EFICACIA TERAPEUTICA DE DOCETAXEL Y CICLOFOSFAMIDA MAS TRASTUZUMAB EN HER2NEU POSITIVO EN CANCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO Hola Aura. El Título vamos.

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1 EFICACIA TERAPEUTICA DE DOCETAXEL Y CICLOFOSFAMIDA MAS TRASTUZUMAB EN HER2NEU POSITIVO EN CANCER DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO Hola Aura. El Título vamos a colocar solo Eficacia, aunque en objetivo secundario evaluaremos seguridad. Dra. Aura Erazo Valle Tutor Dr. Juan Carlos Falcón M. Maestría Ciencias Médicas Universidad Anáhuac Sede CMN “20 Noviembre” ISSSTE

2 DEFINICIÓN DEL PROBLEMA
El Cáncer de mama ocupa desde 2006 el primer lugar como causa de muerte por cáncer en la mujer mexicana de 25 años en adelante Las principales modalidades de tratamiento para las pacientes con cáncer mamario es la Cirugía y/o Radioterapia que pueden controlar la enfermedad loco-regional en la mayoría de las pacientes. Sin embargo más del 60% de ellas eventualmente morirán a causa de la diseminación de la enfermedad. Superando al Ca cervicouterino.

3 Fuente: INEGI. Estadísticas vitales, 2007. Base de datos.
DISTRIBUCION PORCENTUAL DE LAS DEFUNCIONES POR TIPO DE TUMOR MALIGNO Casos % CaCu Mama Hígado VB Estomàgo Pulmón Pàncreas Colorrectal Ovario Leucemias Encèfalo Linfoma no H Vias urinarias Laringe Otros EO De cada 1000 defunciones para 2006 y 138 para 2007 Fuente: INEGI. Estadísticas vitales, Base de datos. CONAPO. Proyecciones de la población de México,

4 Antecedentes American Joint Comittee on Cancer (AJCC) TNM
Cancer de Mama 2002 O Tis N0 M0 I T1 Mo IIA T0 T2 N1 MO IIB T3 IIIA T1-3 N2 N1-2 IIIB T4 IIIC Q T N3 IV Q N M1 Riesgos de recaída 5 años por EC: Estadio I % - 30% Estadio II 40% - 60% Estadio III > 90% Annals of Oncology 2008,19 (supplment 2)11-14

5 Cáncer de mama . El cáncer de mama localmente avanzado es un reto para el oncólogo (etapa más frecuente en México). La mayoría de pacientes desarrollaran metástasis a distancia, por lo que es un desafío encontrar la terapia apropiada. La enfermedad localmente avanzada comprende un gran variedad de presentaciones clínicas incluyendo tumores grandes (T4), con ganglios axilares fijos o invasión a ganglios ipsilaterales supra e infraclaviculares o de la mamaria interna Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

6 Control de la enfermedad sistémica
La Quimioterapia y Hormonoterapia son parte fundamental para control de la enfermedad sistémica la cual finalmente es la causa del deceso El diseño del tratamiento sistémico además de el reporte histológico de malignidad es necesario determinar la presencia de receptores hormonales y Her2neu (20-30% de pacientes) Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

7 HER-2 Neu Oncogén localizado en el cromosoma 17 que está sobre expresado en aproximadamente el 30% de las pacientes con cáncer de mama. Se ha demostrado que los anticuerpos dirigidos a la proteína codificada por HER-2 (p185Her-2) inhiben el crecimiento de células y transforman aquellas que tienen sobre expresado el HER-2. La sobreexpresión se asociada con una baja tasa de respuesta a los tratamientos sistémicos Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

8 Cáncer de mama El pronóstico de estos casos es diverso y depende del tamaño tumoral, de la invasión ganglionar, por lo tanto requiere de una terapia multimodal. Existe suficiente evidencia en relación a la seguridad y eficacia del trastuzumab en el tratamiento en cáncer de mama avanzado, cuando el Her2 es positivo. La sinergia entre un taxano (paclitaxel/docetaxel) y trastuzumab esta demostrado. El uso de antraciclinas se considera no deseable cuando se utiliza trastuzumab ya que ambos son cardiotóxicos. Multimodal: en la que participan el oncólogo medico, cirujano oncólogo y radioterapeuta, y con ello optimizar el tratamiento. Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

9 Quimioterapia Neoadyuvante
Es parte fundamental del tratamiento de toda paciente con cáncer de mamario operable o no. La reducción del volumen tumoral y la erradicación de las micro metástasis es de suma importancia. Mejora la respuestas clínicas y patológicas Convierte un tumor inoperable en un estado operable Evaluar in vivo la respuesta clÍnica a la quimioterapia. Mencionar que al ser operable se logra el adecuado tratamiento locoregional Fisher B, Bryant J, Wolmark, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol 1998;16(8):

10 Planteamiento del problema y Justificación
Las posibilidades de curación o de sobrevida están relacionadas con las etapas iniciales Las etapas avanzadas (localmente avanzadas o metastásicas) elimina las posibilidades de curación Estas etapas representan un costo mayor para las instituciones.

11 Planteamiento del problema y Justificación
En México predominan principalmente las localmente avanzadas. No todas las pacientes responden a quimioterapia neoadyuvante basada en antraciclinas (tratamiento estándar)antes de los taxanos antes del advenimiento de los taxanos

12 Planteamiento del problema y Justificación
En un esfuerzo por mejorar la tasa de respuesta del tumor primario con antineoplasicos como Docetaxel, un agente activo en cáncer de mama ha sido evaluado en varios estudios clínicos en forma neoadyuvante en donde se demostró que la incorporación de este agente duplica el porcentaje de respuestas patológicas completas y con ello la probabilidad de tener sobrevidas mayores Aura hay que tratar de resumir esta diapositiva, por la complejidad dejo que tu trabajes en ella. incluyendo NSABP B-27GEPAR, y estudio Aberdeen Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

13 Justificación Es necesario evaluar la eficacia y seguridad como tratamiento neoadyuvante sin antraciclinas (potencial cardiotóxico) con un taxano: Docetaxel No existe información sobre la eficacia y seguridad terapéutica con la combinación de Docetaxel y Ciclofosfamida (TC) mas trastuzumab en los Her2neu + 8 ciclos como tratamiento neoadyuvante en pacientes con enfermedad localmente avanzada. El estudio actual pretende brindar la información necesaria sobre las respuestas patológicas. y ciclofosfamida más trastuzumab en pacientes que sobre-expresen el Her2Neu. Tabernero J, Climent MA, Lluch A, et al. A multicentre, randomized phase II study of weekly or 3-weekly docetaxel in patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol, 2004;15(9):

14 Pregunta de Investigación
En pacientes con cáncer de mama (Her-2) positivo localmente avanzado : ¿ Cual es la eficacia del tratamiento con la combinación de ciclofosfamida y docetaxel, comparado con el tratamiento estándar de 5Fluorouracilo,más antraciclinas y ciclofosfamida ?

15 Hipótesis epistemológica
En pacientes con cáncer de mama (Her-2 positivo) localmente avanzado : El tratamiento con la combinación de ciclofosfamida y docetaxel es más eficaz (respuestas clínicas) en comparación con el tratamiento estándar de 5Fluorouracilo,más antraciclinas y ciclofosfamida. El cáncer de mama tiene un comportamiento diferente en México, se presenta una década antes que en otras poblaciones lo que predice que la tolerancia sea mejor y mejor respuesta al tratamiento

16 Objetivo Primario Evaluar en pacientes con cáncer de mama (Her-2 positivo y negativo) localmente avanzado : La eficacia (respuesta clínica) con el tratamiento combinación neoadyuvante de ciclofosfamida y docetaxel y trastuzumab en los Her2neu positivo La eficacia (respuesta clínica) con el tratamiento con 5Fluorouracilo, más antraciclinas y ciclofosfamida. Evaluar la tolerancia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado sometidas a tratamiento neoadyuvante .

17 Objetivo Secundario Evaluar en pacientes con cáncer de mama (Her-2 positivo) localmente avanzado: La seguridad con el tratamiento combinación neoadyuvante de ciclofosfamida y docetaxel. La seguridad con el tratamiento con 5Fluorouracilo,más antraciclinas y ciclofosfamida. La seguridad se medirà en ambos tratamientos mediante tolerancia hematologica,principalmente neutropenia. Evaluar la tolerancia en pacientes con cáncer de mama localmente avanzado sometidas a tratamiento neoadyuvante Aquí mi querida Aura hay que comentar a como vamos a medir seguridad: cuales son los puntos que se evalúan?

18 Diseño del estudio Es un estudio clínico Fase II, prospectivo, longitudinal abierto, comparativo, histórico, prolectivo, aleatorizado, controlado.

19 Selección y tamaño de la muestra
Es un estudio Fase II: Población Blanco: Pacientes con cáncer de mama, localmente avanzado Población accesible: Pacientes con cáncer de mama que acuden al servicio de Oncología Medica CMN “20 de Noviembre y hospitales regionales del ISSSTE Muestra calculada: Muestra consecutiva de casos

20 Criterios de Inclusión
Consentimiento escrito informado. Confirmación histopatológica (determinación de receptores hormonales y Her-2Neu ) Mujeres entre 18 y 70 años. Enfermedad en etapas IIB, IIIA, IIIB. Sin Tratamiento previo de Quimioterapia Estado funcional (ECOG) 0 o 1 Función Cardiaca, hepática y renal normales Requisitos de Laboratorio Hematología: Neutrófilos ≥ /L. Plaquetas ≥ /L. Hemoglobina ≥ 10g/DL

21 Criterios de Inclusión
Función cardiaca: Electrocardiograma o Ecocardiograma normales, en caso de considerarse necesario se evaluará por FEVI (MUGA Scan) Función renal: CREATININA SERICA≤ 1.5 MG/DL Función hepática: Bilirrubina total ≤ 1U LN, ASAT(SGTO) y ALAT (SGPT) ≤2.5ULN, Fosfatasa Alcalina ≤ 5 LN . Las Pacientes con ASAT y/o ALAT>1.5 LNS asociados con fosfatasa alcalina> 2.5 LNS no se consideran aptas para el estudio. Prueba negativa de embarazo (en orina o en sangre) obtenida dentro de los siete días anteriores al registro para todas las mujeres con potencial reproductivo

22 Criterios de Exclusión
1. -Tratamiento Previo para el Cáncer de Mama (Inmunoterapia, Hormonoterapia, Quimioterapia, Radioterapia) 2.-Carcinoma Inflamatorio. 3. -Cáncer de mama Bilateral 4. -Pacientes Embarazadas o en Periodo de Lactancia 5. -Cáncer de mama metastásico. 6. -Neurotoxicidad Sensorial o Motora grado 2 o mayor de acuerdo con los criterios de la NCI.

23 Criterios de exclusión
7. -Enfermedades o condiciones clínicas serias: a) Insuficiencia Cardíaca b) Trastornos Psiquiátricos c) Infección Activa d) Ulcera Péptica Activa e) Diabetes Mellitus descompensada 8. -Antecedentes o condición actual de neoplasia diferente del carcinoma de mama. 9. -Tratamiento Crónico con Corticoesteroides. 10. -Participación en otro Estudio de Investigación

24 Criterios de Eliminación
1. -Progresión o no respuesta (enfermedad estable posterior a la administración de 4 ciclos) del cáncer durante el tratamiento 2. Deseo de abandonar el estudio 3. Toxicidad grave (se excluye astenia, alopecia, hiporexia, etc.) grado 3-4 en 2 ó mas ocasiones que no revierte o mejora con las medidas de apoyo o con la reducción y ajuste de dosis de quimioterapia

25 DEFINICION DEL PLAN DE TRATAMIENTO
Un ciclo de 21 días con aplicación de ciclofosfamida y docetaxel. Día 1 (Her-2Neu positivo) Anticuerpo monoclonal ambulatorio 8 Ciclos de quimioterapia cada 21 días. TODOS las pacientes deben tener previo a su ingreso determinación de la proteína Her-2. Positivo un reporte por inmunohistoquímica  Negativo un reporte -. Casos con reporte de Her-2,dos  se deberá determinación de positivo o negativo por el método de FISH.

26 DEFINICION DEL PLAN DE TRATAMIENTO
ESQUEMA DCH (DOCETAXEL-CICLOFOSFAMIDA-TRASTUZUMAB) a) Docetaxel: 75 mg x m2 de superficie corporal diluida en 250 ml. SF 0.9% ó SF5% a pasar en minutos de forma IV el día 1 cada 21 días por 8 dosis b) Ciclofosfamida: 500 mg x m2 de superficie corporal diluida en 100 ml. SF 0.9% a pasar en minutos de forma IV el día 1 cada 21 días por 8 c) Trastuzumab: - Dosis de carga: 8 mg x kilogramo de peso en 500 ml SF 0.9% a pasar en 2 horas el día 1 del primer ciclo - Dosis de mantenimiento: 6 mg x kilogramo de peso el día 1 a pasar en 45 a 60 minutos cada 3 semanas los ciclos 2,3,4,5,6,7,8

27 Plan de tratamiento Un ciclo de 21 días con aplicación de quimioterapia el día 1 y el anticuerpo monoclonal el día 1 del ciclo de forma ambulatoria Los pacientes con reporte de patología Her-2 positivo recibirán tratamiento con el esquema docetaxel-ciclofosfamida y trastuzumab Los pacientes recibirán 8 ciclos de quimioterapia cada 21 días El trastuzumab se aplicara durante los 8 ciclos de quimioterapia

28 Determinación de HER-2 Todos las pacientes deben tener previo a su ingreso determinación de la proteína Her-2. Se contempla como positivo un reporte por inmunohistoquimica  y negativo un reporte . Para los casos con reporte de Her-2  se deberá determinación de positivo o negativo por el método de FISH.

29 PRE- MEDICACIÓN ANTES DEL TRATAMIENTO
CON QUIMIOTERAPIA Dexametasona 8mgs IV cada 12 horas (o Equivalente) iniciando el día previo a la administración de la quimioterapia y posteriormente vía oral cada 12 horas por un total de 6 dosis, despues de la misma. Granisetron 1 mg IV 30 minutos antes del tratamiento Difenihidramina 25 mg IV 30 minutos antes de recibir de tratamiento Antieméticos y protectores de la mucosa gástrica: Se seguirá los criterios habituales del centro.

30 Factores de crecimiento hematopoyético:De acuerdo al manejo habitual del centro. Cuando el Investigador así lo considere,uso de G- CSF: está indicado administrarlo de forma profiláctica a la dosis de 150 μg/ día (19.2 MUI/m2/día) durante los días 2 al 6 del segundo ciclo en adelante. Diuréticos: En casos de retención de líquidos (grado moderado o severo) se iniciará tratamiento con: Furosemida 20 mg al día.

31 CIRUGÍA Todas las pacientes evaluables para Cirugía podrán ser sometidas a Cirugía conservadora o a Mastectomía Radical Modificada de mama una vez recuperados los valores normales de la Biometría Hemática, en un período no mayor de 6 semanas después de la administración de la última dosis de Quimioterapia. Cada médico definirá el tratamiento quirúrgico.

32 RADIOTERAPIA Esta estará indicada (ciclo mamario completo): en las pacientes con Cirugía Conservadora, inmediatamente después de la Cirugía. En las pacientes con Mastectomía Radical Modificada la Radioterapia se administrara según resultados de patología

33 Recolección de datos Registro basal: Este formato registrará datos personales, antecedentes de importancia (no patológicos y patológicos), etapificación de acuerdo al sistema de estadificación del AJCC 2002, exploración física, laboratorios, estudios de gabinete. 2) Registro de citas subsecuentes: En el cuál se reportará el inicio de tratamiento y el número de ciclos; exploración física, estudios de laboratorio y gabinete, toxicidad ( de acuerdo a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos V3.0.) y respuesta de acuerdo a los criterios de la OMS. 3) La información obtenida se recabará en los formatos de Hojas de Recolección de Datos que serán los siguientes:

34 Recolección de datos 3) Fin de tratamiento: Se reportará el motivo, exploración física, laboratorios y estudios de gabinete, toxicidad (de acuerdo a los criterios CTCAE v3.0); l); la respuesta objetiva 4) Registro de Seguimiento: Se reportará la toxicidad tardía y el estado actual de la enfermedad. y tratamientos posteriores

35 Hojas de Recolección de Datos
Registro Basal Nombre: Edad: No Paciente: Peso: Teléfono: Talla: Fecha de Nacimiento: Fecha de Ingreso al proyecto: Superficie Corporal: Fecha de diagnóstico: Sitio del Primario: Estadio clínico: (Etapa y TNM): Antecedentes de importancia:

36 Reporte de Patología inicial
Tratamiento de QT Neoadyuvante

37 ECOG (Estado funcional):
Exploración física (datos de importancia): 1. 2. 3. 4. 5. 6. Laboratorio (Fecha: / / ): Hb ALT Otros Leucocitos AST Neutrófilos BT BI Plaquetas Magnesio Calcio Creat. Sérica Albúmina Glucosa

38 Estudios de gabinete: Estudio Fecha (dd/mm/aaaa) Hallazgo (medición) 1. 2. 3. 4. 5.

39 Reporte de patología

40 Comentarios: Nombre y Firma del recolector de datos, y fecha

41 No Paciente: Fecha de Cita: Registro de Toxicidad Toxicidad Grado

42 ECOG (Estado funcional):
Exploración física (datos de importancia): 1. 2. 3. 4. 5. 6. Laboratorio (Fecha: / / ): Hb ALT Otros Leucocitos AST Neutrófilos BT BI Plaquetas Magnesio Calcio Creat. Sérica Albúmina Glucosa

43 Estudios de gabinete: Estudio Fecha (dd/mm/aaaa) Hallazgo (medición) 1. 2. 3. 4. 5. Valoración de la Respuesta (especificación) Respuesta completa: Respuesta parcial: Enfermedad Estable: Progresión: No Evaluable:

44 Comentarios: Nombre y Firma del recolector de datos, y fecha No Paciente: Fecha de Cita: Registro de Toxicidad Toxicidad Grado

45 ECOG (Estado funcional):
Exploración física (datos de importancia): 1. 2. 3. 4. 5. 6. Laboratorio (Fecha: / / ): Hb ALT Otros Leucocitos AST Neutrófilos BT BI Plaquetas Magnesio Calcio Creat. Sérica Albúmina Glucosa

46 Estudios de gabinete: Estudio Fecha (dd/mm/aaaa) Hallazgo (medición) 1. 2. 3. 4. 5. Valoración de la Respuesta (especificación) Respuesta completa: Respuesta parcial: Enfermedad Estable: Progresión: No Evaluable:

47 Comentarios: (MOTIVO DE SUSPENSIÓN DEL TRATAMIENTO)
Número de ciclos aplicados: Motivo de suspensión: Toxicidad ( ) Retiro de consentimiento ( ) Evento adverso serio ( ) Progresión ( ) Suspensión de tratamiento ( )

48 Registro de SEGUIMIENTO
No Paciente: Fecha de Cita: Registro de Toxicidad Tardía Toxicidad Grado ECOG (Estado funcional): Exploración física (datos de importancia): 1. 2. 3. 4. 5. 6.

49 Estado actual de la enfermedad:
Progresión _______ Sin progresión ___________ Muerte ______ Fecha de progresión ______________ Fecha muerte__________________ COMENTARIOS Nombre y Firma del recolector de datos, y fecha

50 Definición operacional de Variables
Edad: Variable cuantitativa, discreta, con unidad de medición en años cumplidos. Peso: Variable cuantitativa continua, con unidad de medición en Kilogramos,corresponde al peso del paciente a su ingreso Talla: Variable cuantitativa continua, con unidad de medición en metros. Numero de pacientes variable cuantitativa discreta Registrarán hasta 2 decimales de las variables continuas. Número de paciente: Variable cuantitativa discreta, Peso: la cuál corresponderá al peso del paciente al ingreso

51 Descripción operacional de Variables
Estadificación clínica: Variable cualitativa, ordinal. El sistema de Estadificación es de acuerdo a Tumor-Ganglio-Metástasis del American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2002 Superficie Corporal: Variable cuantitativa continua, con unidad de medición en metros cuadrados (fórmula de Dubois): Superficie corporal = ( * talla) * ( peso). Fecha del diagnostico: Variable cualitativa nominal, su escala será determinada en día/mes/año . Las definiciones para involucro de ganglios linfáticos regional (N) y metástasis a distancia (M) son uniformes para todas las regiones. La definición de N esta basada en el tamaño y lateralidad de los ganglios involucrados, La estadificación para el tumor primario (T) se refiere al tamaño del tumor e involucro de tejidos adyacentes;. Quedando agrupados por estadios: IIB T2 N1 M0 T3 N0 M0 IIIA T0 N2 M0 T1 N2 M0 T2 N2 M0 T3 N2 M0

52 Variables Laboratorio
Laboratorios: Hemoglobina: gramos por decilitro. Neutrófilos: células por microlitro. Plaquetas: células por microlitro. Calcio: miligramos por decilitro. Magnesio: miligramos por decilitro. Albúmina: gramos por decilitro. ALT Y AST: unidades internacionales por litro. Antecedentes de importancia: Variable cualitativa, nominal, sin unidad de medición, que consiste en incorporar aquellos antecedentes personales no patológicos y personales patológicos que se consideren de importancia para su padecimiento neoplásico en estudio o del tratamiento a recibir.

53 Variables Laboratorio
Bilirrubinas: miligramos por decilitro. Creatinina sérica: miligramos por decilitro. Calcio: miligramos por decilitro. Magnesio: miligramos por decilitro. Albúmina: gramos por decilitro. ALT Y AST: unidades internacionales por litro. Glucosa. miligramos por decilitro. Estudios de Gabinete: Electrocardiograma o Ecocardiograma, en caso de considerarse.

54 Descripción operacional de Variables
ECOG: Variable cualitativa ordinal definida en estadios del 0-4 de acuerdo a la clasificación del ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), se establecerá de acuerdo a la clasificación correspondiente al momento de la recolección de datos: 0- Vida normal sin limitaciones de ningún tipo. 1- Limitación para actividades que requieren de grandes esfuerzos físicos. 2- Se vale por sí mismo, puede estar fuera de cama o en reposo menos del 50% del día. 3- No se vale por sí mismo, se encuentra encamado o en reposo más del 50% del día. 4- Inválido, dependiente y encamado al 100% . Exploración Física: Variable cualitativa, nominal, sin unidad de medición preestablecida, en los que se registrarán los datos clínicos iniciales de importancia para el estudio, así como nuevos datos encontrados durante todo el seguimiento del estudio.

55 Descripción operacional de Variables
Toxicidad: Variable cualitativa, nominal, sin unidad de medición establecida, en la que se registrarán aquellas manifestaciones clínicas secundarias a toxicidad por el tratamiento en estudio. Grado de toxicidad: Variable cualitativa, ordinal, definida en grado de severidad de 1-5 de acuerdo a la CTCAE v3.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0) del NCI (National Cancer Institute) de los Estados Unidos (Anexo 4 ), se registrarán en cada visita mediante interrogatorio directo y exámen físico, según se trate de signos o síntomas, respectivamente.

56 Descripción operacional de Variables
Valoración de la Respuesta: Variable cualitativa, nominal con escala de medición basada en los criterios de la OMS, la respuesta del tumor será medida por evaluación clínica y estudios de imagen, la cuál será evaluada durante las visitas y al final del tratamiento, así como de 8 a 12 semanas posterior al término

57 Definición operacional de Variables
Definición de respuesta: Respuesta objetiva: Es el cambio en la suma de los productos de los diámetros mayor y perpendicular , no máximo número de lesiones especificadas. Respuesta Completa: Desaparición de toda enfermedad conocida, confirmada mayor o igual a 4 semanas. Respuesta Parcial: Mayor o igual del 50% de disminución de la línea basal, confirmada por más de 4 semanas. Progresión de la Enfermedad: Incremento de más o igual al 25% en una o más lesiones o aparición de nuevas lesiones.

58 Definición operacional de Variables
Número de ciclos aplicados: Variable cuantitativa, discreta, con unidad de medida en números enteros, se registrarán los ciclos aplicados, iniciando con un primer ciclo de un intervalo de 3 semanas, 8 ciclos Motivo de suspensión: Variable cualitativa, nominal, con escala de medición que comprenderá las siguientes opciones: toxicidad, retiro de consentimiento, evento adverso serio, progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento por el paciente, la cuál se registrará en el momento del evento

59 Metodos estadísticos Estadistica descriptiva para las caracteristicas generales de las muestras. Prueba de K. Smirnoff para evaluar la paridad de ambos grupos. Variables continuas entre grupos: t Student o Suma rangos Wilcoxon. Variables continuas antes – después: t Pareada o Rangos señalados Wilcoxon. Variables nominales: Chi2 o Exacta de Fisher Sobrevida: Kaplan Meir

60 Aspectos etícos Todos los pacientes firmarán una carta de consentimiento escrito informado que será evaluada por el Comité de Etica en investigación