genéticas que determinan la respuesta a las drogas ISRS o ISRNS (Aitchison, Basu, McGuffin, & Craig, 2005; Uher et al., 2009). Esto puede explicar los resultados de respuesta diferentes a los mismos fármacos que se obtienen en los estudios con poblaciones distintas. Los mecanismos de acción de las drogas antidepresivas están siendo estudiados en relación a su acción sobre los genes involucrados en la depresión. Elder B, Mosack Rn and V. Genetics of Depression: An Overview of the Current Science Issues in Mental Health Nursing, 32:192–202, 2011

59 Elder B, Mosack Rn and V. Genetics of Depression. 2011

60 Elder B, Mosack Rn and V. Genetics of Depression. 2011

61 Elder B, Mosack Rn and V. Genetics of Depression. 2011

62 MARCADOR DE ESTADO – Se comprobó alteración de la expresión del gen de una familia de desacetilasas en pacientes con trastornos del humor. Estas son un grupo de enzimas que regulan la función celular a través de la desacetilación de varias proteínas. –Reportes recientes han sugerido un importante papel de las desacetilasas en los trastornos del humor y en la acción antidepresiva. –Los niveles de estas enzimas en pacientes con TDM y TB comparados con los controles sanos, estaban significativamente descendidos cuando los pacientes estaban cursando un estado depresivo, mientras que dichos niveles, en ambos tipos de pacientes, con TDM y con TB en estado de remisión era comparable con los niveles de los controles sanos. Estos datos sugieren que estas alteraciones son estado-dependiente y deben estar asociadas con la patogénesis y/o fisiopatología de los Trastornos del Humor. Abe N, Uchida S, Otsuki K. et al. Altered sirtuin deacetylase gene expression in patients with a mood disorder.J Psychiatr Res Feb 22.

63 Casos Clínicos 1. Sindrome de la Boca ardiente 2. Forunculosis

64 Concluyendo: LA DEPRESIÓN ES UNA ENFERMEDAD SISTÉMICA

65 Sólo se que no se nada!...

66 La mente es como el paracaídas… sólo funciona cuando está abierta. A. Einstein

67 Es buen momento para avanzar… JUNTOS

68 ¡ GRACIAS POR SU ATENCIÓN! Prof. Dra. Stella Bocchino


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