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PSORIASIS CRÓNICA EN PLACAS Selección y evaluación de los nuevos tratamientos biológicos Julio Álvarez, Lorena Sanz, Alberto Touza Tutor: Dr. Antonio Carcas.

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1 PSORIASIS CRÓNICA EN PLACAS Selección y evaluación de los nuevos tratamientos biológicos Julio Álvarez, Lorena Sanz, Alberto Touza Tutor: Dr. Antonio Carcas

2 PSORIASIS: introducción Enfermedad inflamatoria crónica, curso en brotes, gran variabilidad % de la población, pico años. Etiología desconocida, multifactorial. (infeccion,farmacos,clima,traumatismos…) Patogenia: infiltrado inflamatorio linf-TH+, acortamiento del ciclo celular (4d), engrosamiento epidérmico.

3 PSORIASIS: formas clínicas(I) Psoriasis vulgar o en placas Psoriasis en gotas Psoriais invertida Psoriasis ungueal Psoriais pustulosa Eritrodermia psoriasica

4 PSORIASIS: formas clínicas (II) Psoriasis en placas

5 PSORIASIS: formas clínicas (II) Psoriasis en placas

6 PSORIASIS: formas clínicas (II) Psoriasis en gotas

7 PSORIASIS: formas clínicas (II) Psoriasis pustulosa

8 PSORIASIS: formas clínicas (II) Eritrodermia psoriasica

9 PSORIASIS: tratamiento TÓPICO: ( formas leves) -- Emolientes y queratolíticos. -- Alquitranes. -- Corticoides. -- Analógos vit-D. -- Retinoides tópicos SISTÉMICO: ( formas moderadas y graves) -- Fototerapia: UVB y PUVA -- Retinoides orales ( acitetrin) -- Inmunosupresores: MTX, ciclosporina A,…

10 ESCALAS DE VALORACIÓN PASI: (psoriasis area and severity index) rango (0 -72) PASI%: (percentage improvement from baseline) BSA: (body surface area) DLQI: (dermatology life quality index) rango (0- 30)

11 ESCALAS DE VALORACIÓN Table 1. Sample questions from the Dermatology Life Quality Index (DLQI) and the Dermatology Quality of Life Scales (DQOLS) DLQI (referring to the previous 7 days) How itchy, sore, painful, or stinging has your skin been? How embarrassed or self-conscious have you been because of your skin? How much has your skin influenced the clothes you wear? How much of a problem has the treatment for your skin been, for example, by making your home messy, or by taking up time? How much has your skin affected any social or leisure activities? How much has your skin created problems with your partner or any of your close friends or relatives? How much has your skin caused any sexual difficulties? DQOLS To what extent do you feel as follows about your skin disease: embarrassed, ashamed, depressed, distressed, suicidal, self-conscious, short-tempered, lack of hope, isolated, lack of understanding from others, dependent, anxious, or frustrated? To what extent do you worry about the following: appearance, what others think, reactions of others, and long-term effects? British Association of Dermatologists, British Journal of Dermatology, 150

12 CRITERIOS DE SELECCIÓN Eligibility criteria To be considered eligible for treatment, patients must have severe disease as defined in (a) and fulfil one of the clinical categories outlined in (b): (a)Severe disease is defined as a PASI score of 10 or more (or a BSA of 10% or greater where PASI is not applicable) and a DLQI>10. Disease should have been severe for 6 months, resistant to treatment and the patient should be a candidate for systemic therapy. In exceptional circumstances (for example, disabling acral disease), patients with severe disease may fall outside this definition but may be considered for treatment. (Strength of recommendation, level of evidence 3). AND (b) fulfil at least one of the following clinical categories (Strength of recommendation B, level of evidence 1++ and formal consensus): (i) have developed or are at higher than average risk of developing clinically important drug-related toxicity and where alternative standard therapy a cannot be used (ii) are or have become intolerant to or cannot receive standard systemic therapy (iii) are or have become unresponsive to standard therapy (iv) have disease that is only controlled by repeated inpatient management (v) have significant, coexistent, unrelated comorbidity which precludes use of systemic agents such as ciclosporin or methotrexate (vi) have severe, unstable, life-threatening disease (erythrodermic or pustular psoriasis) (vii) have psoriatic arthritis fulfilling the British Society for Rheumatology (BSR) eligibility criteria for treatment with anti-TNF agents,11 in association with skin disease 2005 British Association of Dermatologists British Journal of Dermatology

13 EFICACIA 1. ¿Cuál es la eficacia de etanercept, infliximab y efalizumab en el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave? ¿Estos fármacos son más eficaces que otros tratamientos sistémicos? ¿Cuál de ellos es más eficaz?

14 Mecanismos de acción

15 Características de los estudios Tipos de Estudios: -Ensayos clínicos randomizados doble ciego. -Revisiones Sistemáticas. Pacientes Incluidos: -Psoriasis crónica en placas moderada-severa: PASI>10, DLQI>10. -Fracaso de otros tratamientos sistémicos o contraindicación de los mismos. Variable de Medida: PASI 75 y DLQI Tiempo de seguimiento: semanas.

16 Infliximab CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence 66% 88%

17 Eficacia Infliximab Sustained Benefits of Infliximab Therapy for Dermatologic and Articular Manifestations of Psoriatic Arthritis. ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 52, No. 4, April 2005, pp 1227–1236.

18 Infliximab In.iximab treatment results in signi.cant improvement in the quality of life of patients with severe psoriasis: a double-blind placebo-controlled trial. Feldmann, S.R. et al. British Association of Dermatologists British Journal of Dermatology , pp954–960 35%50%

19 Eficacia Infliximab Es eficaz en el tratamiento. La eficacia se mantiene al menos 50 semanas (Diferente nivel de evidencia de las conclusiones) La respuesta no disminuye si el tratamiento es mantenido. Pueder ser administrado en combinación con otros tratamientos pero su eficacia no está establecida. Puede ser util en el tratamiento de la Psoriasis Artritis

20 Etanercept Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis Craig L. Leonardi, M.D., et al. N Engl J Med 2003;349:

21 Etanercept CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis National Institute for Clinical Excellence 31% 46%

22 Etanercept CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence

23 Conclusiones Etanercept Hay buenas pruebas de su eficacia. La respuesta al tratamiento se mantiene durante al menos 24 semanas. Tratamientos a largo plazo no hay datos Pauta: 1º 25mg s.c. y si no responde 50mg.

24 Efalizumab CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence 31% 22%

25 Conclusiones Efalizumab Hay buenas pruebas sobre su eficacia en P.C.P moderada severa subsidiaria de tratamiento sistémico No se ha estudiado el mantenimiento de la respuesta más allá de las doce semanas de tratamiento.

26 Otros Tratamientos Cilcosporin vs. Placebo CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence

27 Otros Tratamientos CHE/CRD Technology Assessment Group Efalizumab and Etanercept For The Treatment Of Psoriasis. National Institute for Clinical Excellence

28 Eficacia Comparada de los Diferentes Tratamientos

29 Conclusiones Los tres fármacos son eficaces frente a Placebo en el tratamiento de la Psoriasis Crónica en Placas moderada-severa. En orden de Eficacia: 1. Infliximab 2. Etanercept 3. Efalizumab Eficacia Dosis dependiente. Parece que pueden ser beneficiosos a corto y medio plazo pero faltan estudios a largo plazo. La eficacia de estos fármacos es comparable a la de los tratamientos sistémicos existentes pero no existen comparaciones directas.

30 RIESGOS DE LA TERAPIA BIOLÓGICA

31 TRATAMIENTOS ANTI-TNF INTRODUCCIÓN - Frecuencia similar en ambos grupos - Son más frecuentes los efectos adversos menos graves - 56% Pacientes con Etanercept 25mg tuvieron uno o más eventos adversos frente a un 51% Pacientes que recibieron placebo RR = 1,1. - 1% (6/415) Pacientes con Etanercept tuvieron un efecto adverso grave frente a un 1% 4/414 con Placebo RR= 1,5 - Abandono por eventos adversos RR= 0,9 en beneficio de Etanercept

32 REACCIONES ADVERSAS COMUNES ANTI- TNF: REACCIONES ALÉRGICAS (La más frecuente) - En el lugar de inyección 10-20% (duran 2-3 días, resolución espontánea). - Durante la infusión (Infliximab) 20%. No suelen ser graves. INFECCIONES (No existe mucha información ) - No superiores al tratamiento con placebo. - Mayor riesgo si tratamiento concomitante con inmunosupresores y VIH+ - Infecciones por Listeria : Sepsis (mayor riesgo con infliximab).

33 Mark, et al Biologicis in combination with non Biologics: efficaci and safety. Dermatologic Therapy, 2004 TIPOS DE INFECCIONES MÁS FRECUENTES

34 TUBERCULOSIS 70 casos en pacientes (la mayoría debidos a reactivación) - 48 de ellos al inicio del tratamiento enfermedad extrapulmonar - 4 muertes Riesgo con Infliximab X 6 respecto a placebo Menor riesgo - En monoterapia - Con Etanercept: solo 9 casos reportados a la FDA.

35 Tiempo desde inicio de Infliximab hasta diagnóstico de TBC Braun et al Tuberculosis associated with Infliximab. NEJM 2001

36 PROFILAXIS TBC. PAUTAS DE ACTUACIÓN EN TBC ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO ANTI-TNF C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis British Jounal of Dermatology 2005.

37 ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES - Evitar si Insuficiencia cardíaca grado III-IV NYHA - En grado I-II valorar muy bien la relación B-R. NEOPLASIAS - No se ha objetivado aumento de la incidencia - Excepto si han recibido PUVA previamente. Incremento de neoplasis cutáneas. - El hecho de padecer psoriasis incrementa el riesgo de padecer una neoplasia de órganos sólidos (RR=1,3-1,78). sucesivas exposiciones a UV. Otras reacciones adversas menos frecuentes pero más graves (I)

38 ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS - No si existe historia de enfermedad desmielinizante o neuritis óptica. ANAs Y SÍNDROMES LUPUS-LIKE -En relación con el tratamiento. La retirada del tratamiento resuelve el cuadro. HEPATITIS - 35 casos con Infliximab. (notificación espontánea) - Suspensión del tratamiento si ictericia y/o las enzimas hepáticas > de X 5 -Si Infección activa por VHB: Antivirales antes del inicio. Otras reacciones adversas menos frecuentes pero más graves (II)

39 EJEMPLOS: INFLIXIMAB

40 EJEMPLOS: ETANERCEPT Buena tolerancia tanto en ciclos cortos como largos de tratamiento. Gottilieb et al. Etanercept as Monoterapy in Patients with Psoriasis NEJM 2003

41 EFALIZUMAB INTRODUCCIÓN - Buena tolerancia. - No existe evidencia de aumento de infecciones ni de aumento del riesgo de aparición de neoplasias. -De elección si : - enfermedad desmielinizante - alto riesgo deTBC latente. - Problema: NO existen datos de seguridad más allá de 12 semanas. Se necesitan estudios postcomercialización

42 Leonardi J Am Acad Dermatol, 2003

43 Praiser et al. A novel Targeted T-Cell Modulator, Efalizumab, for Plaque Psoriasis. NEJM 2003

44 SÍNDROMES INFLUENZA-LIKE (los más frecuentes) - Primeras semanas de tratamiento Resolución en 3-4 semanas. TROMBOCITOPENIA - 1/ pacientes. Monitorización del recuento plaquetario. REACCIONES CUTÁNEAS (autolimitada) - Erupción pruriginosa seMS simula placas (no confundir). REBROTES DE PSORIASIS -Más frecuente en no respondedores y después de la suspensión. - Puede aparecer cualquier tipo de psoriasis EFECTOS ADVERSOS

45 - Embarazo o lactancia. - Infecciones activas. - TBC latente. (solo para anti-TNF) - Estados malignos o premalignos. Excluyendo: - Cáncer de piel no melanoma correctamente tratado. - Neoplasias diagny trat hace más de 10años. - Enfermedad desmielinizante (solo para anti-TNF). - Insuficiencia cardíaca congestiva (III-IV) (solo para anti-TNF) - Contraindicaciones relativas: - PUVA (más de 200 ciclos) - VIH o SIDA. - VHC o VHB CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA RECIBIR TERAPIA BIOLÓGICA:

46 PAUTAS RECOMENDADAS ANTES DE INICIAR EL TRATAMIENTO - Exploración dermatológica (PASI y DLQI): antes, a los 3 meses y después cada 6 meses. - Exploración general : si se plantea utilzación de Anti-TNF descartar: - Desmielinización. - Insuficiciencia cardícaca - Neoplasias (incluyendo las dermatológicas) - Descartar TBC latente. - Análisis de sangre: - Recuento - Efalizumab: mensual los 3 primeros meses y después cada 3. - Anti TNF: mensual lo 3 primeros meses y después cada 6. - Crea, Urea, Electrolitos, función hepática: cada 3 m y luego cada 6. - VHB y VHC: antes de iniciar el tratamiento. - VIH: considerar en pacientes de riesgo. - Autoanticuerpos (ANAs, Anti DNAs): antes de iniciar el tratamiento. - Análisis de orina : antes de iniciar, al 3er mes y luego cada 6 meses - Rx tórax antes de iniciar el tratamiento. Adaptado de C.H. Smith et al. Biological interventions for Psoriasis BJD 2005.

47 ¿ DEBEN TRATARSE TODOS LOS PACIENTES CON TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS?

48 Indicaciones. Beneficio/ riesgo Sólo debemos tratar a los pacientes adultos con psoriasis crónica en placas moderada o severa, que no han respondido, desarrollado intolerancia o está contraindicado la terapia sistémica. ( incluyendo MTX, ciclosporina A y PUVA) Duración de la terapia 12 semanas. Valorar los efectos secundarios y la toxicidad. EMEA 2004

49 Conclusiones. Beneficio/ riesgo (II) Poca experiencia en la práctica clínica No existen grandes estudios de seguridad y eficacia a largo plazo Si existen datos de sus beneficios a corto plazo como alternativa a terapia sistémica. Importante monitorización, educación sanitaria, recursos de enfermería. Por todo esto, no deben ser recomendados en todos los pacientes. Nunca serán tratamientos de 1º linea British Association of Dermatologists British Journal of Dermatology

50 ¿Cuál es la relación coste-eficacia de los nuevos tratamientos para la psoriasis?

51 COMPARACIÓN DE COSTES ANUALES Revisión sistemática de artículos estudios cumplen criterios (edad, duración,dosis,tamaño de muestra,..) Comparan coste-eficacia de UVB, PUVA, acitetrin, MTX, ciclosporina, etanercept, infliximab, efalizumab. PASI Y PASI%

52 CALCULO DE LOS COSTES Cost-effective= total annualized costs/PASI% QALY= incremental costs per quality- adjusted life year.

53 Table 1. Summary of Symptom Improvement by PASI TreatmentStudySpecified Dose of Active TreatmentSample SizePASI% Broadband UV-BRamsay [41] 3×/wk for 12 wk Woo [42] 3×/wk for 7 wk Walters [43] 3×/wk for 6 wk Narrowband UV-BWalters [43] 3×/wk for 6 wk PUV-ACaca-Biljanovska [55] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 wk Torras [56] 3×/wk for 10 wk AcitretinGollnick [57] 48.2 mg/d CyclosporineEllis [58] 3 mg/kg/d Reitamo [59] 1.5 mg/kg/d MethotrexateChladek [60] 7.5 mg/wk mg/wk AlefaceptLebwohl [23] 15 mg/wk EfalizumabGordon [24] 1 mg/kg/wk Lebwohl [61] 1 mg/kg/wk EtanerceptLeonardi [62] 50 mg 2×/wk InfliximabChaudhari [63] 5 mg/kg at weeks 0, 2, and UV-B* + acitretinCarlin [64] UV-B 5 - 7×/wk + acitretin 25 mg/d for 12 wk PUV-A * + acitretinLauharanta Acitretin 40 mg/d for 2 wk, then acitretin 20 mg/d + PUV-A 3×/wk for 8 wk Drug Benefit Trends. 2005;17(5):

54 Therapy Treatment RegimenAnnual Cost of Therapy Specified ActiveAssumed MaintenanceTotal Broadband UV-B*3×/wk for 12 wk [41] 2×/wk for 40 wk$4807 3×/wk for 7 wk [42] 2×/wk for 45 wk$4600 3×/wk for 6 wk [43] 2×/wk for 46 wk$4558 Narrowband UV-B*3×/wk for 6 wk [43] 2×/wk for 46 wk$4558 PUV-A [86] 4×/wk for 6 wk, then 2×/wk for 2 wk [55] 1×/wk for 44 wk$3737 3×/wk for 10 wk [56] 1×/wk for 42 wk$3737 Acitretin48.2 mg/d [57] Constant daily dose (two 25-mg tablets)$12,359 Cyclosporine3 mg/kg/d [58] Constant daily dose (two 100-mg and one 25-mg tablets)$ mg/kg/d [59] Constant daily dose (one 100-mg and one 25-mg tablets)$2789 Methotrexate7.5 mg/wk [60] Constant dose (single tablet)$ mg/wk [60] Constant dose (single tablet)$1190 Alefacept15 mg/wk [23] Two 12-week courses (single dose)$23,880 Efalizumab1 mg/kg/wk [24] Constant dose (75 mg/wk, requiring 1 vial with 50 mg of waste) $17,836 Etanercept50 mg 2×/wk for 12 wk [62] 25 mg 2×/wk for 40 wk (1 vial contains 25 mg)$21,052 Infliximab5 mg/kg at wk 0, 2, and 6 [63] 375 mg every 8 wk for 46 wk (6 administrations), requiring 4 vials with 25 mg of waste $24,898 UV-B + acitretin UV-B: 5 - 7×/wk for 12 wk; acitretin: 25 mg/d for 12 wk [64] UV-B 0.5×/wk, § acitretin reduced to 25 mg (single tablet) every other day for 40 wk $3792 PUV-A + acitretinAcitretin: 40 mg/d (one 25-mg, one 10-mg, and half 10-mg tablets) for 2 wk, then 20 mg/d plus PUV-A 3×/wk for 8 wk [65] PUV-A 0.5×/wk § + acitretin reduced to 25 mg every other day for 42 wk $6773 Table 2. Table 2. Annualized Costs of Medication/UV Treatment Drug Benefit Trends. 2005;17(5):

55 Annualized Costs of Care, Efficacy, and Cost-Effectiveness Treatment Annualized Costs of Care, $ PASI% Cost-Effectiveness, $ RxDelMonAETotalPASI1 Cost/y, PASI50 Cost/y, PASI75 Methotrexate 7.5 mg Methotrexate 15 mg PUV-A Broadband UV-B + acitretin 25 mg Broadband UV-B Narrowband UV-B PUV-A + acitretin 20 mg Cyclosporine 3 mg/kg ,025 Cyclosporine 1.5 mg/kg ,600 Acitretin 50 mg12, , ,81116,217 Infliximab 5 mg/kg24, , ,96423,946 Etanercept 50 mg21, , ,47824,717 Efalizumab 1 mg/kg17, , ,30725,960 Alefacept 15 mg IM23, , ,10945,163 Drug Benefit Trends. 2005;17(5):

56 CONCLUSIONES (I) Los trastamientos más coste-efectivos son MTX, PUVA y UVB, seguidos de ciclosporina y acitetrin. Tratamientos biológicos son menos coste-efectivos, y mucho más caros. Infliximab tiene menos coste que etanercept y efalizumab euros cuesta tratar un paciente en España con uno de estos fármacos.

57

58 CONCLUSIONES (II) Pacientes tienen un gran sufrimiento y disminución de su calidad de vida. A pesar de ser tóxicos y caros, pueden estar justificados. Tratamiento alternativo. Elección según seguridad, eficacia y coste.


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