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Producido por Ramón Garduño Formato Las platicas serán lo más sencillas posible 10 min para preguntas POR FAVOR hagan preguntas SE VALE participar en las.

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1 Producido por Ramón Garduño Formato Las platicas serán lo más sencillas posible 10 min para preguntas POR FAVOR hagan preguntas SE VALE participar en las respuestas dadas a sus compañeros!

2 Producido por Ramón Garduño Introducción al Modelado Molecular

3 Producido por Ramón Garduño Informática Molecular Almacén, recuperación y manipulación de la información acerca de moléculas o sistemas moleculares Típicamente se maneja un gran número de moléculas o sistemas moleculares Quimo informática Relacionada a fármacos Énfasis en la estructura Bioinformática Relacionada a objetos Énfasis en secuencia y estructura Modelado Molecular

4 Producido por Ramón Garduño Modelado Molecular El compendio de métodos para imitar el comportamiento de las moléculas o de los sistemas moleculares

5 Producido por Ramón Garduño Puntos a Considerar Recordar que El modelado molecular forma un modelo del mundo real Estamos estudiando el modelo, no el mundo real Un modelo es válido siempre y cuando reproduzca el mundo real Tipos de modelo Mecánico cuántico Clásico

6 Producido por Ramón Garduño Mecánica Cuántica 1962 Ganador del Premio Nobel por haber descubierto la estructura del ADN

7 Producido por Ramón Garduño

8

9 ¿Por qué usar el Modelado Molecular? (y no enfrentarse directamente con el mundo real) Forma rápida, precisa y relativamente barata para: Estudiar propiedades moleculares Racionalizar e interpretar los resultados experimentales Tomar decisiones para sistemas aún no estudiados Estudiar sistemas hipotéticos Diseñar nuevas moléculas Y Comprender reactivosproductos ? sonda

10 Producido por Ramón Garduño Estructura Molecular: Sacarina C 7 H 5 NO 3 S Una estructura 1D simple Una estructura 2D simple Muchas estructuras 3D

11 Producido por Ramón Garduño Algúnas Propiedades Moleculares Energía Energía libre ( G) Entalpía ( H) Entropía ( S) Energía estérica ( G) Espectroscopia Molecular RMN (Resonancia Magnética Nuclear) IR (Infra Rojo) UV (Ultra Violeta) MW (Microondas) Cinética Mecanismos de Reacción Constantes de Velocidad Propiedades Electrónicas Orbitales Moleculares Distribución de Cargas Momentos Dipolo Estructura 3D Distancias Ángulos Torsión

12 Producido por Ramón Garduño Propiedades Actividad Permeabilidad Celular Toxicidad Descriptores 1D: e.g., Peso molecular 2D: e.g., # Uniones rotables 3D: e.g., Volumen molecular Estructura Estructura Molecular y Propiedades Moleculares

13 Producido por Ramón Garduño Como Hacerlo Diseño de Fármacos: ¿Cuales moléculas debemos probar? Descriptores Análisis de diversidad Análisis de similitud CSAR y QSAR Acoplamiento y puntaje Elucidar la estructura molecular y propiedades Mecánica Molecular Campo de Fuerza Minimización Búsqueda Conformacional Dinámica Molecular (MD) Monte Carlo (MC) MD/MC

14 Producido por Ramón Garduño Campos de Fuerza Un método que describe a una molécula como una colección de átomos mantenidos juntos por fuerzas. Basados en esta descripción, cada una de las muchas estructuras moleculares en 3D es caracterizada por un valor de energía. Este valor es luego usado para optimizar la geometría de la estructura 3D. La estructura optimizada es luego usada para el cálculo de muchas de sus propiedades moleculares.

15 Producido por Ramón Garduño Minimización de la Energía (Optimización Geométrica) y Búsqueda Conformacional Un método para encontrar las estructuras (conformeros) 3D mas estables (mas bajas en energía) de una molécula. Cualquier propiedad molecular es un promedio (ponderado) de los valores de esta propiedad en los diferentes conformeros.

16 Producido por Ramón Garduño Simulaciones Moleculares Un método para muestrear todas las estructuras 3D (conformaciones) de una molécula. Cualquier propiedad molecular es un promedio de los valores de esta propiedad en todas las diferentes conformaciones.

17 Producido por Ramón Garduño ¿Cual(es) Molécula(s) Debemos Probar? Respuesta Una lista (ordenada) de moléculas Candidatos Potenciales Base de Datos Corporativos Base de Datos Externa Síntesis Información Actividad Biológica Propiedades Moleculares

18 Producido por Ramón Garduño La Ruta del Desarrollo de un Farmaco High Throughput Screening (HTS) Descubrimiento Guiado Síntesis Selección Biológica Diseño Guía Optimización Guiada Síntesis Selección Biológica Diseño

19 Producido por Ramón Garduño Identificación Guiada Optimización GuiadaFarmaco Ruta del Desarrollo NoHTSIC 50 Caracterización Total Información Biológica Descriptores Moleculares DiversidadSimilitudSimilitud CSARQSAR Métodos Dominio de la actividad Dominio de descriptores La Ruta del Desarrollo de un Farmaco

20 Producido por Ramón Garduño Espacio de Propiedades # de donadores de puentes de H Volumen Molecular PM Cada eje describe una propiedad molecular (descriptor). Cada molécula está representada por un punto. La distancia entre dos puntos representa el grado de similitud entre las moléculas correspondientes en términos de los descriptores seleccionados.

21 Producido por Ramón Garduño Localizando Islas de Actividad: Diversidad

22 Producido por Ramón Garduño Una vez que una Isla de Actividad ha sido descubierta: Enfoque

23 Producido por Ramón Garduño Modelos Predictivos Usar toda la información disponible para construir un modelo que pueda diferenciar entre compuestos activos e inactivos. Usar el modelo para predecir la actividad de compuestos aún no sintetizados. Seleccionar para síntesis solo los compuestos predichos a ser activos. ActivoInactivoPrueba

24 Producido por Ramón Garduño Tipos de Modelo CSAR: Classification Structure Activity Relationship Datos cualitativos Datos de HTS QSAR: Quantitative Structure Activity Relationship Datos cuantitativos Propiedad = f(estructura) Propiedad = f(desc 1, desc 2, …, desc N )

25 Producido por Ramón Garduño Acoplamiento y Puntaje El reconocimiento molecular es un fenómeno central en biología Enzimas substratos Receptores ligandos inductores de señales Anticuerpos antígenos Dadas dos moléculas con conformaciones 3D en detalle atómico: ¿Las moléculas se unen entre ellas? Si es positivo: ¿Cómo luce el complejo molécula-molécula (docking)? ¿Qué tan fuerte es la afinidad de unión (scoring)?

26 Producido por Ramón Garduño Acoplamiento y Puntaje

27 Producido por Ramón Garduño Términos Básicos

28 Producido por Ramón Garduño Definición de Estructura Molecular Coordenadas XYZ Coordenadas Internas Graphical User Interface (GUI)

29 Producido por Ramón Garduño Coordenadas XYZ: Formaldehído

30 Producido por Ramón Garduño Coordenadas Internas Longitud (Unión): 12 Angulo (Unión): 1 2 3

31 Producido por Ramón Garduño R1 R3 R2 Angulo (Torsional / Diedro) Rotación en la unión 2-3:

32 Producido por Ramón Garduño Matrix-Z: Benceno (3N-6 Coordenadas) (http://www.shodor.org/chemviz/zmatrices/index.html) 1 C 2 C C C C C C 2 C 1 R1 3 C 2 R C 3 R C 4 R C 5 R R1 R2 R3 R5 R4R

33 Producido por Ramón Garduño Representación de la Estructura Molecular Palitos (alambre) Con Átomos de Hidrógeno Palitos (alambre) Sin Átomos de Hidrógeno

34 Producido por Ramón Garduño Estructura Molecular (Representación) Space Filling (CPK) CilindrosBolas y Palitos

35 Producido por Ramón Garduño Opciones para Proteínas

36 Producido por Ramón Garduño Opciones para Proteínas

37 Producido por Ramón Garduño Formatos de Archivo MOL (SD) Archivo General de estructura Contiene tipos de átomo & conectividades Puede contener información adicional SDF Archivo de estructuras multiple MOL PDB (http://www.rcsb.org/pdb/) Archivo de estructura para Proteínas No hay hidrógenos No hay definición de las uniones Moléculas pequeñas pueden ser añadidas Comentarios Extensivos Muchos otros (como Babel)

38 Producido por Ramón Garduño Archivo MOL (SD) NSC1 2-methylbenzo-1,4-quinone APtclserve D NCI NS V C C C M END > > CC1=CC(=O)C=CC1=O $$$$

39 Producido por Ramón Garduño Superficies (http://www.netsci.org/Science/Compchem/feature14.html) Superficie de VdW Superficie Molecular (Richards) Superficie Accesible al Disolvente (Lee and Ricahrds, Connolly) Volumen Excluido (Connolly) Superficie VdW Superficie molecular Sonda Superficie accesible al Disolvente Volumen Excluido

40 Producido por Ramón Garduño Ejemplos Superficie VdW Superficie de Connolly (Superficie Accesible al Disolvente)

41 Producido por Ramón Garduño Triptofano: Superficie Molecular

42 Producido por Ramón Garduño Efecto Hidrofóbico Fenómeno Solutos: Moléculas apolares tienden a agregarse en la presencia de agua. Proteínas: Sepultura de los residuos hidrofóbicos dentro del carozo de la proteína. Factor muy importante en el plegado de las proteínas. Contribuciones Energéticas Mejor interacción entre disolvente-soluto en 1 dando un efecto entálpico positivo pequeño. Mejor empacamiento de partes no-polares del soluto en 2 dando un efecto entrópico positivo pequeño. Mejor enramado de puentes-H del disolvente en 2 dando un efecto entálpico negativo pequeño. Principalmente controlado por cambios entrópicos en el disolvente (i.e., agua). 12 Jaula Ordenada (iceberg)

43 Producido por Ramón Garduño Software y Libros Vendedores de Software para Modelado Molecular Accelrys (http://www.accelrys.com)http://www.accelrys.com CCG (http://www.chemcomp.com)http://www.chemcomp.com Schrodinger (http://www.schrodinger.com)http://www.schrodinger.com Tripos (http://www.tripos.com)http://www.tripos.com Wavefunction (http://www.wavefun.com)http://www.wavefun.com Libros Molecular Modeling: Principles and Applications, A.R. Leach (2001). An Introduction to Computational Chemistry, F. Jensen (1998). A Handbook of Computational Chemistry: A Practical Guide to Chemical Structure and Energy Calculations, T. Clark (1985). Encyclopedia of Computational Chemistry, Ed. P.v.R Schleyer (1998). Molecular Mechanics, U. Burkert, N.L. Allinger (1977).

44 Producido por Ramón Garduño Revistas e Internet Journal of the American Chemical Society Journal of Chemical Information and Computer Sciences Journal of Computational Chemistry Journal of Computer-Aided Moleclar Design Journal of Molecular Graphics and Modeling Journal of Molecular Modeling QSAR Journal of the Chemical Computing Group (gratis)


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