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INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMO INTERMEDIO. NADH: 10 H + 3 ATP FADH 2 : 6 H + 2 ATP.

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1 INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMO INTERMEDIO

2

3 NADH: 10 H + 3 ATP FADH 2 : 6 H + 2 ATP

4 INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMOS ESTUDIADOS INTERCONEXIONES COMPARTIMIENTOS ESTANCOS CAMINOS COMUNES METABOLISMO INTERMEDIO CON FLUJO DE METABOLITOS REGULADO

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6 Coordinación metabólica ObtenciónGasto Vías opuestas (no simultáneas) Respuestas a Condics. Ext. Cambiantes (Nutr.) + Crecimiento + Reproducción Interconex. entre tejidos: Neuronal Hormonal Energía Coordinación Intra e Intercelular Inactivación Activación Muchas otras respuestas

7 Lipólisis y Sín. de TG Beta-Oxid. y Sínt. de AG TGGlgeno. Proteínas Glicerol Glc AA + AG Ala Cys Gli Ser Treo Phe Ile Leu Lys Tyr Trp Asp Phe Tyr Ile Met Val Arg Hys Pro Glut Alfa- cetoglut Succi- nil CoA Fumarato Oxalacetato Acetil-CoA Piruvato Krebs ~P + H 2 O + CO 2 Fosforil. Oxidat. ~P + H 2 O + CO 2 Fosforil. Oxidat. CC Urea Glgenólisis y Glgenogénesis Glucólisis y Gluconeogénesis Proteólisis y Sínt. de Proteínas Degradación de AA y Síntesis de AA Todas las vías se prod. en hígado (Seg. Enzs. Spp y requerims)

8 ENCRUCIJADAS

9 Las tres grandes encrucijadas metabólicas ATP ATP G6P G6P ATP o esqueletos para biosíntesis ATP o esqueletos para biosíntesis NADPH o PP (flexible)

10 Tanto los lípidos como los carbohidratos cuando se oxidan proporcionan Acetil CoA pero los carbohidratos requieren menos energía que los lípidos para oxidarse. La mayoría de los mamíferos no pueden transformar lípidos (AG) en carbohidratos. GLICEROL- AG

11 ENCRUCIJADAS Glc-6-P Piruvato GLUCÓLISIS GLUCÓLISIS Glc LIBRE Glc LIBRE GLUCOGENOGÉNESIS GLUCOGENOGÉNESIS PENTOSAS- PATO PENTOSAS- PATO Acetil-CoA Acetil-CoA Oxalacetato Oxalacetato Gluconeogénesis Gluconeogénesis Lactato Lactato Alanina Alanina Acetil-coA Síntesis Síntesis de proteínas, T3 y T4, catecolaminas (Dopamina, Nadr, Adr), de melanina, de fenoles Oxid.total Oxid.total a CO2, H2O y E Form. Form. de Glc y CCet. Tirosina Síntesis Síntesis de proteínas, creatina, glutatión, hemo, purinas. Conjug. Conjug. c/ács. Biliares Form.Ác.hipúrico, Form.Ác.hipúrico, formilo, piruvato Conversión Conversión en serina Transaminación Transaminación Krebs Krebs Síntesis de AG Síntesis de AG Síntesis de colesterol Síntesis de colesterol Síntesis de Cpos Cetónicos Síntesis de Cpos Cetónicos Acetilaciones Acetilaciones Glicina

12 INTEGRACIÓN METABÓLICA 1º - Reconocimiento de la especialización de tejidos y órganos metab. (metab. especializado especializado) en seres pluricelulares : - cerebro – músculo – corazón – tej. adiposo – hígado – riñón 2º - Vías que los conectan: Ejemplos de interconexiones

13 FUNCIÓN ARMÓNICA CANTIDADES ADECUADAS DE METABOLITOS SE CONFORMAN REDES METABÓLICAS MECANISMOS DE REGULACIÓN

14 1 – [S] y [P] 2 – [ENZIMAS] (Todas las de la vía) 3 – CONTROL DEL NIVEL DE ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS A.Modulación de Enzs preexistentes B.Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enz

15 Control a nivel de ENZIMAS A.Modulación de Enzimas preexistentes [S] si es = o < a su K M [S] si es = o < a su K M Metabolitos regulatorios (efectores alostéricos + ó -) Metabolitos regulatorios (efectores alostéricos + ó -) Modificaciones covalentes (fosforilaciones) Modificaciones covalentes (fosforilaciones) B. Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enzima Síntesis de proteínas (transcripción, traducción) Síntesis de proteínas (transcripción, traducción) Degradación de proteínas (vida media) Degradación de proteínas (vida media)

16 REGULACIÓN HORMONAL Enzimas Paso Limitantes

17 GENERALIDADES S/MECANISMOS DE REGULACIÓN A.ETAPAS LIMITANTES p/flujo de metabolitos B.1 ras Etapas, Bifurcaciones, Reaccs. fuertemente desplazadas en 1 sentido C.Retroalimentación (feedback) s/Enzs Clave D.Existencia de Isoenzimas c/diferentes propiedades catalíticas y localizaciones celulares Experiencias en SISTEMAS COMPLEJOS muestran que el comportamiento global de la vía depende de la contribución de todas las reacciones.

18 Todas las vías metabólicas dependen directa o indirectamente del nivel de ATP (indicado por el nivel de AMP celular) Algunas Enzs. son Activadas o Inhib. Alostéricamente x AMP y algunas son Fosforiladas por la Proteín-kinasa dependiente de AMP (AMPK) Blancos de la AMPK Corazón (+) Isoenzs. Inducibles de P-FK-2/Fru-B-Pasa-2 = Control de [Fru 2,6-B-P] q´activa la P-FK-1 y la glucólisis. Ej. [O2] (+) TGLipasa sensible a Hnas. (x fosforilación) (-) Acetil-CoA Carboxilasa (Sínt. de AG) (-) HMetil-Glutaril-CoA Reductasa (Sínt. de Colesterol) (-) Glucógeno Sintasa (Sínt. de Glucógeno) Corazón (+) Isoenzs. Inducibles de P-FK-2/Fru-B-Pasa-2 = Control de [Fru 2,6-B-P] q´activa la P-FK-1 y la glucólisis. Ej. [O2] (+) TGLipasa sensible a Hnas. (x fosforilación) (-) Acetil-CoA Carboxilasa (Sínt. de AG) (-) HMetil-Glutaril-CoA Reductasa (Sínt. de Colesterol) (-) Glucógeno Sintasa (Sínt. de Glucógeno)

19 Sitios de acción de: 1 = Insulina 2= Glucagón 3= Adrenalina 4= Glucocorticoides 5= STH

20 ESPECIALIZACIÓN TISULAR EN LA INTEGRACIÓN METABÓLICA

21 CEREBRO: Transp. Iones para mantener el potencial de membrana; Sistema de recepción de estímulos de interior y exterior y envía señales a los otros órganos. SISTEMA LINFÁTICO : lleva lípidos desde el intestino al hígado TEJIDO ADIPOSO: sintetiza, almacena y moviliza TAG MÚSCULO ESQUELÉTICO: Usa ATP para realizar trabajo mecánico PANCREAS: secreta insulina y glucagón en respuesta a cambios en la glucemia HÍGADO: procesa, glúcidos, proteínas de la dieta. Sintetiza y distribuye lípidos, Ccetónicos y glucosa para otros tejidos. Convierte el exceso de N en Urea VENA PORTA: lleva NUTRIENTES desde el intestino al hígado INTESTINO DELGADO: absorbe nutrientes de la dieta, los mueve a la sangre o al sistema linfático

22 Metabolismo del cerebro en animal alimentado ~2% de masa corporal Hº ~ 20% del consumo de O 2 (reposo, bomba Na + /K + ATP asa ) Metabolismo del cerebro durante el ayuno ~5mM/l <5mM/l

23 Metabolismo en músculo esquelético Músculo esquelético en animal alimentado ~ 30% del consumo de O 2 (reposo) en el Hº (x25 veces en trab. Pesado) Músculo esquelético durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas ~5mM/l 1-2% de masa muscular Lactato

24 Consumo de energía en el trabajo muscular Lactato *Lactato: aumenta ~20`` del esfuerzo máximo, dismin. el pH y aum. el agotamiento CORAZÓN: CORAZÓN: consume AG, CC, Glc, Pir y Lact (Metabolismo AEROBIO, 40% del espacio citoplasmático son MITOCONDRIAS)Sists.AnaerobiosSists.Aerobios 0 4 seg10 seg 1,5 min 3 min

25 Metabolismo en tejido adiposo Tejido adiposo en animal alimentado ~18-20% de grasa corporal mantiene ~30 días la vida Tejido adiposo durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas LIP hna-sensible

26 Metabolismo hepático durante el ayuno. Metabolismo hepático en el animal alimentado

27 HEXOKINASA K M <0,1mM Inhib x Glc-6-P GLUCOKINASA KM ~ 5mM NO Inhib x Glc-6-PHígado Glucemia ~6mM/l = Captación <5mM/l = Glc-6-Pasa libera Glc a la sangre Glucagón - AMPc

28 Relaciones metabólicas entre tejidos y órganos en el animal alimentado

29 RIÑONES Filtran Urea Mantienen el pH sangre Excreta exceso de H + y CC en exceso NH 4 + Convierte alfa-cetoglutarato en Glc (h.50% de la Glc del cuerpo en inanición)

30 Relaciones metabolicas entre tejidos y órganos en el ayuno

31

32 Concentración en plasma (mM)

33 Integración metabólica en estado post- absortivo

34 Integración metabólica en el ayuno cociente insulina/glucagón La caída del cociente insulina/glucagón dirige el metabolismo celular de órganos y tejidos, y su perfecta interconexión e integración, asegurando el suministro continuo de glucosa al cerebro. acetilCoA formación hepática de CCetónicos En ayuno, sólo pequeña parte del acetilCoA de la b-oxidación entra en el ciclo del ácido cítrico para su completa oxidación. El destino principal es la formación hepática de CCetónicos que se liberan a sangre y se captan en tejidos p/producir energía.

35 Integración metabólica en estado de realimentación


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