Dr. Pablo Muxí Unidad de Hematología Hospital Británico Montevideo – Uruguay Profesor Agregado, especialista en Medicina Interna y Hematología Director.

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1 Dr. Pablo Muxí Unidad de Hematología Hospital Británico Montevideo – Uruguay Profesor Agregado, especialista en Medicina Interna y Hematología Director de la Unidad de Hematología y Trasplante de Médula Ósea del Hospital Británico de Montevideo, Uruguay Asesor del Fondo Nacional de Recursos en Drogas de Alto Costo en hemato-oncología en los programas de linfomas no Hodgkin B, leucemia mieloide crónica y mieloma múltiple. Profesor Agregado de Hematología, Facultad de Medicina, UDELAR Becario Fullbright en el Hospital Montefiore Medical Center de Bronx NYC , autor de múltiples publicaciones científicas nacionales e internacionales.

2 La EMR – ¿debería ser el objetivo final del tratamiento?
Rol de los  factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde vamos. La EMR – ¿debería ser el objetivo final del tratamiento? Dr. Pablo Muxí Hospital Británico Montevideo - Uruguay

3 La EMR – no debe ser el objetivo final del tratamiento
Rol de los  factores pronósticos y del objetivo terapéutico en la toma de decisión del tratamiento. De dónde partimos y hacia dónde vamos. La EMR – no debe ser el objetivo final del tratamiento Dr. Pablo Muxí Hospital Británico Montevideo - Uruguay

4 Sin definición cual es el mejor método de estudio.
Evaluación de EMR Sin definición cual es el mejor método de estudio. Citometría de flujo: disponible y económico: sensibilidad 1/10.000 PCR: caro y de menor disponibilidad: sensibilidad 1/ Hallek M. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: International Workshop on CLL updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: Böttcher S. Standardized MRD flow and ASO IGH RQ-PCR for MRD quantification in CLL patients after rituximab-containing immunochemotherapy: a comparative analysis MRD flow in CLL after rituximab Leukemia 23, (November 2009)

5 EMR factor pronóstico Moreton P, Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after alemtuzumab therapy is associated with prolonged survival. J Clin Oncol 2005; 23: 2971–2979. N: 91 LLC previamente tratados A: 30 mg/día 3/7, media de 9 semanas 20% EMR - > Sobrevida Global, > Sobrevida Libre de Tratamiento

6 EMR factor pronóstico CLL8: FC vs FCR en LLC no tratados
Böettcher S, GCLLSG et al, Blood 2008; 110:Abstract 326. CLL8: FC vs FCR en LLC no tratados Estudio de EMR con citometría de flujo de 4 colores Valoración de EMR a las 3 series, a 1 mes de finalizar y a 2 meses de finalizar FCR > EMR- que lleva a mejor SLP y mayor SG

7 EMR factor pronóstico 2 months post–treatment R-FC FC < 10-4
Cut-off n Events < 10-4 49 7 ≥ 10-4 – < 10-2 72 27 ≥ 10-2 24 20 FC 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 < 10-4 R-FC Cut-off n Events < 10-4 90 22 ≥ 10-4 – < 10-2 31 11 ≥ 10-2 14 13 Probability ≥ 10-4 – < 10-2 ≥ 10-2 12 24 36 48 Böttcher S, et al, Blood 2008; 110:Abstract 326

8 Anomalías Citogeneticas factor pronóstico luego de FC-R
PFS CLL8: R-FC1 PFS REACH: R-FC2 1.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 13q– 0.8 +12q 0.6 13q– Event-free rate Event-free rate no aberration 0.4 17p- 11q- 17p- 0.2 11q- 6 12 18 24 30 36 42 48 54 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time (months) Time (months) 1. Stilgenbauer S, et al. Blood 2008;112:Abstract 781. 2. Robak T, et al. Blood 2008; 112:Abstract LBA-1. Presentation update.

9 Enfermedad Mínima Residual
Kwok M. Minimal residual disease is a predictor for progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia that is independent of the type or line of therapy. 51st ASH Meeting, Dec, 2009; . Abstract 540. “achieving MRD negativity in CLL is an independent predictor of survival in multivariate even when a variety of different treatment approaches are considered and regardless of the line of therapy.. This is the strongest evidence yet that achieving MRD negativity is the most appropriate aim of therapy in CLL for patients who are fit enough for such an approach. Furthermore patients who achieve MRD negativity after their first therapy have a 5 year PFS of 89% and a 5 year overall survival of 95% suggesting that the optimal time to attempt to achieve MRD negativity is with first line therapy.”

10 EMR como objetivo ¿Como obtener el objetivo de EMR - ?
Tratamiento más intensivo Tratamiento de mantenimiento Tratamiento de consolidación Trasplante de progenitores hematopoyéticos RUBRA: Respuesta de votación interactiva

11 Tratamiento intensivo
Bosch F, JCO Vol 27 sep Fase II prospectivo Objetivos: tasa de respuesta, EMR y toxicidad RFCM + mantenimiento con R N: 72 LLC no tratados, < 70 años R: 500 mg/m2 (1 ciclo) 375 mg/m2 F: 25 mg/m2 1-3 C: 200 mg/m2 1-3 M: 6 mg/m2 1 R: mantenimiento 375 mg/m2 c/3meses 46% EMR –

12 Tratamiento intensivo
Lamanna N, JCO, Vol 27, Feb 2009 Fase II prospectivo Objetivo: SGlobal, tiempo a la falla del tto, duración de la respuesta FCR secuencial en LLC no tratados N: 36. edad media 59 (37-71) F: 25mg/m2 1-5/28 días X 6 C: 3000 mg/m2 /21 días X 3 R: 375 mg/m2/7 días X 4

13 Consolidación Montillo M. JCO, Vol 24 May 2006
Alemtuzumab luego de tratamiento efectivo con fludarabina Objetivo: RC, RP y EMR N. 34 LLC tratados con fludarabina, < 65 años A: 10 mg s/c 3/semana X 6 semanas

14 Consolidación Lin T, JCO, CALGB 10101, published ahead of print Aug 2010 Fase II prospectivo Consolidación con alemtuzumab luego de F+R X 6 ciclos en LLC no tratados A: 3 mg d 1, 10 mg d 3, y 30 mg d 5, luego 30 mg 3/7 días X 5 semanas N:102, edad media 61 años (23-82)

15 Consolidación 58/102 recibieron alemtuzumab
42/58 (72%) completó 6 ciclos PFS OS

16 Consolidación Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101.
Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009 F/FC seguido de alemtuzumab A: 30 mg i/v 2/semana X 12 semanas Infecciones severas 7/11 (CMV, Aspergilosis, BK, HZV), suspensión del estudio Wendtner CM, (GCLLSG). Leukemia 2004; 18: 1093–1101 Schweighofer C. BJH, Vol 144, 95-98, January 2009

17 Consolidación - Mantenimiento
Del Poeta G. Cancer Vol Jan 2008 75 LLC no tratados (CR/PR) F: 25 mg/m2 1-5 X 6 R: 375 mg/m2/ semana X 4 Consolidación (MRD+) 29/71 R: 375 mg/m2/28 días X 4 Mantenimiento R: 150 mg/m2/28 días X 12 PFS

18 Trasplante de progenitores hematopoyéticos
Dreger P. GCLLSG. Blood, online July 2010 Estudio fase II prospectivo LLC años, de alto riesgo citogenético en progresión, o recaída/progresión precoz luego de tratamiento con análogos de las purinas Trasplante alogénico con condicionamiento de intensidad reducida FC +/- ATG, FC + TBI + Alemtuzumab EICH: CSA + Mtx/MM. EICH aguda (II-IV)45%, (III-IV)14% 90/113 pacientes con LLC de alto riesgo DLI: 4 semanas en quimera mixta o EMR+ 50% EMR – al 1 año ATG no relacionados

19 Surveillance Epidemiology and End Results National Cancer Institute
SEER: : leucemia linfoide crónica Mediana de edad 72 años 69,2% > 65 años 42,5% > 75 años 30,8% de 65 años Sobrevida Global relativa a 5 años: 78,4%

20 SEER Cancer Statistics, 1975–2002
US CLL population 2002 44% 31% 25% 0-64 years 75 years 65-74 years SEER Cancer Statistics, 1975–2002.

21 LLC: estados comórbidos
Comorbilidad menor Comorbilidad mayor Sin comorbilidad 46% 43% 11% LLC en la Mayo Clinic desde 1995 Thurmes P, et al. Leuk Lymphoma 2008; 49:49–56.

22 Fludarabina vs clorambucil CLL-5: >65 a Binet C o A-B sintomáticos pacientes con comorbilidad
Chlorambucil 0.4–0.8 mg/kg, max 12 months 6 x Fludarabine 25 mg/m2 vs Chlorambucil Chlorambucil 100 Fludarabine 100 80 60 40 20 Fludarabine 80 Cumulative survival (%) 60 Cumulative survival (%) 40 20 20 40 60 80 100 20 40 60 80 100 Progression-free survival (months) Overall survival (months) Cramer P, et al, Blood 2006; 108:Abstract 2840.

23 Strategy of patient stratification in GCLLSG trials
‘Go-go’ Completely independent No co-morbidity Normal life expectancy  Aggressive chemotherapy ‘Slow-go’ Some co-morbidity Impaired organ function Reduced performance status  Less aggressive approach ‘No-go’ Severely handicapped High co-morbidity Reduced life expectancy  Palliative care

24 Un 30% de los pacientes con LLC nunca requieren tratamiento en su vida
Por edad, morbilidad asociada y riesgo de enfermedad, es muy pequeño el porcentaje de pacientes que pueden ser objeto de un tratamiento intenso en búsqueda de la negativización de la ERM No hay estudios prospectivos aleatorios que hayan tenido como objetivo el estudio de sobrevida global y de sobrevida libre de progresión a partir de la obtención de ERM-