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Universidad Autónoma de Tamaulipas Egresado de la facultad de Medicina Grado: Medico general Egresado de la facultad de Medicina Post Grado :Medico especialista.

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Presentación del tema: "Universidad Autónoma de Tamaulipas Egresado de la facultad de Medicina Grado: Medico general Egresado de la facultad de Medicina Post Grado :Medico especialista."— Transcripción de la presentación:

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2 Universidad Autónoma de Tamaulipas Egresado de la facultad de Medicina Grado: Medico general Egresado de la facultad de Medicina Post Grado :Medico especialista en Psiquiatría

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4 INSTITUTO DE ESTUDIOS SUPERIOES DE TAMAULIPAS Profesor de grado y maestría.

5 Secretaria de salud del Estado de Veracruz Modulo de Salud Mental Hospital Civil de Panuco Jefe del Área de Salud Mental

6 Secretaria de salud del Estado de Veracruz Hospital Civil de Panuco & Jurisdiccion Sanitaria #1 del estado de Veracruz Profesor adjunto del Servicio de Educación Medica continua. Área de educación de pregrado.

7 Universitat Oberta de Catalanuya Post Grado : Especialista en Conflictologia

8 Estudio de los efectos fisiológicos y bioquímicos de los fármacos y los mecanismos por los cuales se producen. El efecto farmacológico es el resultado de la interacción química o física entre el fármaco y la célula blanco. Los efectos pueden ser deseados (terapéuticos) o no deseados (RAMs). Existe una relación dosis-respuesta para cada tipo de efecto. FARMACODINAMIA Es lo que el Fármaco le hace al cuerpo

9 FARMACODINAMIA

10 Componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia una cadena de fenómenos bioquímicos que originan los efectos observados del fármaco. RECEPTOR Los fármacos también se pueden unir a sitios no específicos (Tej. Adiposo)

11 Clasificación de los fármacos según su mecanismo de acción INSPECÍFICOS La acción biológica no depende de la estructura química, sino que sus fisicoquímicas (solubilidad, pKa, poder óxido reductor, etc.) Actúan en dosis relativamente altas. Fármacos con estructuras químicas muy variadas provocan reacciones biológicas semejantes. Pequeñas variaciones en sus estructuras no provocan alteraciones importantes de su acción biológica. Ejemplos: Agentes osmóticos (Manitol), Carbón activado.

12 ESPECÍFICOS: La acción biológica depende de la estructura química. Actúan en dosis relativamente bajas. Presentan características estructurales comunes y la estructura fundamental está presente en todos ellos. Pequeñas variaciones en sus estructuras pueden provocan alteraciones importantes de su acción biológica, llevando a compuestos análogos o antagonistas. Poseen especificidad biológica, ejercen mayor efecto en un tejido que en otros. Ejemplos: casi todos.

13 ESPECÍFICOS: No mediados por receptores: Drogas que actúan modificando el pH Agentes oxidantes o reductores Precipitadores de proteínas Agentes quelantes Mediados por receptores Proteínas reguladoras Proteínas de transporte Proteínas estructurales Acopladas a canales iónicos Enzimas

14 Iónico Kcal/mol Van der Waals ,5 Kcal/mol Puentes de Hidrógeno Kcal/mol Covalente Kcal/mol Fuerza de enlace Enlaces Químicos que contribuyen a formar el complejo D-R

15 Importancia clínica del estudio de RECEPTORES 1. Determinan en gran parte las relaciones cuantitativas entre la dosis o concentración de un fármaco y sus efectos farmacológicos AFINIDAD y # TOTAL DE RECEPTORES 2. La selectividad de la acción de los fármacos depende de los receptores 3. Sirven de intermediarios en las acciones de los antagonistas farmacológicos

16 Estudio de RECEPTORES Ensayos biológicos Relación estructura química – actividad Agonistas Antagonistas Unión D-R Aislamiento de Receptores Secuenciación de AA en proteínas Aislamiento de genes y clonación

17 Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica 1. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización 1. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

18 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica Interacción fármaco-receptor Curvas de concentración-efecto FARMACO Unión al receptor EFECTO Estudios de unión de radioligandos

19 Evolución histórica del concepto de receptor John Langley (1905): Nicotina y curare Sustancia Receptiva Paul Ehrlich (1910): Especificidad antiparasitarios Quimioreceptores Los fármacos no actúan si no se fijan Toxicidad selectiva Índice Terapéutico: Dtoxica/Dterapéutica

20 Alfred Joseph Clark 1920: Teoría de la ocupación, Proporcionalidad ocupación-efecto. 1.La interacción requiere: afinidad del receptor por el fármaco y especificidad química. 2.La intensidad del efecto farmacológico es función de la fracción de receptores ocupada por el fármaco. 3.La fracción de receptores ocupada por el fármaco depende de la concentración de fármaco y del número total de receptores. 4.El efecto máximo ocurre cuando todos los receptores se encuentran ocupados.

21 Teoría de Ocupación de Receptores D + R DR Efecto K1K2K1K2 V1= k1 [D] [R] V2= k2 [DR] En equilibrio k1 [D] [R] = k2 [DR] K 2 [D] [R] K 1 [DR] == Kd Si... [R] = [RT] - [DR] [RT] [D] Kd + [D] = [DR] [Emax] C CE 50 + C = [E] K3

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23 CE 50 Efecto (%) [D] = C 100 D + R DR Efecto K1K2K1K2 K3K3 [Emax] C CE 50 + C = [E] Emax Afinidad Actividad intrinseca

24 Semilogaritmica Efecto (%) Log [D] CE 50 Lineaveawer-Burk (inversos) /E 100 Kd/Emax 1/Emax -1/Kd 1/[D] 1 Kd + 1 E Emax.C Emax = CE 50 Efecto (%) [D] = C 100 D + R DR Efecto K1K2K1K2 K3K3 [Emax] C CE 50 + C = [E] Emax

25 ESTUDIOS DE UNIÓN CON RADIOLIGANDOS Capacidad de cuantificar la formación del complejo droga – receptor. Medición de la afinidad real de una droga (K D ) por su receptor. Incubación de un tejido con concentraciones crecientes de fármaco con alta afinidad y especificidad para un receptor, marcado radiactivamente.

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27 ESTUDIOS DE UNIÓN CON RADIOLIGANDOS

28 ESTUDIOS DE UNIÓN CON RADIOLIGANDOS Kd Bmax

29 ESTUDIOS DE UNIÓN CON RADIOLIGANDOS K3K3

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31 Características de la unión D-R Medible Dependiente de la concentración y de la afinidad del fármaco por el receptor Saturable Específica Reversible

32 CE 50 Efecto (%) (E) 10 Conc. Fármaco (C) 100 Kd Fármaco unido al Receptor (B) 10 Conc. Fármaco (C) 100 E= Emax. C CE 50 + C B= Bmax. C Kd + C CE 50 Kd Actividad intrinseca Potencia Afinidad Eficacia K1K2K1K2 D + R DR Efecto K 3 o //

33 Ariens (1954): actividad intrinseca y Stephenson (1956): agonista parcial y RR 1.La interacción F-R comprende dos fases: Formación del complejo F-R y producción del efecto. 2. Además de afinidad, el fármaco debe tener capacidad para producir el efecto biológico (actividad intrínseca). 3.La actividad intrínseca tiene valores entre 1 y 0. Es igual a 1 para los agonistas completos, es igual a 0 para los antagonistas y posee valores entre 0 y 1 para los agonistas parciales.

34 Clasificación de fármacos en relación con la actividad intrínseca Agonistas: se unen al receptor y poseen actividad intrínseca. Antagonistas: se unen al receptor pero carecen de actividad intrínseca. Agonistas parciales: se unen al receptor y posen actividad intrínseca inferior a la presentada por los agonistas puros. Agonistas inversos: se unen al receptor y tienen actividad intrínseca con efectos opuestos a los del agonista puro.

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37 D + R DR Efecto K1K2K1K2 k 3 o

38 INTEGRACIÓN FUNCIONALIDAD – OCUPACIÓN DEL RECEPTOR

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40 Agonista parcial: tiene actividad intrínseca per se aunque inferior al agonista puro (menor eficacia). En presencia de agonista puro se comporta como antagonista competitivo.

41 Furchgot (1955): Receptores de reserva. Un fármaco con una eficacia muy alta podría alcanzar el efecto máximo sin necesidad de ocupar todos los receptores. La fracción no ocupada se conoce como receptores de reserva. Su existencia se demuestra con bloqueadores irreversibles. Un fármaco de baja eficacia (agonista parcial), no es capaz de alcanzar el efecto máximo aunque ocupe todos los receptores

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43 Receptores no ocupados o de reserva Acoplamiento fármaco-receptor

44 Interacción entre fármacos Antagonismo Sinérgismo Fisiológico Químico Farmacológico Competitivo No competitivo Mixto Suma Potenciación

45 ANTAGONISMO Antagonismo fisiológico: Los fármacos tienen acciones opuestas y actúan a través de receptores distintos. Antagonismo químico: Los fármacos, en base a su naturaleza química, reaccionan entre sí lo que conduce a la inactivación del fármaco activo. Antagonismo farmacológico: Implica la unión a un mismo receptor: Competitivo, No competitivo

46 Antagonismo competitivo El agonista y el antagonista compiten por el mismo lugar de unión al receptor (de carácter reversible al aumentar la dosis de agonista)

47 Emax se alcanza, CE50 aumenta

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49 Antagonismo no competitivo Se une a otro lugar del receptor que impide que el agonista ejerza su efecto biológico (no reversible al aumentar la concentración del agonista)

50 Disminución de pendiente y Emax, CE50 no se modifica.

51 Competitivo No Competitivo Modifica la afinidad Modifica la eficacia

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53 SINERGISMO Interacción entre un agonista y un agonista parcial

54 Interacción entre un agonista y un agonista parcial HA + IMP HA+IMP

55 M

56 Potenciación del efecto de un fármaco: Aumentando su concentración a nivel del receptor Aumentando su afinidad por el receptor Aumentando el número de receptores funcionantes Supersensibilización Desensibilización Modificando su actividad intrínseca

57 Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica 1. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización 1. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

58 TIPOS DE RECEPTORES 1.Canales Iónicos 2.Receptores para sustancias liposolubles 3.Con actividad tirosina quinasa 4.Receptores acoplados a proteínas G

59 1. CANAL IÓNICO

60 2. RECEPTOR PARA SUSTANCIAS LIPOSOLUBLES

61 Mecanismo de acción intracelular de los glucocorticoides

62 3. RECEPTORES CON ACTIVIDAD TIROSINA QUINASA

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64 4. RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNAS G

65 Señalización mediada por AMPc

66 Señalización mediada por inositol trifosfato

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68 REGULACIÓN DE RECEPTORES Desensibilización (taquifilaxia): Pérdida de respuesta a la acción de un ligando (fármaco) cuando éste se administra de manera continuada o repetida. Periodo de minutos/horas (Tolerancia: días/semanas) Regulación homóloga: el ligando afecta únicamente al receptor ocupado por el propio ligando Regulación heteróloga: el receptor se ve afectado por la unión de un ligando a otros receptores

69 Mecanismos (homóloga): a) Disminución en la afinidad por el ligando b) Inhibición del acoplamiento entre el receptor y los elementos de respuesta celular c) Reducción en el número de receptores - internalización (endocitosis) - degradación - disminución de la síntesis de nuevos receptores

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72 EFICACIA POTENCIA

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75 Aspectos de la actividad de los receptores de fármacos 1. Determinantes de la relación cuantitativa entre concentración del fármaco – respuesta farmacológica 1. Su actividad como proteínas reguladoras y componentes de mecanismos de señalización 1. Son elementos claves de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos

76 CURVAS CUANTALES Dosis efectiva cincuenta (DE 50 ): dosis a la cual se produce un efecto específico en el 50% de los individuos. Dosis tóxica cincuenta (DT 50 ): dosis requerida para producir un efecto tóxico determinado en el 50% de los individuos. Dosis Letal Cincuenta (DL 50 ): dosis a la cual mueren el 50% de los animales de experimentación. Utilidad: Comparación de potencias entre drogas. Selectividad para producir un determinado efecto. Índice terapéutico (IT): DT 50 /DE 50. Utilidad: margen de seguridad de una droga en particular para producir un efecto específico.

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79 Relaciones entre efectos terapéuticos y tóxicos de un fármaco Receptor EfectorRespuesta 1. D + R DR X Benéfica Tóxica 2. D + R DR Benéfica Tóxica X Y 3. D+ Benéfica Tóxica X Y R 1 DR 1 R 2 DR 2

80 GRACIA S


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