Introducción Aproximadamente el 15% de las pacientes con cáncer de endometrio tienen enfermedad con características de alto riesgo de metástasis y muerte.

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2 Introducción Aproximadamente el 15% de las pacientes con cáncer de endometrio tienen enfermedad con características de alto riesgo de metástasis y muerte. Se desarrolló el estudio PORTEC-3 para investigar el beneficio de la quimiorradioterapia (QR) comparada con la radioterapia (RT) para mujeres con cáncer de endometrio del alto riesgo.

3 Introducción El cáncer de endometrio es comúnmente diagnosticado en una etapa temprana y la mayoría de las mujeres se curan con cirugía El tratamiento adyuvante para las etapas tempranas está basado en factores de riesgo, como el grado histológico, la invasión de miometrio, la edad y la presencia de invasión linfo vascular

4 Introducción Estudios randomizados comparando quimioterapia adyuvante con radioterapia externa han demostrado tasas similares de recaída y sobrevida

5 Introducción Como mayor incidencia de recaída pélvica fue reportada con quimioterapia adyuvante sola, el uso de radioterapia combinada con quimioterapia adyuvante ha sido recomendado RTOG9708 fase 2 investigó combinación de radioterapia externa con dos ciclos de cisplatino, seguidos de dos ciclos de cisplatino + paclitaxel. La sobrevida global a 4 años fue 85% y la sobrevida libre de enfermedad de 81% y la toxicidad reportada aceptable NSGO-EC-9101/EORTC-55991 compararon radioterapia externa con radioterapia + 4 ciclos de platino. Se mostro mejora estadísticamente significativa en la sobrevida libre de enfermedad con el agregado de quimioterapia

6 Introducción Ninguno de estos estudios ha reportado datos detallados de calidad de vida o toxicidad para el tratamiento de quimiorradioterapia Es esencial establecer el beneficio de un tratamiento mas intensivo neoadyuvante y el efecto en términos de mortalidad agregada y la calidad de vida que el mismo pudiera tener

7 Objetivos Analizar los beneficios en la sobrevida y la toxicidad de la quimioterapia combinada con radioterapia externa comparado con radioterapia externa sola en pacientes con cáncer de endometrio de alto riesgo Se espera el análisis final de sobrevida global, ya que el número de eventos requeridos no ha sido alcanzado aun. Este estudio establece y compara eventos adversos, síntomas reportados por pacientes y calidad de vida en mujeres con cáncer de endometrio de alto riesgo

8 Métodos Estudio internacional, multicentrico, abierto, randomizado Criterios de inclusión Estadio 1 Grado 3 (Cáncer con invasión profunda miometrial o con invasión sustancial linfo vascular) Estadio 1B Grado 3 Estadio 2 Estadio 3 A o 3C Cáncer sin histología endometroide, histología serosa o de células claras con estadío IA (invasión), IB, II o III. Score performance WHO 2-3 GB >3 y plaquetas >100 x 10 9 Función hepática y renal normal Mayores de 18 años

9 Métodos Criterios de exclusión Padecer sarcoma uterino Enfermedad maligna previa dentro de los últimos diez años Haber recibido previamente radioterapia pélvica, terapia hormonal o quimioterapia. Compromiso cervical con histerectomía radical Enfermedad intestinal inflamatoria Tumor macroscópico residual Insuficiencia renal o cardíaca Neuropatía grado 2 o mas Impedimento auditivo grado 3 o mas o un trastorno congénito de la audición Las pacientes fueron sometidas a histerectomía total con salpingo ooforectomía bilateral

10 Métodos Mujeres con cáncer de endometrio fueron randomizadas 1:1 en dos ramas – Radioterapia sola 48,6 Gy en fracciones de 1,8 Gy cinco veces a la semana por cinco semanas – Radioterapia + quimioterapia, dos ciclos concurrentes Cisplatino 50 mg/m2 en la primera y cuarta semana de radioterapia seguidos de cuatro ciclos de Carboplatino AUC 5 y Paclitaxel 175mg/m2 a intervalos de 21 dias

11 Métodos La toxicidad fue evaluada por la Common Terminology Criteria for Adverse Events versión 3.0 después de la cirugía, al terminar la radioterapia, después de cada ciclo de quimioterapia, en intervalos de seguimiento cada seis meses después de la randomización hasta los 5 años y a los 7 y 10 años Cuestionarios de calidad de vida (EORTC QLQ-C30) fueron realizados en intervalos de seis meses hasta los 24 meses, y a los 36 y 60 meses Todos los eventos adversos fueron calificados. El tiempo desde la randomización fue utilizado para comparar la severidad y duración de las toxicidades entre los grupos de tratamiento. La evaluación de los seis meses se produjo un mes posterior a la finalización de la quimioterapia en ese grupo.

12 Métodos El estudio fue cerrado el 20 de diciembre de 2013 Continua en seguimiento para el análisis de los primeros resultados Criterios de valoración primarios: sobrevida global y sobrevida libre de recaída Criterios de valoración secundarios: toxicidad relacionada a tratamiento, calidad de vida y recaída pélvica o a distancia

13 Resultados

14 Grupo Quimiorradioterapia Grupo Radioterapia Tiempo de seguimiento42.1 meses42.4 meses Linfadenectomía203 (62%)205 (62%)

15 Resultados Características de los pacientes de ambos grupos bien balanceda

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17 Resultados Quimioterapia fue discontinuada en: – 61 (19%) de pacientes por toxicidad – 31 (9%) de pacientes por decisión propia – 7 (20%) progresión de enfermedad Las reducciones de dosis fueron reportadas cuando comprendían mas del 10% de la dosis total El análisis de estos resultados está en proceso y será reportado en una publicación futura

18 Resultados N: 660 – Al 86% (570) de los pacientes se les hizo un cuestionario de calidad de vida de inicio y uno de seguimiento. – A los 24 meses 364 contestaron contestaron el de seguimiento – 14% (90) de los pacientes no pudo ser evaluado por invalidez de los cuestionarios

19 Eventos adversos reportados Al inicio no hubo diferencia en los eventos adversos entre ambos grupos. – Eventos adversos grado 2: 33% QR/29%RS – Eventos adversos grado3-4: 10%QR/9%RS

20 Eventos adversos reportados en el tiempo Eventos adversos grado II o peores: 94% QR VS 44% RS (p<0,0001) Eventos adversos grado III o mas: 61% QR VS 13% RS (p<0,0001) A los 12 y 24 meses post tratamiento no hubo diferencia significativa en los eventos adversos grado III o mas, entre ambos grupos

21 Toxicidad Persistente Toxicidad persistente Grado II a los 12 y 24 meses fue neuropatía sensorial. 10%QR VS 1%RS (p<0,0001) No diferencia significativa en toxicidad GI, GU y Hematológica a los 12 y 24 meses

22 Durante tratamiento los grupo QR tuvieron scores significativamente menores en las escalas funcionales EORTC

23 Durante el tratamiento pacientes tratados con QR tuvieron un score menor en todas las escalas EORTC, de 10 a 20 puntos menos

24 Se reportó una rápida recuperación, y a los doce meses el funcionamiento físico era la única diferencia significativa entre los dos tratamientos

25 Discusión El análisis claramente muestra que la quimioterapia adyuvante administrada durante y después del tratamiento de radioterapia pélvica provoca una incidencia significativamente mayor de eventos adversos severos de síntomas reportados por las pacientes; de disminución de la funcionalidad y de la calidad de vida en comparación con radioterapia sola. Sin embargo se observó una rápida recuperación con reducción de la incidencia de todas las reacciones adversas graves entre 6 y 12 meses después de la randomización; sin diferencias significativas en eventos adversos grado III o peor a los 12 y 24 meses Después de los 24 meses los pacientes tratados con QR todavía tenían una leve disminución en los puntajes de funcionalidad física, que podría deberse a las mayores tasas de neuropatía periférica persistente La pregunta continua siendo si el impacto en términos de toxicidad será compensado por un beneficio en la sobrevida libre de recaída.

26 Discusión El punto de los seis meses post tratamiento cuando los eventos adversos mas severos y la peor calidad de vida fue reportada por los pacientes QR, fue solo un mes post completar quimioterapia; mientras que los pacientes tratados con RS habían tenido ya cuatro meses de recuperación

27 Discusión Datos de toxicidad de quimioterapia en cancer endometrial avanzado o metastásico están disponibles de estudios randomizados en los cuales fueron usadados Doxorrubicina + Cisplatino con o sin Paclitaxel. La incidencia de neuropatía sensorial en estos estudios fue mas alta que en el PORTEC – 3. Resultados del GOG-209 en el cual el triplete de agentes fue comparado con Carboplatino + Paclitaxel están pendientes, pero en un abstract se reportó un mejor perfil de toxicidad para Carbo+Pacli con similar eficacia El estudio GOG-249 comparó radioterapia pelvica sola con braquiterapia vaginal seguidas de tres ciclos de Carboplatino y+Paclitaxel. Los primeros resultados no muestran diferencias significativas en tiempo libre de recurrencia y de sobrevida global, con mayor toxicidad en el grupo de quimioterapia

28 Discusión PORTEC-3 y GOG-258 usaron la misma combinación de quimioterapia y radioterapia, pero comparando con radioterapia sola y quimioterapia sola respectivamente. Los resultados de toxicidad y calidad de vida necesitan ser considerados a la luz de datos de sobrevida final Si estos mostraran que los esquemas de tratamiento combinados fueran superiores, los futuros estudios deberían enfocarse en esquemas de tratamiento con menor toxicidad