MECANICA MOLECULAR -METODO ESTANDAR EN QUIMICA TEORICA (MM)

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1 MECANICA MOLECULAR -METODO ESTANDAR EN QUIMICA TEORICA (MM)
-FUNDAMENTO Y APLICABILIDAD DIFERENTES A QC -CONCEPTOS DE ENLACE, ANGULO, DIEDRO E INTERACCIONES NO ENLAZANTES -FUNDAMENTOS ESPECTROSCOPIA VIBRACIONAL -FORMULISMO MECANICO-CLASICO -EFICIENTE PARA SISTEMAS MOLECULARES EXTENSOS -CAMPOS DE FUERZA (FORCE FIELDS) APROXIMACION DE BORN-OPPENHEIMER La Mecánica Molecular es un método de cálculo diseñado para obtener energías y estructuras de moléculas. El método surge de las nociones simples de enlaces, ángulos y diedros y la idea básica es que estos poseen valores naturales a los cuales las moléculas ajustan sus geometrías en los casos simples. Para moléculas complejas, el efecto de las interacciones de no enlace provoca una deformación de las mismas con respecto a los valores de equilibrio normales, pero de manera predecible. El método surge en la década del 30 del siglo pasado pero no adquiere relevancia hasta el desarrollo de los computadores (a partir de la segunda mitad del siglo pasado). El cálculo de la energía potencial (y otras propiedades como geometría, calores de formación, espectros, etc.) de una molécula se lleva a cabo utilizando los llamados campos de fuerza (force fields) que son un conjunto de ecuaciones cuya forma es familiar a la mecánica clásica, y las cuales se derivan empíricamente.

2 Superficie Born-Oppenheimer = superficie potencial MM
QC  a partir de una configuración nuclear fija se estudia el movimiento electrónico MM  se estudia el movimiento de los núcleos y los electrones no se tratan explícitamente. Se asume que se distribuyen óptimamente alrededor de los núcleos Superficie Born-Oppenheimer = superficie potencial MM Ej: confórmeros de n-butano 1a aproximación: mínimo (absoluto) de energía describe la estructura de una molécula 2a aproximación: una molécula es una mezcla de estructuras en diferentes mínimos de energía (local) siguiendo una distribución de Boltzmann 3a aproximación: átomos sujetos a vibraciones, estructuras no estáticas 4a aproximación: la agitación térmica permite a las moléculas saltar barreras de activación y moverse entre mínimos energéticos La superficie de Born-Oppenheimer es la superficie multidimensional (hiperficie) que describe la energía de la molécula en términos de las posiciones atómicas. Ej. Butano, superficie energética vs rotación alrededor del enlace central. 3 mínimos (anti y 2 gauches) separados por máximos.

3 Coordenadas cartesianas. Archivo pdb
Benceno ATOM C01 UNK ATOM C02 UNK ATOM C03 UNK ATOM C04 UNK ATOM C05 UNK ATOM C06 UNK ATOM H07 UNK ATOM H08 UNK ATOM H09 UNK ATOM H10 UNK ATOM H11 UNK ATOM H12 UNK END Muy utilizada como input de programas de gráficos moleculares. Brinda muy poca flexibilidad en la edición (modificación ) de coordenadas

4 Coordenadas internas. Matriz Z
Benceno 0 1 C H C H C H C H C H C H Poco utilizada como input en MM pero brinda mucho mayor flexibilidad en la definición y modificación de las coordenadas

5 MM (Química Teórica) vs EXPERIMENTO
-MM basada en datos experimentales (Reproduce estructuras vibracionales promedio a temperatura ambiente)  por qué el interés? -Motivos prácticos: -imposibilidad o extrema dificultad en realizar el experimento -necesidad de muestras grandes Un cálculo de MM lleva generalmente unos minutos …. …. pero, no es la panacea! Problema de confiabilidad de MM El uso indiscriminado del método puede llevar a errores importantes Causa: una ecuación de potencial determinada se deriva a partir de un conjunto de datos experimentales - la transferibilidad no es ilimitada aún en las mejores situaciones Si el método de MM específico se utiliza para estudiar situaciones para las cuales no fue parametrizado (optimizado), probablemente arroje resultados incorrectos. En la actualidad, la mayoría de los métodos MM estandares poseen una aplicabilidad bastante extendida, aun así, no son “todo-propósito”.

6 -Más apropiado para el cálculo de propiedades moleculares
Cálculos QC vs MM -QC: -Más apropiado para el cálculo de propiedades moleculares -No requiere (en general) de información experimental -Aplicabilidad restringida: pequeñas moléculas (up to 200 átomos con SE y DFT) -Apropiados para estudiar nuevas moléculas (incluyendo TSs) -Cálculos costosos computacionalmente (tiempo = $$$) MM: -A menudo resultados menos confiables que QC (poca exactitud) -Requiere información experimental (y/o de QC!) -Mucho mayor aplicabilidad: macromoléculas (miles de átomos) -Apropiados para estudiar moléculas (estables) de clases ya estudiadas -Cálculos “baratos” computacionalmente (you save some cash!) Si se usa un método de MM parametrizado para el caso en estudio, a menudo el resultado es al menos de la misma calidad (o incluso mejor) que un cálculo STO-3G, requiriendo un tiempo mucho menor. SE = semi-empíricos. Son métodos de tipo Hartree-Fock (HF) pero en los cuales algunas de las integrales que describen la función de onda multielectrónica son aproximadas por parámetros derivados experimentalmente. DFT: Density functional theory: método de química cuántica alternativo a los métodos de Hartree-Fock en donde se optimiza un funcional que relaciona la distribución de densidad electrónica con la energía, en vez de trabajar con la función de ondas multielectrónica que a menudo es muy complicada de resolver. La ventaja de ambos métodos (SE y DFT) es que pueden aplicarse al estudio de sistemas de mayor porte que los métodos de HF.

7 “MM es el método de cálculo de campos de fuerza”
Formalismo de espectroscopía vibracional 3n coordenadas, xi, Vo Como la molécula está en un mínimo energético y dentro de la aproximación armónica y sustituyendo las derivadas segundas por sus símbolos característicos, se llega a: Suponer una molécula con n átomos, 3n coordenadas, xi deformada de su geometría de mínima energía Vo y coordenadas xo. El potencial resultante se escribe como una serie de Taylor. El término de primer orden se puede despreciar si se está cerca del mínimo. Para desplazamientos pequeños se pueden despreciar los términos luego del cuadrático (aproximación armónica) Si sólo se consideran los términos donde i = j, es decir de la diagonal de la matriz de constantes de fuerza, se obtiene la clásica ley de Hooke, es decir un conjunto de osciladores armónicos desacoplados. En caso de desplazamientos más grandes, la aproximación armónica no tiene validez por lo que puede ser necesario incluir un termino cúbico también. campo de fuerza armónico

8 Campos de fuerza espectroscópicos Campo de fuerza central
La ley de Newton provee con la relación entre las constantes de fuerza y las frecuencias de vibración: En espectroscopía vibracional, a partir de las frecuencias del espectro, se calculan las ctes de fuerza, en MM se sigue el procedimiento inverso. Problema: hay muchas más ctes. de fuerza que frecuencias para una molécula dada Soluciones Análisis de espectros de moléculas sustituidas isotópicamente, de manera de obtener más frecuencias sin introducir constantes de fuerza adicionales. Despreciar las ctes. de fuerza off-diagonal de la matriz! Ecuación diferencial de oscilador armónico: se deriva la relación. A partir de la matriz de constantes de fuerza y cálculo del determinante secular (diagonalización) se hallan las frecuencias raiz(lambda/2pi). Se utilizan tanto coordenadas cartesianas como coordenadas internas (6 grados de libertad menos). De interés para la espectroscopia son las coordenadas normales, combinaciones lineales de coordenadas internas. La ventaja es que trabajando con estas coordenadas, todos los elementos off-diagonal de la matriz desaparecen, y se obtienen los llamados modos normales de vibración de la molécula (3n -6), las direcciones en las cuales los átomos vibran en fase con la misma frecuencia. Las ctes. off-diagonal en su mayoría son de muy pequeña magnitud por lo que en principio podrían despreciarse. El campo de fuerza central supone que las fuerzas sobre los átomos actúan entre todos los pares, sin importar si están formando un enlace o no. Sólo es razonable para cristales pero no para moléculas orgánicas comunes. Campos de fuerza espectroscópicos Campo de fuerza central -Definido en términos de distancias interatómicas (sin discriminar entre átomos enlazados o no). Diagonal -Carente de significado químico

9 Campo de fuerza de valencia
-Definido en coordenadas internas: enlaces, ángulos y diedros. Diagonal -Las fuerzas actúan tanto paralela como perpendicularmente a los enlaces entre átomos restaurando los valores de equilibrio correspondientes: El inconveniente de los campos de fuerza diagonales es que sus ctes. de fuerzas y coordenadas de equilibrio no son TRANSFERIBLES Solución: -Recuperar algunas ctes. de fuerza. Se sabe que las ctes. off-diagonal no despreciables son aquellas que tienen que ver con coordenadas que “terminan” en un mismo átomo o en átomos contiguos -Incorporar términos adicionales al campo de fuerza (Urey-Bradley) La transferibilidad de los parámetros significa que el mismo set de parámetros puede ser usado para una serie de moléculas relacionadas en vez de tener que definir un nuevo set de parámetros para cada molécula. La falta de transferibilidad en los campos de fuerza diagonales se debe al desprecio de las ctes. de fuerza fuera de la diagonal que representan físicamente interacciones átomo-átomo. En particular, las interacciones no enlazantes son de suma importancia en la adopción de una geometría determinada por parte de una molécula. La dificultad que plantea incorporar algunos de los términos off-diagonal en el campo de fuerza es que nuevamente se necesitan evaluar familias de moléculas para obtener todas las ctes. de fuerza, aunque lo mismo sucede para el campo de fuerza de Urey-Bradley (al incluir más términos).

10 Campo de fuerza Urey-Bradley
Este campo de fuerza tiene en cuenta interacciones no enlazantes entre átomos unidos a un átomo en común Posee un carácter de transferibilidad mucho mayor a los anteriores Los términos lineales tienen el efecto de trasladar la parábola de la función potencial a lo largo de las abscisas sin cambiar la constante de fuerza. Esto permite la transferibilidad de los parámetros hacia otras moléculas distintas a la cual se le hizo el espectro. El problema con la EV es que la geometría de equilibrio se considera siempre como la coordenadas internas observadas en una molécula dada. En mecánica molecular, esto no sucede así, ya que los términos son parámetros ajustables y se usan abundantemente las interacciones no enlazantes. Ej: hexametil-etano (enlace central) Las interacciones no enlazantes en MM son en general de tipo 1-4 pues las 1-3 se incluyen en los términos covalentes. En MM, también existen campos de fuerza similares (de tipo valencia y de tipo Urey-Bradley)

11 Campo de fuerza tipo de MM
términos especiales El tipo de átomo es algo más que el número atómico, contiene también información sobre la hibridación de cada átomo. Los valores de referencia para una coordenada particular van a depender del tipo de átomo. Además, los tipos de átomos denotan el ambiente alrededor del átomo (ej: carbono carboxílico, carbonílico, etc., en los campos de fuerza MM3, GROMOS, AMBER). MM, en contraste con QC, necesita información suplementaria a la ecuación de cálculo de potencial: concepto de “tipos de átomos”

12 Campo de fuerza tipo de MM. Tipos de átomos

13 Campo de fuerza tipo de MM. Términos

14 Términos. “The animated version”

15 Campo de fuerza tipo de MM. Ejemplo

16 Bond stretching y angle bending
-El modelo MM concibe a los átomos en las moléculas como pequeñas “bolas” con determinada masa unidos entre si por “resortes”, los cuales actúan restaurando los valores “naturales” de distancias y ángulos -Los términos potenciales correspondientes siguen la tradicional ley de Hooke: La aproximación armónica es generalmente válida aunque en situaciones es deseable representar efectos inarmónicos que puedan deformar las coordenadas: Función de Morse (bond stretching) Angel bending y bond stretching son denominados los términos “fuertes” del campo de fuerza pues es necesaria mucha energia para modificar el estado de referencia de la coordenada. De es la profundidad del mínimo energético y ya incluye la masa y la frecuencia de vibración. La función de Morse no es muy utilizada pues es costosa computacionalmente debido al término exponencial y requiere de tres parámetros. Pero es la que mejor describe la curva de energía potencial del estiramiento o estrechamiento de un enlace. Fue derivada empíricamente y su asimetría está de acuerdo con el hecho de que es más difícil (en términos energéticos) acortar un enlace que alargarlo. El termino cúbico es menos costoso de calcular y describe bastante bien la curva de potencial real de un enlace, aunque a distancias muy grandes tiene el problema de que se invierte! Puede provocar la ruptura de enlaces si la geometría de partida es poco adecuada. A veces para corregir esto hay que agregar un término cuártico. Para angle bending está el ejemplo de los cicloalcanos: ciclopropano, ciclobutano en donde se introduce un set de parámetros especial para dar cuenta de las desviaciones con respecto a los valores angulares estándares para la hibridación sp3 (los ángulos son menores a 109 grados). Inclusión de término cúbico (bond stretching) En angle bending, no es tan común utilizar otros tipos funcionales que Hooke En caso de deformaciones grandes, es posible subsanarlo con interacciones no enlazantes apropiadas o introduciendo un set de parámetros distintos

17 Diedros propios (torsión)
-Surgen por la incapacidad de reproducir barreras energéticas en el etano, sólo con interacciones covalentes y no enlazantes típicas (van der Waals). Los potenciales de torsión siempre se expresan como funciones trigonométricas del tipo: Los ángulos diedros y las interacciones no enlazantes son más débiles que las covalentes y son las que causan las mayores variaciones en la geometría y energía. La componente torsional surge químicamente por interacciones de anti-enlace (orbitales) de grupos unidos a un mismo enlace central. Los orbitales de anti-enlace presentan un mínimo de densidad electrónica entre los núcleos atómicos y máxima en el sentido perpendicular al enlace. Normalmente esas interacciones se minimizan cuando los grupos se alternan y se maximizan cuando los grupos se eclipsan. Los términos de torsión están relacionados con las interacciones 1-4. La multiplicidad da el número de mínimos en la función cuando el enlace se rota en toda la circunferencia. A veces se incluye una fase que es la que indica en que valores se da el mínimo. Por defecto vale 0. Para un doble enlace, la fase es 180 grados o alternativamente se cambia el signo en la ecuación. n= multiplicidad En general, para una coordenada, se usan unos pocos términos de la sucesión.

18 Diedros impropios etano eteno
-Para coordenadas involucrando diferentes sustituyentes y específicamente heteroátomos se utilizan combinaciones de términos con diferentes multiplicidades. Ej: V1 y V2 en alcanos, V4 en alquenos Diedros impropios -También conocidos como out of plane (fuera del plano). Centros trigonales -Es el ángulo formado por un enlace del átomo central y uno de los átomos periféricos y el plano entre el átomo central y los otros dos átomos periféricos -En principio podrían representarse de la misma forma que los diedros propios (multiplicidad 2) pero en general se prefiere representarlos aparte -Se representan con un término tipo Hooke al igual que angle bending y bond stretching. Esto introduce una fuerza de restauración que impide que el grupo se mueva fuera del plano. Ej: ciclobutanona, benceno, estructuras aromáticas en general Otro ejemplo de introducción de términos con baja multiplicidad es en el caso de 1,2 difluoretano y en los torsionales involucrando COCO. En el primer caso hay un fenómeno de hiperconjugación que hace preferir la forma gauche sobre la anti (término V2) y en el segundo caso hay un efecto anomérico que también hace preferir la forma gauche (resonancia). Se definen diedros impropios cuando se quieren mantener ciertos grupos en un mismo plano o configuración determinada. Típicamente, reflejan el movimiento fuera del plano que puede experimentar un centro trigonal (un átomo central unido a tres átomos en el mismo plano). Al impropio a veces se lo llama ángulo de Wilson-Decius-Cross. El término “impropio” es para diferenciarlos de los diedros comunes (torsionales) o propios, dado que la secuencia de los átomos que forma el ángulo no sigue la convencional de los diedros propios sino que en general es un ordenamiento similar al tetraédrico. La ciclobutanona, mantiene el oxígeno carbonílico en el mismo plano del ciclo a pesar de la evidente tensión estructural pues se compensa con el enlace pi. Al sacar el oxígeno del plano aumenta en gran medida la energía del enlace pi (mucho más que la eventual relajación en el sistema sigma). Como en MM no se describen los electrones explícitamente el mínimo de energía al cual se llega no es el real y por lo tanto es necesario corregir.

19 Interacciones no enlazantes
-No dependen de relaciones de enlace específicas -Inter o intra moleculares Dos tipos básicos: -electrostáticas -Van der waals Electrostáticas -Expansión de multipolo central (carga, dipolo, cuadrupolo, etc.). Pot. Electrostático: Las interacciones no enlazantes como ya se mencionó, juegan un rol muy importante en la determinación de la geometría molecular. Los elementos electronegativos van a atraer electrones más fuertemente que los menos electronegativos lo que lleva a una distribución desigual de la carga en la molécula. El enfoque de expansión de multipolo no se va a detallar demasiado. Consiste en calcular las interacciones electrostáticas basado en momentos eléctricos o multipolos. Para una molécula interesa el primer momento eléctrico distinto de cero: Moléculas iónicas - carga Moléculas polares no cargadas- dipolo Moléculas no polares no cargadas- cuadrupolo u octopolo Cada momento eléctrico se puede representar con una apropiada distribución de cargas: Carga = 1 carga Dipolo= dos cargas iguales y contrarias a cierta distancia Cuadrupolo= cuatro cargas (distribución simétrica no esférica) Octopolo= ocho cargas El cuadrupolo es un tensor de orden 2, con nueve componentes (matriz 3X3). El dipolo es un tensor de orden 1- vector. La carga es un tensor de orden 0 (un escalar). La fórmula de la diapositiva muestra el potencial electrostático en un punto del espacio que se encuentra a una distancia r de una distribución de carga determinada (una molécula por ejemplo). La interacción entre dos distribuciones de carga simples (cada una con una carga positiva y otra negativa) se representará entonces como una serie infinita que incluye interacciones carga-carga, carga-dipolo, dipolo-dipolo, carga-cuadrupolo, dipolo-cuadrupolo, etc. Esto (no se muestra en la diapositiva) se obtiene de multiplicar cada momento eléctrico por el potencial en el punto y sumar el resultado para cada momento eléctrico. Los momentos eléctricos se pueden obtener de cálculos químico cuánticos o del experimento -El primer término distinto de cero es el que domina el potencial electrostático (y la interacción)

20 -eficiente, menos cantidad de cálculos -realista Desventaja:
-Poca aplicabilidad. Las moléculas deben estar separadas por distancias mayores a sus dimensiones moleculares No se puede aplicar a interacciones intramoleculares! -Cargas puntuales atómicas La restricción formal del método de expansión multipolo es que las moléculas deben estar separadas por una distancia mayor que la suma de las dos distancias entre el centro de cada molécula y la parte más lejana de su distribución electrónica. Las esferas no deben interceptarse. Potencial electrostático de Coulomb entre dos moléculas (o partes de una misma molécula)

21 -aplicabilidad general Desventajas: -mayor tiempo de cálculo
-necesidad de determinar cargas puntuales Cálculo de cargas puntuales A partir de los momentos eléctricos y la geometría Reproducción de propiedades termodinámicas (Monte Carlo y Dinámica Molecular) A partir de QC (análisis de Mulliken, etc.) A partir del potencial electrostático Para moléculas grandes, uso de valores derivados de fragmentos más pequeños La ventaja de definir las cargas centradas en el núcleo, como se hace, es que la fuerza electrostática va a actuar directamente sobre el núcleo (en cálculos de minimización de energía, Dinámica Molecular, etc). El inconveniente es que supone una distribución esférica de la densidad de carga alrededor del núcleo, lo cual no siempre es cierto. Ej: H, lone pairs, etc. Aunque en general, las cargas puntuales coinciden con la posición de los núcleos, en ocasiones es necesario definir centros no atómicos. Ej: molécula de nitrógeno Si se conoce la geometría de la molécula y sus momentos eléctricos, se pueden derivar las cargas. Ej: en HF, para reproducir el momento dipolar (conocido), se ubican dos cargas iguales y opuestas de un valor determinado a partir de la distancia de enlace. En el caso del CO2 o N2 (cuadrupolos) se tienen 4 cargas en total, en el caso del N2, se ubican dos cargas positivas en el enlace entre los átomos de nitrógeno. Para el metano (octopolo), cada H tiene un cuarto de carga del C (sentido contrario), y a partir de las distancias y ángulos se determina el valor adecuado. El método 2 de determinación de cargas es eficiente para moléculas simples. El problema con QC es que como las cargas no son directamente observables, no se pueden derivar sin ambigüedad de la función de onda. El modelo de Mulliken de cálculo de cargas no es del todo satisfactorio pues no se derivan de manera de reproducir propiedades que determinan como interaccionan las moléculas (ej: potencial electrostático) sino de la constitución misma de la molécula. El potencial electrostático se obtiene directamente de la función de onda pues es una magnitud observable. Es necesario calcular el set de cargas que den lugar a ese potencial. Se sigue un procedimiento iterativo de cuadrados mínimos de manera que el valor del potencial calculado (según las cargas asignadas) coincida con el valor observado.

22 van der Waals -Surgen a partir del estudio de gases raros y la imposibilidad de explicar las desviaciones del comportamiento de gases ideales sólo con las interacciones electrostáticas -Experimentos de scattering y molecular beams Dos componentes: -atracción (dispersión de London) -repulsión Modelo de Drude (fuerzas de atracción) Oscilador armónico. Dos dipolos interaccionando Está claro que si las interacciones no enlazantes fueran solamente de naturaleza electrostáctica, no habría interacción entre partículas sin ningún momento eléctrico, como es el caso de los gases raros, que serían gases ideales (sin interacción) cuando evidentemente no es así. Un haz molecular (“molecular beam”) se produce haciendo pasar un gas a alta presión por un orificio y expandirse en una cámara que está a baja presión, lo que genera un haz de partículas (átomos, iones, moléculas, radicales libres) que se mueven a alta velocidad y con pocas colisiones entre ellas. La interacción de van der waals resulta de la contribución de dos componentes: Fuerzas de repulsión y fuerzas de atracción. Las fuerzas de dispersión (atracción) pueden explicarse mediante la Mecánica Cuántica. Se debe a un dipolo instantáneo que se produce durante las fluctuaciones en las nubes electrónicas. Un dipolo instantáneo en un átomo da lugar a un dipolo inducido en otra átomo ocurriendo un efecto inductivo de atracción. En el modelo de Drude (explicación de fuerzas de dispersión), hay dos moléculas, cada una con una carga q y otra carga –q, separadas por r. –q tiene un movimiento armonico (w) simple alrededor del eje z con centro en q. K es la constante de fuerza del oscilador y m la masa de la carga oscilante. z es la separacion entre las dos cargas de cada molécula. Clásicamente se obtiene la ley de Hooke y cuánticamente la ecuacion de Shroedinger para cada molécula (oscilador armónico). Entre ambas moléculas, hay una interacción entre los dos dipolos que depende de la sexta potencia de la distancia. Si se generaliza para todos los momentos eléctricos, se obtiene una expansión con coeficientes negativos, es decir, una interacción atractiva. La energía de interacción entre los dipolos es: Considerando todos los momentos eléctricos:

23 Fuerzas de intercambio o solapamiento
La componente repulsiva también tiene un origen mecánico cuántico en términos del principio de exclusión de Pauli: Fuerzas de intercambio o solapamiento A distancias cortas, la repulsión varía según 1/r pero a mayores distancias decae exponencialmente según exp(-2r/ao) Modelo de Lennard-Jones potencial 12-6 = diámetro de colisión = profundidad del pozo Alternativamente: El principio de Pauli prohíbe que dos electrones tengan el mismo conjunto de números cuánticos. La interacción repulsiva se da entre electrones con igual spin, de manera que se llama fuerzas de intercambio o superposición. El efecto es aumentar la repulsión entre pares de electrones de manera de prohibir que se encuentren en la misma región espacial (región internuclear). La reducción de densidad electrónica en la región provoca la repulsión entre los núcleos, ahora parcialmente descubiertos. Ao es el radio de Bohr (órbita de menor radio del electrón del átomo de H). Dada la gran cantidad de interacciones de van der waals a calcular para una molécula, es necesario un modelo de las mismas simple. El diámetro de colisión es la separación para la cual la energía es 0. Rm es igual a la suma de los radios de van der waals de los átomos correspondientes. El radio de van der Waals de un átomo puede conceptualizarse como la frontera de ese átomo. rm = distancia correspondiente al mínimo de la función

24 Ecuación de Buckingham
No existen argumentos teóricos de peso para el exponente 12 en la parte repulsiva de la interacción. El exponente 12 es el más usado en general pues a menudo da resultados razonables aunque a veces provoca que la curva sea demasiado acentuada. Su ventaja principal es que se obtiene directamente del termino r6 que a su vez se obtiene directamente de la distancia. En ocasiones se usa un exponente menor 9-10 para la parte repulsiva. Una alternativa es la ecuación de Buckingham que introduce una exponencial para el potencial repulsivo, más de acuerdo a la teoría. Con valores de alfa entre 14 y 15, se obtiene un potencial muy similar a Lennard-Jones. Ecuación de Buckingham -Parámetro adicional a -Se invierte a distancias muy pequeñas (fusión nuclear!)

25 Sistemas poliatómicos
-Para sistemas con diferentes tipos de átomos, se van a necesitar calcular interacciones de van der waals entre diferentes átomos -Los parámetros para las interacciones “cruzadas” se derivan de las interacciones “puras” (entre átomos iguales): -Reglas de Lorentz-Berthelot Como ya se mencionó antes en las interacciones electrostáticas, suponemos que los electrones se distribuyen isotrópicamente siguiendo una simetría esférica alrededor del núcleo lo cual no siempre es cierto. En algunos campos de fuerza, los sitios de interacción no siempre están en los núcleos. Para el H, el centro de interacción no enlazante está corrido en la dirección del enlace con el correspondiente átomo También se supone que la naturaleza de las fuerzas intermoleculares (para las cuales se describió primero la interacción) es similar a las fuerzas intramoleculares. Los potenciales 1,4 a menudo se escalan hacia abajo por un factor de 1,5-2,0 del valor arrojado por Lennard-Jones y Coulomb. La razón es que parte de la interacción está contenida en los términos de torsión. Todas las interacciones no enlazantes caen dentro del problema de “muchos cuerpos” o multi-body por lo que estrictamente no es correcto representarlas como una suma de interacciones de a pares. Para subsanar esto, lo que se introduce es una interacción de a pares “efectiva”, es decir, dentro de los términos no enlazantes de cálculo de energía, se introducen efectos de tipo multi-cuerpo RAA = ½ rmAA, RBB = ½ rmBB Aproximaciones en la evaluación de interacciones de vdw y Coulomb -Distribución esférica de electrones alrededor del núcleo -Fuerzas intermoleculares semejantes a fuerzas intramoleculares -Potencial evaluado de a pares

26 Términos especiales en el campo de fuerza
Enlaces de H -Algunos campos de fuerza tratan explícitamente los enlaces de hidrógeno en las moléculas. Es común el uso de potenciales similares a Lennard-Jones: -Generalmente, los campos de fuerza no tratan explícitamente este tipo de interacción sino que ya son implícitamente tenidas en cuenta en las interacciones no enlazantes Concepto de “United or extended atoms” Polarizabilidad mind = aE m = dipolo inducido, a =polarizabilidad, E = campo eléctrico La energía de interacción entre el dipolo y el campo es: V(a,E) = -1/2(aE2) MM  puede incluir polarización a nivel atómico: Inducción de dipolos en cada átomo a partir del campo eléctrico en cada átomo generado por el resto. Se agrega un término en la interacción entre el átomo dador y el átomo aceptor del enlace de H. Existen otras funciones para representar la interacción un poco más complejas que tienen en cuenta además aspectos geométricos del enlace de H (distancia a los centros, ángulos, etc.) En general, los H polares que intervienen en formación de enlaces de H son representados explícitamente en el campo de fuerza y no subsumidos a otros átomos como los H apolares. Un inconveniente del uso de united or extended atoms es la pérdida de quiralidad en centros quirales. Ej: proteínas donde puede haber inversión de quiralidad en el c-alpha aminoacídico. Se soluciona con un diedro impropio (N-C-Calp-R). También hay que tener en cuenta a los H suprimidos en el cálculo de interacciones de van der waals. Las interacciones electrostáticas no sólo tienen lugar entre cargas permanentes de las moléculas sino que también se dan a partir de cambios en la distribución de cargas de una molécula causados por campos externos. Esto es la denominada polarización. Un campo eléctrico externo a la molécula va a producir un dipolo en ésta. A su vez, el dipolo de una molécula puede inducir un dipolo en otra molécula ya que el dipolo de por si genera un campo eléctrico. Polarizabilidad = efecto cooperativo El cálculo de polarizabilidad es caro computacionalmente y sólo se incluye en el campo de fuerza si hay razones suficientes para hacerlo, como en el caso de soluciones iónicas. Otros términos que pueden considerarse dentro de los especiales o no estándares tienen que ver con la existencia de restricciones en la posición de ciertos átomos o la distancia entre ciertos átomos. Pero esto lo veremos en mayor profundidad en el tema de Dinámica Molecular.

27 -Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas
Términos cruzados -Reflejan el acoplamiento entre las coordenadas internas -Más importantes en campos de fuerza espectroscópicos Stretching-bending Torsion-bending Como se recordará, los campos de fuerza MM tienen la característica de transferibilidad de parámetros e incluyen naturalmente las interacciones no enlazantes al contrario de los campos de fuerza EV. Aun así, en algunos casos es preferible utilizar términos cruzados de stretching-stretching, stretching-bending, stretching-torsion, bending-torsion, etc. En general los términos cruzados refieren a dos coordenadas distintas. Ejemplo típico: alargamiento de enlaces al disminuir el ángulo y ring puckering (“arrugamiento” en anillos de cinco miembros como algunos azúcares que determina que los átomos no están en el mismo plano). Ciclobutano: si no se consideran las interacciones 1,3, es razonable agregarlos. Otro ejemplo es el alargamiento de los enlaces de los grupos unidos al enlace central de un ángulo torsional cuando se obtiene una posición eclipsada de los mismos. Stretch-torsion

28 Parametrización de CFs
Def.: asignación de valores a todos los parámetros utilizados en el campo de fuerza: ctes de fuerza, coordenadas de mínima energía, cargas, parámetros de van de Waals, etc. Fuentes para parametrización -Experimentales (estructurales y energéticas) -Datos de EV (moléculas simples para bond stretching, angle bending y torsión) -Scattering y molecular beams para vdw -Teóricas (cálculos QC ab initio) -Bond stretching, angle bending y torsión -Potencial electrostático para cargas Hoy en día la parametrización basada en datos teóricos es más frecuente Luego de un inicio donde hubo que determinar las formas funcionales que intervienen en el campo de fuerza, estas quedaron más o menos fijas, y el grueso del trabajo se centro en asignar valores a los parámetros. Hoy en día, ahí es donde radican las mayores diferencias entre los distintos campos de fuerza, y tienen que ver con la información utilizada para la parametrización. En un principio, la fuente de parametrización fueron los datos experimentales pero poco a poco, al mejorar cada vez más la calidad de los resultados basados en cálculos teóricos (ab initio) la fuente principal de parametrización pasó a ser los datos teóricos. Como ya dijimos, hoy en día un cálculo teórico de buena calidad da resultados que reproducen el experimento. Pero además presentan ventajas por sobre estos. Una es obvia y es la posibilidad de realizar el cálculo teórico QC para cualquier tipo de moléculas, mientras que en el caso de la parámetrización experimental normalmente se reducía a un set de moléculas similares para las que habían datos disponibles. En consecuencia, un campo de fuerza basado en datos teóricos va a tener más aplicabilidad generalizada que uno basado en datos experimentales que casi siempre son más reducidos y aplican a grupos pequeños de moléculas.

29 Datos teóricos versus datos experimentales
-Datos experimentales más confiables (???). Validación de datos teóricos -Datos teóricos más fáciles de obtener y para mayor cantidad de moléculas Datos teóricos permiten campos de fuerza de aplicabilidad más general Métodos de optimización de parámetros: Prueba y error Método de mínimos cuadrados (Lifson,SCFF) En el método de prueba y error, se van modificando los parámetros de manera de que los resultados del campo de fuerza reproduzcan los resultados experimentales o teóricos usados como fuente. En general, se va haciendo de a etapas, primero trabajando sobre los grados de libertad “duros” (ángulos y enlaces) y luego sobre los “blandos” (non bonding y torsionales). A menudo es demasiado complejo llevarlo a cabo si la cantidad de parámetros es muy grande. El método SCFF, self consistent force field, usa cuadrados mínimos para determinar los parámetros que se ajusten óptimamente a los datos. Es un método sistemático que en general da resultados mejores y en menos tiempo que el método manual. El error para un set de parámetros determinado es igual a la suma de los cuadrados de las diferencias entre las propiedades observadas y calculadas. Tiene dos problemas: Las variables a optimizar deben estar en las mismas unidades, lo cual no es cierto en este caso, por lo que se deben ponderar los diferentes errores para cada caso, a cuanto equivale un error de una distancia en un ángulo o un diedro. Segundo, los datos deben ser funciones lineales de los parámetros. Ya vimos la forma de los campos de fuerza, la cual dista de la linealidad. Se deben hacer transformaciones. Para eso se introduce el término de derivadas primeras en la ecuación auto-consistente. Se relacionan las propiedades de la molécula con el campo de fuerza por medio de un polinomio de Taylor truncado luego del termino de orden 1. El procedimiento es iterativo de manera de minimizar la suma de los cuadrados de las diferencias Deltay2: Se asignan valores a los parámetros Se calculan las propiedades con este set de parámetros y se obtienen las diferencias con respecto a los valores observados. Se calculan las derivadas primeras de cada propiedad con respecto a cada parámetro Se obtiene el nuevo set de parámetros y se vuelve al paso 2 del ciclo Interesa que un campo de fuerza sea lo más global posible, es decir que sus parámetros posean un grado de transferibilidad muy alto. Dy = vector de diferencias entre los datos calculados y observados x = vector de parámetros del CF Z= matriz de derivadas de cada propiedad con respecto a cada parámetro En MM es clave la transferibilidad de los parámetros

30 Campos de fuerza de uso común -MM (“Molecular Mechanics”)
Familia de campos de fuerza: MM2/MM3/MM4 Optimizado para estudiar moléculas orgánicas pequeñas Uso de términos cúbico y cuártico para representar anarmonicidad Parametrizados experimentalmente con un conjunto de datos extenso y de gran calidad -AMBER (“Assisted Model Building with Energy Refinement”) Parametrizado para macromoléculas: ácidos nucleicos y proteínas Parametrizado experimentalmente (fragmentos pequeños) Buena cantidad de tipos de átomos utilizados Representación de “extended atoms” e inclusión de términos para enlaces de H La familia de campos de fuerza MM (Molecular Modelling) de Allinger et al fueron los primeros de los campos de fuerza modernos en ser desarrollados, en la década de los 70 y 80 del siglo pasado. AMBER, CHARMM, CFF, etc, fueron desarrollados posteriormente, en la década de los 90 del siglo pasado.

31 Campos de fuerza de uso común
-CHARMM (“Chemistry at Harvard Molecular Mechanics”) Parametrizado tanto para macromoléculas como para moléculas orgánicas Parametrización basada en datos experimentales No inclusión de términos explícitos para enlaces de H Uso de “extended atoms” -CFF (“Consistent Force Field”) Aplicado a moléculas orgánicas, péptidos y proteínas Desarrollados a partir de datos teóricos (fundamentalmente) y experimentales Inclusión de términos de mayor orden y términos cruzados en el FF Término con potencia novena en vez de doceava para las interacciones de van der Waals Sin representación de “extended atoms” Tanto en el caso de AMBER como CHARMM o GROMOS, no debe de confundirse el campo de fuerza propiamente dicho con el nombre de los respectivos paquetes de simulación molecular, que llevan el mismo nombre. Se ha constatado que los FF parametrizados con sesgo hacia los datos teóricos dan mejores resultados en general que los que se basan en datos experimentales. Otros ejemplos de FF: GROMOS; BIO+, OPLS, MMFF

32 GROMOS mass atom type codes, masses and names # # N ATMAS ATMASN 1 1
GROMOS mass atom type codes, masses and names # # N ATMAS ATMASN H CH CH CH CH C N O F NA MG SI P S CL AR CA ------

33 # GROMOS bond-stretching parameters #
# ICB(H)[N] CB[N] B0[N] # e # H - OA # e # H - N (all) # e # HC - C e # C - O # e # C - OM # e # CR1 - NR (6-ring) ------ Los parámetros de stretching son la constante de fuerza y la posición de equilibrio del enlace

34 GROMOS bond-angle bending parameters
# # ICT(H)[N] CT[N] (T0[N]) # # NR(heme) - FE - NR(heme) # # H - S - CH # # CH2 - S - CH # # OA - P - OA # # CH2 - S - S # # NR, C, CR1(5-ring) ----- Los parámetros de bending son la constante de fuerza y la posición de equilibrio del ángulo

35 GROMOS improper (harmonic) dihedral angle parameters # # ICQ(H)[N] CQ[N] (Q0[N]) # # planar groups # # tetrahedral centres # # heme iron # END GROMOS (trigonometric) dihedral torsional angle parameters # # ICP(H)[N] CP[N] PD[N] NP[N] # # -C-C- # Los parámetros de diedros impropios son la constante de fuerza y la posición de equilibrio del diedro impropio.

36 # -C-OA- (at ring) # # -C-OA- (carboxyl) # # -C-N, NT, NE, NZ,NR # # -C-CR1- (6-ring) # # -CH1 (sugar)-NR(base) # # O-CH1-CHn-no O # # O-CH1-CHn-O # ------ Los parámetros son la constante de fuerza, la fase y la multiplicidad del diedro propio

37 GROMOS 43A1 normal van der Waals parameters GROMOS 43A1 third neighbour van der Waals parameters
Selection of van der Waals (repulsive) parameters # #number of atom types # NRATT # # IAC TYPE SQRT(C6) SQRT(C12(1)) SQRT(C12(2)) SQRT(C12(3)) O E E #CS6 CS12 parameters LJ14PAIR E # OM E E E-3 #CS6 CS12 parameters LJ14PAIR E ------ Los parámetros son la constante para el término C6 (atractivo) y las tres constantes para el término C12 (repulsivo). La lista de números que se muestra para cada átomo representa el par específico (entre el átomo en cuestión y cada uno de los tipos de átomos (43)) para saber cual de las tres (1,2,3) constantes utilizar para el término C12. Por ejemplo, el primer número de la lista indica cuál de las tres constantes C12 utilizar para el átomo en cuestión y el primer tipo de átomo definido en el campo de fuerza. En total son 43. La razón para que existan 3 conjuntos de valores para el parámetro C12 tiene que ver con la representación implícita de enlaces de H. Recordar que estos muchas veces no se representan explícitamente (con términos especiales en el campo de fuerza) sino modificando los parámetros de las interacciones de van der Waals y electrostácticas.

38 Criterios de elección de FF
-Objetivo de uso (para que se lo usará) -Definición (en base a qué se obtuvo) -Especialización -Calidad (resultados previos) -Exactitud -Extensión (definición de átomos) -Distribución y mantenimiento -Facilidad (parametrización) -Performance