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Ana Hernando Luengo MORFOLOGIA Y FISIOLOGIA ERITROCITARIA ERITROPOYESIS MEMBRANA ERITROCITARIA METABOLISMO ERITROCITARIO HEMOGLOBINA HIERRO.

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1 Ana Hernando Luengo MORFOLOGIA Y FISIOLOGIA ERITROCITARIA ERITROPOYESIS MEMBRANA ERITROCITARIA METABOLISMO ERITROCITARIO HEMOGLOBINA HIERRO

2 2 ERITROPOYESIS La eritropoyesis es el conjunto de procesos que dan lugar - gracias a las diversas divisiones, diferenciaciones y maduración - a la formación de los hematíes

3 3 ERITROPOYESIS

4 4

5 5

6 6 ERITROPOYETINA (EPO) Producción: –Riñón: células intersticiales peritubulares –Hígado, útero, cerebro, endotelio vascular CITOCINAS Producción: –Linfocitos T –Algunas otras células del estroma medular Hormonas, vitaminas, Fe FACTORES ESTIMULANTES

7 7 Lodish y cols.: Molecular Cell Biology.5º Ed. W.H. Freeman 2004

8 8 HEMATIES: CARACTERISTICAS Se denomina normocito al eritrocito con características estandar normales Tiene unas 7-8 μ de diámetro Posee una forma biconcava Estructuralmente, el eritrocito consta de: –Membrana –Hemoglobina –Enzimas

9 9 MEMBRANA ERITROCITARIA La membrana es responsable de la forma discoide del eritrocito y contribuye a mantener su deformabilidad y elasticidad Está formada por : – lípidos, – proteínas e – hidratos de carbono Los lípidos forman doble capa en la que se sumergen las proteínas integrales. Las denominadas proteínas del esqueleto carecen de contacto directo con los lípidos de la membrana

10 10 MEMBRANA ERITROCITARIA La interacción entre lípidos, proteínas integrales y proteínas del esqueleto condiciona la característica forma bicóncava del eritrocito Los glicolípidos están concentrados en la parte externa (glucocálix) y transportan los determinantes antigénicos que definen los grupos sanguíneos La elevada capacidad para deformarse, les permite atravesar espacios de diámetro muy inferior al suyo propio. Cualquier trastorno capaz de disminuir esta deformabilidad causará en mayor o menor grado la supervivencia del hematíe

11 11

12 12 Proteínas de la membrana INTEGRALES Proteína 3 Glucoforinas A,B,C ATPasa (transporte) ESQUELETO Espectrina: cadenas α y β (la más dominante) Actina Proteínas 4.1 y 4.9 Ankirina

13 13 MEMBRANA ERITROCITARIA

14 14 Metabolismo Eritrocitario LOS SISTEMAS NECESARIOS PARA LA SUPERVIVENCIA DEL ERITROCITO SON: 1) Una Membrana intacta 2) Una Vía Glucolítica que funcione 3) El Metabolismo de los nucleótidos

15 15 Los sistemas metabólicos del eritrocito son: 1.Glicólisis anaerobia: producción de ATP 2.Sistema oxidorreductor: defensa antioxidante 3.Sistema diaforásico: Protección de la Hb 4.Metabolismo nucleotídico: mantenimiento del ATP Metabolismo Eritrocitario

16 16 Metabolismo Eritrocitario Para que el hematíe cumpla todas sus funciones necesita la energía proveniente de la degradación de la glucosa (glicólisis) en forma de ATP. En esta glicólisis, se formarán 2 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa oxidada La glicólisis eritrocitaria puede realizarse por dos vías metabólicas: 1.Principal o vía de Embden-Meyerhof (glicólisis anaerobia) 2.Secundaria o vía de las pentosas (aeróbica)

17 17 La funciones del ATP eritrocitario son: 1.Inicio y mantenimiento de la glucólisis 2.Sintetizar glutatión y otros compuestos de importancia funcional 3.Mantener el hierro de la hemoglobina en estado reducido 4.Mantenimiento de los fosfolípidos de membrana 5.Mantenimiento de la plasticidad de las proteínas del citoesqueleto. 6.Mantener el transporte iónico y el contenido acuoso intraeritrocitario 7.Mediación de reacciones de recuperación de nucleótidos. Metabolismo Eritrocitario

18 18 La glucosa que difunde hacia el interior del eritrocito a partir del plasma es oxidada a piruvato mediante un proceso de glicólisis sin consumo de oxígeno (anaerobio) y con formación de 2 moléculas de ATP Las tres enzimas de esta vía son: –Hexocinasa (HK) –Fosfofructocinasa (PFK) –Piruvatocinasa (PK) El déficit de cualquiera de estas enzimas puede ser causa de una anemia hemolítica Glicólisis anaerobia : vía de Embden-Meyerhof

19 19 Metabolismo Oxidorreductor :vía de las pentosas Esta vía funciona mediante consumo de oxígeno. La enzima principal es : glucosa -6- fosfatodeshidrogenasa (G6PD) Esta vía se encarga de eliminar los peróxidos de hidrógeno (H 2 O 2 ) que se producen y que impedirían al eritrocito su función reductora Esta vía consume ATP procedente de la glicólisis anaerobia El déficit congénito de G6PD comporta una gran disminución del poder reductor eritrocitario

20 20 El mantenimiento de la función respiratoria de la hemoglobina (Hb) requiere que el hierro hemínico se halle en estado reducido Para ello necesita la enzima diafórasa o metahemoglobina reductasa (citocromo β 5 - reductasa) El eritrocito tiene dos sistemas diaforásicos: 1º Utiliza el NADH generado en la glicólisis 2ª Utiliza el NADPH generado en la vía de las pentosas Sistema diaforásico

21 21 Junto con las enzimas glicolíticas, el eritrocito dispone de otras enzimas que contribuyen al mantenimiento del ATP. Entre ellas destacan: –Adenilatocinasa (AK) –ATPasa –Adenosina desaminasa (ADA) –Pirimidina 5´-nucleotidasa (P5´N) Metabolismo nucleotídico

22 22 Glucosa Glucosa 6P GPI Fructosa 6P Fructosa 1-6P ATP ADP HK Mg DHAPG3P ALD TPI 1,3DPG NAD NADH G3PDHPi PFK Mg ATP ADP Vía Pentosas Síntesis GSH VIA EMBDEN-MEYERHOF Reducción Meta Hb

23 23 1,3DPG PGK ADP ATP Mg 3PG 2PG PGM PEP PIRUVATO ENOL ADP ATP Mg PK LACTATO LDH Degradación Nucleótidos y Vías de rescate 2,3DPG DPGM DPGP Shunt Rapoport Luebering VIA EMBDEN MEYERHOF pH (-) pH (+) NADNADH

24 24 Glucosa Glucosa 6P Gliceraldehído 3P 6P-gluconato Ribulosa 5P + CO2 G6PDH 6PGDH NADPHNADP NADPH NADP Fructosa 6P CICLO DE LAS PENTOSAS Xilulosa 5PRibosa 5P F6P + G3P (…)

25 25 SÍNTESIS y REGENERACIÓN DE GLUTATIÓN Ácido glutámico Cisteína ATP ADP GCS glutamilcisteína Glicina ATP ADP Glutatión Sintetasa GSHG6P 6PG NADP NADPHGSSG H2O2H2O2 H2OH2O O2O2 Stress oxidativo SOD G6PD Glutatión Peroxidasa Glutatión Reductasa

26 26 ARN ribosomal ribonucleasa nucleótidos purínicos pirimidínicos AMP GMP UMP CMP P5´N Pi Uridina Citidina

27 27 Vías metabólicas eritrocitarias

28 28 Metabolismo Eritrocitario

29 29 HEMOGLOBINA La hemoglobina es una proteína formada por cuatro subunidades proteicas denominadas globinas, con un grupo hemo (no proteico) en cada una de ellas

30 30 Estructura de la HEMOGLOBINA

31 31 Globinas Existen seis tipos de cadenas globínicas: Alfa :α Beta:β Gamma:γ Delta:δ Epsilon:ε Zeta:ζ Cada molécula de Hb posee cuatro cadenas de globinas iguales dos a dos

32 32 Configuración de las globinas Las subunidades proteicas, al unirse entre ellas, forman una estructura globular conocida como estructura cuaternaria de la hemoglobina Esta estructura dispone de cavidades en las que se alojan los grupos hemo, y en su región central delimitan un espacio para que el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG)* pueda realizar su función reguladora del transporte de oxígeno * metabolito que resulta del metabolismo celular en los tejidos

33 33 Grupo Hemo Es el componente no proteico Se compone de una porfirina que contiene cuatro pirroles y 1 átomo de Fe en estado reducido (Fe++) en su centro La porfirina se sintetiza en las mitocondrias del eritroblasto,siendo necesaria par su síntesis las Vit B 6 Se inserta en las cavidades de las globinas

34 34 Formación del grupo Hemo GLICINA ACIDO SUCCINICO ALA-sintetasa + Vit B6 ALA ( acido delta-aminolevulínico) Porfobilinogeno UROPORFIRINA Uroporfirinogeno III COPROPORFIRINA Coproporfirinogéno III Protoporfirninogeno III PROTOPORFIRINA IX + Fe ++ HEMO

35 35 Grupo hemo

36 36 MOLECULA DE HEMOGLOBINA

37 37 Tipos de hemoglobina La Hb varía desde el desarrollo embrionario hasta el nacimiento y la edad adulta. Estas diferencias son debidas a los distintos tipos de cadenas existentes de globina En el embrión: Hemoglobinas de Gowers En el feto : Hemoglobina F(α 2 γ 2 ) En el nacimiento Hemoglobina F(α 2 γ 2 ) ………… % En el adulto: Hemoglobina A 1 (α 2 β 2 ) ……….>90% del total Hemoglobina A 2 (α 2 δ 2 )……… 2,5 ± 0,5 % del total Hemoglobina F(α 2 γ 2 ) …………indicios

38 38 Síntesis de la hemoglobina Empieza a sintetizarse en el eritroblasto policromatófilo El Fe++ transportado por la transferrina llega al eritroblasto, donde en la mitocondria se unirá a la protoporfirina IX formando el grupo Hemo Las cadenas de globinas,formadas previamente en los ribosomas del eritroblasto, se unirán al grupo hemo en el citoplasma celular formándose la molécula de hemoglobina La síntesis del hem estimula síntesis de globina

39 39 Síntesis de la Hemoglobina

40 40 Función de la Hemoglobina La principal función es el transporte de O 2 desde los alveolos pulmonares hasta las células de los tejidos y participa en el transporte de dióxido de carbono (CO 2 ) en sentido inverso También interviene en la regulación del pH sanguíneo Cada molécula de Hb puede transportar un máximo de 4 moléculas de O 2 : : Hb saturada Cuando la Hb va saturada : oxihemoglobina Cuando la Hb está libre de O 2 : desoxihemoglobina o Hb reducida Cuando la Hb contiene Fe+++ : metahemoblobina (cianosis) Cuando la Hb lleva CO 2 :carbaminohemoglobina Cuandola Hb lleva CO : carboxihemoglobina (color rojo vivo)

41 41 El grado de saturación de la Hb depende de la PO 2 del medio. Pulmones PO 2 de 100mmHg saturación de O % (arterial) Tejidos PO 2 de mmHg saturación de O 2 30% (venosa) Función de la Hemoglobina

42 42 La afinidad de la Hb por el O 2 es baja y está regulada por diversos factores intraeritrocitarios: –Temperatura –pH –Concentración de 2,3-difosfoglicerato (2,3DPG) Función de la Hemoglobina

43 43 La unión del O 2 a la Hb disminuye al aumentar la temperatura. En estados febriles, las células aumentan su metabolismo y, por tanto, su consumo de O 2, por lo que la Hb lo libera con mayor facilidad Cambios en el pH modifican la capacidad de la Hb para unirse al O 2.Si disminuye el pH, menor afinidad de la Hb por el O 2 y éste se libera para unirse a los hidrogeniones ( H+) libres y neutralizar el pH. El efecto del pH sobre el equilibrio O 2 – Hb recibe el nombre de EFECTO BOHR Algunos fosfatos orgánicos aumentan la estabilidad de la desoxi-Hb. En los eritrocitos el más importante es el 2,3-DPG. Una molécula de 2,3-DPG se introduce en la cavidad central que forman las cuatro subunidades de desoxi-Hb, dificultando la entrada del O 2 Sólo cuando la PO 2 es elevada el O 2 desplaza al metabolito Función de la Hemoglobina

44 44 CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA Cuando los hematíes envejecen (120 días) degradan sus componentes estructurales siendo fagocitados por macrófagos de la MO y del bazo. La Hb se libera y se metaboliza La globina se degrada en a.a que pasarán a la reserva del organismo El grupo hemo pierde el Fe, que es transferido al plasma y de ahí irá de nuevo a la MO donde se incorporará a los eritroblastos para una nueva síntesis de Hb El hem sin hierro se transforma en bilirrubina que pasa al hígado en forma libre unida a la albúmina (bilirrubina indirecta) En el hígado se conjuga con el ácido glucorónico (conjugada o directa) Será eliminada por las heces en forma de estercobilina o por via renal en forma de urobilina

45 45 Catabolismo de la Hemoglobina

46 46 HIERRO El hierro es un metal que ingresa en el organismo con los alimentos e interviene no sólo en el transporte de O 2 (Hb) y electrones (citocromos) sino también como catalizador de muchas reacciones necesarias para el desarrollo, diferenciación y proliferación celulares

47 47 Estudio del hierro La absorción del hierro está regulada por las células del epitelio intestinal. La alteración del balance del hierro en el organismo puede tener dos consecuencias diferentes: 1.La disminución de la síntesis de Hb (anemia) 2.La sobrecarga de hierro con signos de intoxicación y lesiones en órganos (hemocromatosis)

48 48 Distribución del hierro 1.Hierro hemínico Hemoglobina Mioglobina (músculo) Enzimas hemínicas: citocromos catalasa peroxidasa Hierro no hemínico Ferritina Hemosiderina Transferrina

49 49 Distribución del hierro

50 50 La circulación del hierro, entre esencial y de reserva, se produce a través de un ciclo prácticamente cerrado y muy eficiente. Del total del hierro que se moviliza diariamente, sólo se pierde una pequeña proporción a través de las heces, la orina y el sudor. Distribución del hierro

51 51 El hierro se almacena principalmente en células del hígado y en los macrófagos del sistema mononuclear fagocítico. Éstos macrófagos proporcionan la mayoría del hierro que es reutilizable para la síntesis de hemoglobina en la médula ósea Distribución del hierro

52 52 Los compartimentos con mayor contenido de hierro son : El funcional: eritrocitos (Hb) y músculo (mioglobina) El de reserva: apoferritina (ferritina) y hemosiderina (macrófagos de médula,bazo e hígado y hepatocitos) El de transporte : transferrina, es el que tiene un menor contenido en hierro Distribución del hierro

53 53 Metabolismo del hierro

54 54 Absorción del hierro La absorción del hierro ocurre principalmente en el duodeno y parte superior del yeyuno. La membrana de la mucosa intestinal tiene la facilidad de atrapar al hierro y permitir su paso al interior de la célula, debido a la existencia de un receptor específico en la membrana (DMT1).

55 55 La absorción de hierro es afectada por : la edad y el nivel de Fe en el cuerpo, las condiciones del tracto gastrointestinal, particularmente en el duodeno, la cantidad y forma química del hierro ingerido la cantidad y proporción en la dieta de otros metales y compuestos con los que el hierro interactúa Absorción del hierro

56 56 Dentro de éstos factores, es de gran importancia el tipo de compuesto químico de hierro presente en la dieta, en dependencia de lo cual van a existir 2 formas diferentes de absorción: 1. la del hierro hemínico y 2. la del hierro no-hemínico. Absorción del hierro

57 57 El hemínico : Ésta forma química de hierro está presente en la carne,vísceras, yema de huevo, pescado. Es soluble y se absorbe muy fácilmente entrando en la célula intestinal sin alterarse El hierro no-hemínico lo encontramos en vegetales, productos lácteos,legumbres, cereales, frutos secos; se absorbe en forma ferrosa (Fe++), ya que en forma férrica interacciona con otros componentes disminuyendo su absorción. Absorción del hierro

58 58 Dentro de los potenciadores de la absorción, tenemos el ácido ascórbico, el ácido cítrico, los cuales forman quelatos de hierro de bajo peso molecular, facilitando así la absorción del metal en el duodeno. Inversamente, la absorción de hierro es inhibida por fitatos y taninos. Los fitatos están presentes principalmente en el trigo y otros cereales, mientras que los taninos son frecuentes en el té. Absorción del hierro

59 59 La absorción del hierro comporta tres etapas: 1.El paso del hierro a través de la membrana del enterocito 2.El paso del hierro desde el enterocito al plasma 3.Regulación global de estos procesos Absorción del hierro

60 60 Paso del hierro a través de la membrana del enterocito 1º Interviene el citocromo b duodenal, que reduce el hierro de la forma férrica (oxidada) a ferrosa (reducida) para poder ser absorbido. 2º interviene una proteína transportadora denominada DMT1 que internaliza el hierro,almacenandolo en forma de ferritina o transportandolo hacia el plasma a través de la membrana basal del enterocito (esta proteina tambien está en los eritroblastos) Absorción del hierro

61 61 Paso del hierro a través de la membrana al plasma Intervienen dos proteínas: 1º la hefaestina : transforma el hierro ferroso (fe 2+ )a férrico (fe 3+ ) 2º el férrico se une a la ferroportina que transporta el hierro hacia el plasma donde se une a la transferrina Absorción del hierro

62 62 Absorción del hierro

63 63 La absorción de hierro puede ser ajustada dentro de ciertos límites para cubrir los requerimientos de este metal. De este modo, condiciones como la deficiencia de hierro, la anemia, la hipoxia, la menstruación, o cualquier accidente que provoque pérdida de sangre, conllevan un aumento en la absorción y capacidad de transporte, Absorción del hierro

64 64 Transporte del hierro El hierro es transportado por la transferrina, que es una glicoproteína sintetizada en el hígado y transporta el hierro en estado férrico (Fe+3). Esta proteína toma el hierro liberado por los macrófagos producto de la degradación de los glóbulos rojos o el procedente de la mucosa intestinal proveniente de la dieta. Se ocupa de transportarlo y hacerlo disponible a los tejidos que lo requieren.

65 65 Se le denomina apotransferrina a la proteína que no contiene hierro, transferrina monoférrica cuando contiene un átomo de Fe y diférrica cuando contiene dos átomos. Cuando todos los sitios de transporte están ocupados se habla de transferrina saturada En el caso de que toda la transferrina este saturada, el hierro que se absorbe no es fijado y se deposita en el hígado. Transporte del hierro

66 66 Del total de hierro transportado por la transferrina, entre el 70 y 80% es captado por las células eritropoyéticas y el resto es captado por lo tejidos para la síntesis de citocromos, mioglobina, peroxidasas, y otras enzimas y proteínas Transporte del hierro

67 67 Transporte del hierro diaforasa Fe++/apoferritina Fe+++ FE ++

68 68 Depósitos del hierro Hierro hemínico: el que está unido al grupo hemo; se utiliza para la formación de Hemoglobina Depósitos de reserva: –Ferritina: se acumula sobre todo en células del hígado y del músculo y macrófagos de MO y bazo –Hemosiderina es otro complejo de almacenaje de hierro. Es un compuesto insoluble con mayor contenido en hierro que la ferritina pero de recambio metabólico mucho más lento. Fe plasmático o sideremia

69 69 La hemosiderina en el microscopio se puede observar mediante una tinción especial (tinción de Perls),apareciendo como agregados alrededor del núcleo en los eritroblastos (sideroblastos) o en el centro del hematie (siderocitos).Estos acúmulos se les denomina (cuerpos de Pappenheimer) Depósitos del hierro


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