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Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia UCR. AMINOGLICÓSIDOS Dra. Beatriz Badilla II ciclo 2009.

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1 Departamento de Farmacología, Toxicología y Farmacodependencia Facultad de Farmacia UCR. AMINOGLICÓSIDOS Dra. Beatriz Badilla II ciclo 2009

2 Page 2 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952 for his discovery of streptomycin, obteined from Streptomyces griseus, the first antibiotic effective againts tuberculosis Selman Abrahan Waksman USA

3 Page 3 Aminociclitol

4 Page 4 Neomycina 1949 Estreptomycina 1943

5 Page 5 GentamYcina (1953) TobramYcina (1970) Amikacina (1972)

6 Page 6 Aminoglicósidos y aminociclitoles 6 Farmacóforo un anillo aminociclitol, específicamente 1,3 diamino inositol La mayoría de funciones alcohólicas están sustituidas con enlaces glicosídicos con aminoazúcares característicos pseudosacáridos Estreptamina 2-Desoxiestreptamina Espectinamina 2-Desoxiestreptamina

7 Page 7 Agentes específicos 7 Amikacina: derivado acilo de kanamicina A –L-hidroxiamino-buterilamida en N-3 inhiben adenilación y fosforilación. –Disminución de la unión a las enzimas codificadas por el factor R –Potencia amplia y espectro Compite con Gentamicina para el tx de M. tuberculosis (cepas sensibles) Yersenia tularensis Pseudomona aeruginosa resistentes a otros agentes

8 Page 8 Agentes específicos 8 Tobramicina análogo de kanamicina B sin 3´-OH –Fermentación de Micromonospora purpurea –Mayor espectro que Kanamicina B (no sensible a fosforilación) –IV para infecciones, especialmente Pseudomona aeruginosa resistente a Gentamicina No existe en presentación parenteral en CR, sin embargo se usa en colirios.

9 Page 9 Gentamicina 9 -Sisomicina derivado de gentamicina C1a -Netilmicina derivado de Sisomicina

10 Page 10 Mecanismo de acción

11 Page 11 Mecanismo de acción

12 Page 12 Ingreso de AMG a la célula bacteriana Tres fases bien definidas 1. Fase de unión iónica superficial 2. Fase I dependiente de energía 3. Fase 2 dependiente de energía Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4):

13 Page 13 Mecanismo de acción Aminoglycoside Proton motive trnasfer Eflux Outer wall Cytoplasmic membraner Cell wall (G+) or Outer envelope(G-) Reduded or No entry of aminoglycoside Periplasmic space Porin channel Hiperosmolaridad Cationes divalentes Anaerobiosis Reducción de pH Fase I Fase 2 Ca ++ Mg ++ Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4): Vakulenko S and Mobashery S. Clin Microbiology Reviews. 2003:p Fuerza proton motriz

14 Page 14 Inhibition of 30S ribosome-RNAcomplex formation Inh. Sintesis proteica Lectura errónea del mRNA e incorporación aa incorrectos en la proteína defectuosa

15 Page 15 Fourmy et al. Structural basis of Aminoglycoside Action 2001

16 Page 16 Mecanismos de resistencia de los AMG 1.Alteración del sitio blanco Mutación de las proteínas ribosomales o del ARN 16S. 2. Reducida acumulación intracelular del AMG Bombas de eflujo Impermeabilidad de la membrana externa Biofilm (Pseudomonas spp). 3.Inactivación por enzimas modificadoras de AMG Acetiltransferasas Adeniltrasferasas Fosfotransferasas 4. Metilación postranscripcional de ARNr *** Mella S. et al. Aminoglucósidos. Rev Chil. Infect. 2004: 21 (4):

17 Page 17 Mecanismos de resistencia a AMG

18 Page 18 R cruzada con todos los AMG Excepto ESTREPTOMICINA Bacterias anaeróbicas? AMG S con Peni y Vanco para Enterococcus faecioun E. faecalis

19 Page 19 Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos Antibiótico Activo en orina (%) Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Sisomicina Dibekacina Tmax (h) Semivida (h) Gilbert D. et al. The Sanford Guide 2009 p179 Vd= 0.25 L/kg

20 Page 20 Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos Absorción v.o. Categoría en embarazo D

21 Page 21 Características farmacocinéticas de los aminoglicósidos Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los min de la aplicación IM y son semejantes a las observadas 30 min después de concluir el goteo iv de una dosis igual en un lapso de 30 min. G&G.11 Ed. Cap 45.

22 Page 22 Aminoglycoside Penetration into Various Tissues (50-90%)* (30%) (<10%. 25% i)

23 Page 23 Corteza renal Endolinfa y perilinfa de oído interno Alta concentración

24 Page 24 Factores que afectan el Vd Fibrosis quística Quemaduras Dism. T ½ eliminación Obesidad Obesidad mórbida Sanford Guide 39 th ed 2009 p179 Vd= 0.25 L/kg

25 Page 25 El efecto bactericida y postantibiótico de los AMG es dependiente de la concentración alcanzada

26 Page 26

27 Page 27 G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006 Concentraciones plasmáticas (ug/ml) después de administrar gentamicina 5.1 mg/kg i.v.

28 Page 28 Once daily dosing (q 24 hours) Traditional dosing (q 8 hours) Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994

29 Page 29 Aberg et al. Infectious Diseases Handbook 6ª ed. p 843

30 Page 30 Table 10D Table 17 The Sanford Guide 39th Ed pp 96,179

31 Page 31 Dosis de carga de aminoglicósidos Gentamicina Tobramicina Amikacina Fármaco 1.7 mg/kg/8h 7.5 mg/kg/12h Dosis Gentamicina Tobramicina Amikacina Fármaco 2 mg/kg 7.5 mg/kg Dosis Dosis mútiple diaria (MDD) Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96

32 Page 32 Dosis aminoglicósidos (DMD) ITU Sinergia Infección severa Gentamicina 1.5 mg/kg/8 h 3 mg/kg 7 mg/kg/dia Dosis Lacy C. et al.Drug Information p749

33 Page 33 Dosis de los aminoglicósidos (OD) Sandforf 2009 HSJD Gentamicina 5.1 (7 crítico) 240 mg/día Dosis (mg/kg)/ 24h Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39Th ed.2009 p96

34 Page 34 Todos los pacientes requieren DC independientemente de su función renal Dosis de mantenimiento: % de DC de acuerdo al aclaramiento de creatinina y al intervalo de dosis deseado (DDM)

35 Page 35 Concentraciones séricas deseables Pacientes >65 a no deben recibir dosis de mantenimiento antes de 12 horas Gentamicina Tobramicina Amikacina < Fármaco Pico ( g/ml)Valle ( g/ml) MDDODD

36 Page 36 SATURABLE TRANSPORT SYSTEM HIGH CONCENTRATION Traditional/ODD Peak AG Serum Renal Proximal Tubular Cell Bates & Nahata. Once Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994

37 Page 37 LOW SERUM CONCENTRATION Traditional Trough/Pre AG Serum Renal Proximal Tubular Cell AG Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994 SATURABLE TRANSPORT SYSTEM

38 Page 38 AMINOGLICOCID FREE INTERVAL Once-Daily Dosing Trough/Pre AG Serum Renal Proximal Tubular Cell Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann. Pharmacother.1994 SATURABLE TRANSPORT SYSTEM

39 Page 39 Proposed theoretical benefits and potential disadventages of the once-daily dosing of aminogrycosides Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994 Beneficios teóricos Disminución de la toxicidad Mejora de la terapia a traves de la optimización de la pk. Niveles plasmáticos menores Ventajas farmacoeconómicas Resitencia adaptativa Disminución de la toxicidad Mejora de la terapia a traves de la optimización de la pk. Niveles plasmáticos menores Ventajas farmacoeconómicas Resitencia adaptativa Desvantajas potenciales Aumento de la toxicidad (?) Pediátricos Neutropénicos geriátricos Disfunción renal (?) Aumento de la toxicidad (?) Pediátricos Neutropénicos geriátricos Disfunción renal (?)

40 Page 40 Beneficios del régimen una vez al dìa de aminoglósidos El régimen Dosis única la día es igualmente eficaz y tan seguro como el múltiple. Dosis única al día es más fácil de aplicar y menos costoso en el ambiente hospitalario. Bates & Nahata. Once.Daily Aminoglycosides. Ann,. Pharmacother.1994 Dosis única al día es la indicada excepto en embarazo, neonatos y en pediatría. G &G.Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11th ed 2006

41 Page 41 Eliminación de los AMG Eliminación por FG casi completamente. Muy poca reabsorción tubular Saturación h

42 Page 42 Efectos adversos más importantes de los aminoglicósidos

43 Page 43 La toxicidad puede considerarse un fenómeno umbral que tiene mas probabilidades de ocurrir cuando la concentración plasmática excede durante mayor tiempo un limite superior relativamente seguro Barclay, et al. Clin Pharmacokinet :

44 Page 44 Endolinfa y perilinfa de oído interno Alta Concentración Alta Concentración t 1/2 5-6 v mayores que en plasma t 1/2 5-6 v mayores que en plasma

45 Page Lesión COCLEAR Tinnitus Hipoacusia (frecuencias altas, luego bajas) Pérdida de audición El grado de lesión correlaciona con el número irreversible de células sensoriales dañado. Hasta 20%. Factores predisponentes Ototoxicidad Lesión VESTIBULAR Inicia en laberinto. Nausea, vómito, mareo, pérdida del equilibrio, vértigo, nistagmos. Laberintitis crónica. (persitencia hasta por 2 m). Recuperación m

46 Page 46 Willems P. N Engl J Med 2000;342:

47 Page 47 Hotson, J. R. et al. N Engl J Med 1998;339: Schematic Drawing of the Bony Labyrinth Containing the Vestibular and Auditory Sensory Organs

48 Page 48 Willems P. N Engl J Med 2000;342: The Cochlea

49 Page 49 OTOTOXICIDAD Destrucción progresiva de las células sensoriales vestibulares y cocleares que tienen alta sensibilidad a la lesión causada por los AMG

50 Page 50 OTOTOXICIDAD El mecanismo de ototoxicidad está relacionado con la generación de radicales libres en el oído interno con el subsecuente daño permanente en las células sensoriales y las neuronas resultando en pérdida de la audición. Hasta 25 % Selimoglu E..Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des. 2007; 13(1):119-26

51 Page 51 Ototoxicity L P Rybak and V Ramkumar.Kidnmey. Kidney International (2007) 72, 931–935; Mecanismos Entrada a través de canales mecano-eléctricos AG-Fe.Reacción con donadores de electrones (AA). ROS ( H2O2). Entrada a través de canales mecano-eléctricos AG-Fe.Reacción con donadores de electrones (AA). ROS ( H2O2). Apoptosis ( vía caspasas)

52 Page 52 Arguedas Q. Aminoglicósidos Nº38. AMP !!! Vancomicina

53 Page 53 Lockwood, A. H. et al. N Engl J Med 2002;347: Causes of Subjective and Objective Tinnitus

54 Page 54 Bilateral vestibulopathy occurs when the balance portions of both inner ears are damaged. The symptoms typically include imbalance and visual problems. The imbalance is worse in the dark or in situations where footing is uncertain. Spinning vertigo is unusual. The visual symptoms, called oscillopsia, only occur when the head is moving. The illustration to the right shows what a person with bilateral vestibulopathy may see when driving over a bumpy road. Oscillopsia is often common during walking (Freyss et al, 1988). Quick movements of the head are associated with transient visual blurring.. Oscilopsia

55 Page 55 Typical audiogram of person exposed to gentamicin. Hearing is commonly normal through 4000 Hz, and then falls off at higher frequencies. Often, persons with significant vestibular damage from gentamicin do not notice any change in their hearing.

56 Page 56 Kanamicina Amicacina Neomicina Clasificación de ototoxicidad Estreptomicina Gentamicina C Tobramicina V-C Netilmicina menor ototoxicidad V Clínica ?

57 Page 57 Corteza renal Alta concentración (5-50v) Alta concentración (5-50v)

58 Page 58 NEFROTOXICIDAD 8-26%* Es el resultado de la acumulación del AMG en las células del túbulo proximal. Aronoff et al Antimicrob.Agents Chemother. *Morales et al. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad producida por AMG. Nefrología XX (5) 2000.

59 Page 59 *Morales et al. Mecanismos implicados en la nefrotoxicidad producida por AMG. Nefrología XX (5) 2000.

60 Page 60 OTOTOXICIDAD Mecanismos Transporte a través de células en borde de cepillo. Unión a fosfatidil inositol Internalización Acumulación en lisosomas Transporte a través de células en borde de cepillo. Unión a fosfatidil inositol Internalización Acumulación en lisosomas Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na + /K + /ATPasa Lib Radicales libres Inhibición de PL-C. Activación S-R-A-A Inh. de Na + /K + /ATPasa Lib Radicales libres Fallo renal

61 Page 61 Enzimas tubulares (alanina aminopeptidasa, beta-D-glucosamina, fosfatasa alcalina) Proteinuria 2 Microglobulina Modificación del sedimento urinario (Cilindruria Leucociuria) FG Cr plas. BUN EFECTOS NAG N-acetil-beta-D-gliocosaminidasa

62 Page 62 Thadhani, R. et al. N Engl J Med 1996;334: Tubular-Cell Injury and Repair in Ischemic Acute Renal Failure

63 Page 63 Arguedas Q. Aminoglicósidos Nº38. AMP

64 Page 64 Thadhani, R. et al. N Engl J Med 1996;334: Drugs Associated with Acute Renal Failure

65 Page 65 Cuadro aumentado en : P.geriátrico I.R. previa Depleción de Na, K Fármacos nefrotóxicos. Mujeres Acidosis metabólica Enfermedad hepática AJUSTE DE DOSIS REVERSIBLE

66 Page 66 BLOQUEO NEUROMUSCULAR Neomicina Kanamicina Amikacina Gentamicina Tobramicina Inhibición de la liberación de Ach presináptica. Reducción de la sensibilidad al neurotransmisor

67 Page 67 Gram (-) Moraxella catharralis H. influenzae E. coli Klebsiella pneunonie Enterobacter sp Shigella Proteus mirabilis Pseudomona aeruginosa Francisella tularensis (E) Vibrio cholerae Pausterella pestis Mycobacterium tuberculosis Espectro de actividad Cocos Gram (+) Staph aureus MS Enterococcus S L. monocytogenes Gilbert D. et al. The Sanford Guide 39 th Ed p71

68 Page 68

69 Page 69

70 Page 70 Do we still need the aminoglycosides? Int J Antimicrob Agents. 2009; 33(3):201-5 Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des. 2007; 13(1): Selimoglu E

71 Page 71 USO CLÍNICO Infecciones por Enterococcus faecium o faecalis Peni + AMG Vanco+ AMG Infecciones serias por Gram (-) Endocarditis enterocóccica Infecciones por Enterobacterias

72 Page 72 ITU Infecciones crónicas Neumonía Septicemia Peritonitis Tularemia Francisella tularensis E GENTA 5 mg/kg/día x 10 d. USO CLÍNICO


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