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Clase # 12 Dinámica Molecular (II) Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos.

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1 Clase # 12 Dinámica Molecular (II) Prof. Ramón Garduño Juárez Modelado Molecular Diseño de Fármacos

2 DM: Descripción Método basado en la segunda ley del movimiento de Newton. Con una descripción conocida de la fuerza sobre cada partícula, las ecuaciones clásicas del movimiento pueden ser integradas para dar la posición, la velocidad y la aceleración de todas las partículas en el sistema. Debido a que las partículas interaccionan entre si, el estado final del sistema no es soluble analíticamente y debe ser integrado numéricamente. Su ejecución es dependiente de la implementación eficiente de un campo de fuerza (para describir las interacciones atómicas), un integrador numérico (para resolver las ecuaciones de movimiento a cada paso de tiempo) y atajos computacionales (tales como el uso de celdas periódicas para evitar efectos de superficie e imitar el bulto).

3 Tratamiento clásico de las interacciones Longitud de onda deBroglie de una masa atómica m con energía cinética k B T: La aproximación clásica se mantiene para << a (distancia inter-partícula promedio). A 300K, esta se mantiene para átomos ligeros como el Li. Solamente cuando uno está interesado en el movimiento de átomos muy ligeros, a bajas temperaturas, uno necesita considerar los efectos cuánticos.

4 Efecto del paso de tiempo en las propiedades

5 Preparando y corriendo una Simulación Después de la configuración inicial, asignar las velocidades iniciales. La distribución de Maxwell- Boltzmann a la temp de interés (probabilidad). A menudo el momento inicial se sitúa en cero (ensamble NVEP). La suma de los componentes del momento atómico a lo largo de x, y y z son calculados. Dividiendo entre la masa total, se le resta de las velocidades atómicas de cada átomo para dar un momento total de cero.

6 Equilibrio y Producción Equilibrio: Llevar al sistema al equilibrio desde la configuración inicial. Generalmente KE, PE, las velocidades, T y presión son estables. Cuidado especial para inhomogéneos: Primero minimizar la energía del disolvente + C iones; equilibró del disolvente + C iones; equilibro del sistema entero. Producción: Regularmente almacenar las propiedades (posiciones, energías y velocidad). ¿Se comporta bien el sistema?

7 Calculo de propiedades termodinámicas simples Energía: Presión que se obtiene del teorema Virial. El virial total para un sistema real es igual a la suma de la parte de gas ideal y la contribución debida a las interacciones entre las partículas.

8 Calculo de propiedades Temperatura (de la equipartición de la energía; cada grado de libertad contribuye con k B T/2):

9 Calculo de propiedades Función de Distribución Radial Función de Distribución por Pares g(r) da la probabilidad de encontrar un átomo a una distancia r de otro átomo comparado con la distribución de un gas ideal. Los vecinos alrededor de cada átomo se clasifican en compartimentos, y se promedian sobre cada compartimiento sobre toda la simulación o configuración actual.

10 Propiedades tiempo-dependientes La Función de Correlación para cuantificar la relación entre las mismas (auto-correlación) o diferentes propiedades (correlación-cruzada). Las trayectorias están conectadas en el tiempo. Así que correlacionan alguna propiedad en un instante dado con alguna/otra propiedad en cualquier otro instante.

11 Tiempo de Relajación En general la función de auto-correlación tiene un valor inicial de 1 y un valor a tiempo largo de 0. El tiempo que se toma en perder la correlación: Tiempo de Relajación. Si la duración de la simulación es más largo que el tiempo de relajación, muchos conjuntos de correlación pueden ser extraídos. P: pasos requeridos para la relajación, Q: pasos totales, Q-P conjuntos de correlación. M conjuntos de orígenes del tiempo

12 DM a temperatura constante Temperatura constante Energía del sistema sin restricciones Control de la Temperatura –escalamiento de la velocidad –Baño de calor Las velocidades se escalan en cada paso, de forma tal que la velocidad del cambio de temperatura es proporcional a la diferencia en temperatura entre el baño y el sistema: El cambio en temperatura entre pasos de tiempo sucesivos es: El factor de escalamiento para las velocidades en este caso es:

13 DM a presión constante Un sistema microscópico mantiene la presión constante al cambiar su volumen. La cantidad de fluctuaciones en el volumen está relacionada con la compresibilidad isotérmica, k : Un cambio del volumen en una simulación isobárica se puede obtener la cambiar el volumen en todas direcciones, o solo en una dirección. La compresibilidad isotérmica está relacionada con desplazamiento cuadrado mínimo del volumen por: Un método alternativo es el acoplar el sistema a un baño de presión, análogo al baño de temperatura. La velocidad de cambio de la presión está dada por: El volumen de la caja de simulación se escala por un factor λ, el cual es equivalente a escalar las coordenadas atómicas por by λ 1/3. Las nuevas posiciones están dadas por:

14 Los limites El tratamiento correcto de los limites posibilita las propiedades macroscópicas. En un cubo de un litro, con 3.3x10 25 moléculas, una en 1.5 millón experimenta los efectos de las paredes. ¿Qué tal si usamos menos átomos? Condiciones de Limite Periódico: Mimetiza las propiedades del bulto con un número más pequeño de partículas. Rodea cada caja con 8(en 2d) o 26(en 3d) cajas idénticas.

15 Los limites Limite No-periódico Cuando el interés está solo en alguna parte del sistema. Zona de Reacción, Región del Reservorio

16 DM: Algunos temas Energía No-enlazante : Consume la mayor parte del tiempo; ~ N 2. El potencial de L-J cae rápidamente (r -6 ). Distancia de corte No-enlazante o convención de imagen mínima. La partícula no debe de ver su propia imagen. O la misma partícula dos veces.

17 Lista de Vecinos No-enlazados Los vecinos de un átomo no cambian significativamente en 10/20 pasos de DM. Si conociéramos cuales átomos incluir. Se usa un arreglo que se actualiza regularmente (con la frecuencia correcta). La distancia usada para calcular al vecino debe ser más grande que el corte no-enlazado actual. Cuando la suma del desplazamiento máximo excede la diferencia entre la distancia de corte y la lista de distancia entre vecinos, se actualiza.

18 Corte basado en grupos Las moléculas se dividen en grupos que contienen un número pequeño de átomos conectados. Estos grupos deben de ser electrónicamente neutros.

19 Corte basado en grupos ¿Cómo se debe dividir una molécula en grupos? Preferiblemente, la carga total debe ser cero (carga-carga ~ 1/r) ¿Cuándo un par en particular necesita ser considerado? Se usan átomos marcadores o grupos de carga.

20 Problemas con los Cortes El corte introduce una discontinuidad en el potencial y la fuerza cercanas al corte. No hay conservación de la energía. Use un potencial desplazado El término constante desaparece cuando se hace la diferencial para calcular la fuerza. Discontinuidad en la fuerza. Igualar la derivada a cero.

21 Función de Desplazamiento Una función polinomial con la cual se multiplica la energía potencial. Algunas se aplican en todo el intervalo: S= 1 a r=0, y 0 a r=r c

22 Función de Desplazamiento Gradualmente se estrecha el potencial entre dos cortes. Valor usual hasta r l baja, luego multiplicar por la función de desplazamiento hasta r u alta. Valor=1 a r l, 0 a r u. Discontinuidad de nuevo en energía/fuerza a dos valores de corte.

23 Función de Desplazamiento Más aceptable: cambios mas suaves de 1 a 0 y satisface la siguiente condición. c 0 =1; c 1 =c 2 =0; c 3 =-10, c 4 =15; c 5 =-6

24 Incorporando los efectos del disolvente: Potencial de Fuerza Media (PFM) Cuando el foco está en el soluto, uno puede usar un disolvente implícito. El PFM es una aproximación que describe como la energía libre cambia sobre una o algunas coordenadas de reacción en particular. El disolvente afecta al soluto por colisiones al azar, arrastre friccional, y efectos electrostáticos. Dinámica Estocástica : F i (fuerza interpartícula, modelada cuando se usa PFM); F friccional (fuerza friccional); y R(t) (fluctuaciones azarosas). : Frecuencia de colisión y puede pensarse que es la velocidad del tiempo de relajación.

25 Efectos del Disolvente R(t) está descorrelacionada de posición/velocidades o de las fuerzas, y obedece la distribución Gaussiana. F i es una función de x, y se supone que es constante durante el paso de tiempo. Tres escenarios : a) Sin efectos de disolvente, la Ec. De Langevin se reduce a la Ec. de Newton. b) : Régimen difusivo, movimientos rápidamente amortiguados. c) Intermedio: Necesita un integrador. Ec. De Langevin

26 Efectos del Disolvente Integrador Simple : Expresión alternativa:

27 Dinámica Restringida (DR) Los modos de alta frecuencia consumen la mayor parte del tiempo de computadora. Los modos de baja frecuencia corresponden a los cambios conformacionales. Restricción: el sistema está forzado a satisfacer ciertas condiciones: e.g. unión fija, estructuras locales rígidas. Restricción: al sistema se le alienta para satisfacer ciertas condiciones, pero se puede desviar de éstas. En la DR, las ecuaciones del movimiento se resuelven mientras se satisfacen simultáneamente las restricciones impuestas. En la DR, las restricciones se implementan como términos extra en las fuerzas: Fuerzas Normales más fuerzas de restricción.

28 Un ejemplo: unión fija La restricción requiere de una unión entre los átomos i y j permanezca fija. La fuerza se puede escribir como: Naturalmente: Diferenciando: Incorporación al algoritmo de Verlet

29 Unión Fija Escribiendo: Verlet: Para cada átomo: El tercero de la restricción: Finalmente: SHAKE

30 Cambios conformacionales en DM


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