Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT Pedro Chaná Centro de trastornos del Movimiento Universidad de Santiago Unidad de Movimientos Anormales.

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2 Enfermedad de Parkinson: Inhibición de la COMT Pedro Chaná Centro de trastornos del Movimiento Universidad de Santiago Unidad de Movimientos Anormales Clínica Alemana Santiago

3 Evolución Enfermedad de Parkinson Dx Luna de Miel Rx Inicio 0 3 8 15 20 años Fluctuaciones motoras Complicaciones resistentes Trastornos cognitivo Muerte Dx Diagnostico Rx inicio de la levodopaterapia

4 Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Etapas InicialesEtapas Tardías Farmacológica de Apoyo Terapia

5 Algoritmo propuesto para el tratamiento inicial de la enfermedad de Parkinson Paciente con EP ¿Requiere tratamiento sintomático? No ¿Tratamiento Neuroprotector? Si Considerar edad y estado cognitivo Terapia de apoyo ¿Tratamiento Neuroprotector?

6 N Engl J Med, Volume 351(24).December 9, 2004.2498-2508

7 Recomendación: Paciente jóvenes dosis de levodopa bajas <400 mg día

8 Rascol: N Engl J Med, Volume 342(20).May 18, 2000.1484-1491

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10 Recomendación: Mantener una estimulación dopaminérgica continua

11 The Effects of Entacapone on Motor Complications in Levodopa Treated MPTP Marmosets Jenner et al. 2002 Levodopa QID Regimen Compared with levodopa alone, QID levodopa combined with entacapone significantly: Enhanced antiparkinsonian efficacy Increased duration of ‘on’ time Decreased the intensity and duration of dyskinesias † P<0.05 †† 0 1 2 3 4 Day 1Day 4Day 7Day 10Day 13Day 16 Levodopa QID + entacapone Levodopa QID Peak dyskinesia n = 8 Dyskinesias severity was measured as: absent (0), mild (1), moderate (2), marked (3) or intense (4)

12 Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Etapas InicialesEtapas Tardías Farmacológica de Apoyo Terapia

13 Complicaciones Evolutivas Enfermedad de Parkinson Trastornos motores Perdida de la eficacia terapéutica de L-dopa Fluctuaciones de la respuesta motora Disquinesias Trastornos Neuro-Psiquiátricos Trastornos autonómicos Otros Chaná et al Mov Disord 9:(supp1);257 1994

14 Fluctuaciones motoras DíasHoras

15 Semiología de las complicaciones motoras en la enfermedad de Parkinson avanzada Horas Diskinesias de peak dosis Diskinesias bifásicas Distonías Parkinsonismo

16 Do Evolución de la enfermedad Fisiopatología complicaciones motoras Enfermedad de Parkinson Pre-sinápticos Disminuye la capacidad de almacenaje Progresión enfermedad Respuesta de larga duración Post-sinápticos Hipersensibilidad de receptores Estimulación pulsátil 95% neuronas Do estriatales perdidas Diskinesia Do

17 Ventana terapéutica Discinesias, ON Horas L-dopa Evolución Enfermedad Estimulación pulsátil

18 DOCDOC Si No Uso conservador de levodopa ID plus ICOMT >70 Levodopa ID plus ICOMT <60 Levodopa ID plus ICOMT Agonistas dopaminérgicos Amantadina y anticolinérgicos Asociación precoz Bajas dosis Ldopa Predominio tembloroso Tratamiento de la EP inicial 60-70 Edad

19 Manejo fluctuaciones motoras Fluctuaciones motoras 1 Fraccionamiento de la levodopa o formulaciones retardadas 2 Optimización de la cinética de la Ldopa 3 Adición de otros fármacos Inhibidores de la COMT Agonistas dopaminérgicos 4 Estimulación dopaminérgica contínua 5 Cirugía

20 Optimización de la cinética periférica de la levodopa Levodopa liquida Tomar medicación con estomago vacío Evitar anticolinérgicos Evitar comida rica en proteínas Mejorar el vaciamiento gástrico Evitar el estreñimiento Levodopa Estomago Intestino delgado Sistema sanguíneo Cerebro

21 Nutt et al N Engl J Med 310:483-488 1984

22 * Chana et al JNNP 2004

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24 Improvements in Daily ‘On’-Time Using Entacapone as an Adjunct to DDCI/Levodopa Change in proportion of ‘on‘ time Time (weeks) W 2 4 816 24 0 5 10 15 P < 0.05 Change in daily ‘on‘ time (h) B2481624 Withdrawal Time (weeks) -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 NOMECOMT: Rinne et al. 1998 UK-IRISH: Brooks et al. 2003 Change in daily ‘on’ time (h) (mean of months 4 and 6) Time (weeks) CELOMEN: Poewe et al. 2002 Total ‘on’ time (h) B261624 9 9.5 10 10.5 11 11.5 12 * Levodopa/DDCI plus entacapone Levodopa/DDCI plus placebo SEESAW: Parkinson Study Group, 1997 P < 0.001 EntacaponePlacebo 0 0.5 1 1.5 P < 0.01 *P < 0.05

25 Catecol -O- Metiltransferasa COMT Es una enzima que cataliza la transferencia de grupos metilos. Tiene múltiples sustratos: Catecolaminas (levodopa, dopamina...), Catecol estrógenos, Acido ascórbico, Fármacos Se distribuye universalmente pero en especial en hígado y riñones.

26 Inhibidores de la COMT Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179. HO C NO 2 C CN C CH 3 H CH 2 Entacapone O N CH 3 CH 2 O HO C NO 2 Tolcapone CH 3

27 Inhibidores de la COMT en la enfermedad de Parkinson L-DOPA Dopamina 3-OMD L-DOPA Dopamina 3-OMD Otros Metabolitos BHE L-DOPA Dopamina 3-OMD MucosaIntestinalCirculaciónEstriatum L-DOPAOral L-DOPA Dopamina 3-OMD L-DOPA Dopamina 3-OMD BHE L-DOPA Dopamina 3-OMD MucosaIntestinalCirculaciónEstriatum L-DOPAOral L-DOPA Dopamina 3-OMD L-DOPA Dopamina 3-OMD BHE L-DOPA Dopamina 3-OMD MucosaIntestinal CirculaciónEstriatum L-DOPAOral InhibidorDC + + InhibidorDC + InhibidorCOMT

28 Efectos de los inhibidores de la COMT Disminuyen la metabolización hepática de levodopa Reducen la O-Metilación de L-dopa Aumentan la disponibilidad de L-dopa a nivel del sistema nervioso central Prolongan la acción de levodopa Tomografía de emisión de positrones acumulación de fluorodopa en el estriado antes y despues del uso 800 mg entacapone

29 Efectos de los inhibidores de la COMT en modelos animales Dosis de inhibidor COMT (mg/kg) Dopamina enfluido de dialisis estriatal (% de control AUC 0-280 minutos ) CGP 28014 * = P<0.05. †= P<0.01 vs controles. AUC = area bajo la curva de concentración-tiempo. Männistö PT. CNS Drugs 1994;1:172-179. Dosis de Inhibidor COMT (mg/kg) Vueltas en 5 horas 15 minutos Entacapone † * * † * † 0 3 10 0 3 0 3 Vehicle 10 Tolcapone CGP 28014 EntacaponeTolcapone 0 50 100 150 200 250 0 500 1000 1500 2000

30 Entacapone O HO NO 2 CN N CH 2 CH 3 IC50 (hígado de rata): 160 nmol/L Inhibidor periférico de la COMT Dosis: 200 mg concomitantemente con levodopa Nissinen et al. 1992

31 Entacapone Inhibición de la COMT en los Eritrocitos (promedios de n=5-6 voluntarios sanos ) Keränen et al. 1994 140

32 Entacapone 200 mg Placebo Niveles Plasmáticos de Levodopa (promedios de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

33 Entacapone Aumento en la Biodisponibilidad de Levodopa (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

34 Entacapone Disminución en los Niveles Plasmáticos de 3-OMD (AUC) (promedios + SEM de n=12 voluntarios sanos) Keränen y col. 1993

35 Da Prada et al. 1990 Tolcapone O HO NO 2 CH 3 CI50 (hígado de rata): 36 nmol/L inhibidor periférico y potencialmente central de la COMT Dosis : 100 o 200 mg tres veces x día

36 Tolcapone Inhibición de la COMT en los eritrocitos (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

37 Tolcapone Niveles plasmáticos de levodopa (promedios de n=8 voluntarios sanos) Jorga y col. 1995 200 mg Placebo

38 Tolcapone Aumento en la biodisponibilidad de levodopa (AUC) (promedios + SEM de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

39 Tolcapone Niveles Plasmáticos de 3-OMD (promedios de n=6 voluntarios sanos) Dingemanse y col. 1995

40 Entacapone vs Tolcapone

41 Toxicidad Tolcapone Mitocondria Bilis - -

42 Toxicidad tolcapone Prevalencia 2 a 3 % aumento enzimatico 1 por 1.000 eventos adversos severos 3 por 100.000 fatales Factores de riesgo Dosis relacionado Enfermedad hepatica, desnutricion, fiebre..... Estrategia Restricción prescripción (ultima linea) Monitoreo enzimatico Suspencioón si no se comprueban beneficios

43 Inhibidores de la COMT: Eventos adversos Coloración amarilla de la orina Aumenta efectos dopaminérgicos Náuseas, hipotensión postural, diskinesias, halucinaciones... Efectos específicos Diarrea de inicio tardío Elevación transaminasas hepáticas Interacción medicamentos metabolizados por la COMT

44 carbidopa/levodopa/entacapone (12.5/50/200 mg) tablets carbidopa/levodopa/entacapone (25/100/200 mg) tablets carbidopa/levodopa/entacapone (37.5/150/200 mg) tablets Stalevo TM (carbidopa, levodopa and entacapone) Stalevo TM 50 Stalevo TM 100 Stalevo TM 150 Stalevo PI, 2003

45 Levodopa Bioavailability from Stalevo TM (carbidopa, levodopa and entacapone) is Equal to Sinemet ® (carbidopa/levodopa) plus Comtan ® (entacapone) Data on file

46 Carbidopa, Levodopa, y Entacapone Monografía producto

47 Levodopa Carbidopa Estándar Retardada Estándar 250/25 Retardado 250/50 Stalevo 150/37.5/200 T1/2 87 min115 min90 min Cmax 231017901270 Tmax 40 min243 min90 min

48 Infusión duodenal de levodopa LeWitt: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S9-S16

49 Stocchi: Neurology, Volume 62(1) Supplement 1.January 13, 2004.S56-S63

50 Inhibidores de la COMT: Potenciales beneficios Fácil dosificación Se puede reducir la dosis y frecuencia de administración de la levodopa No requiere monitoreo Es segura su administración en asociación a otros medicamentos antiparkinsonianos. (agonistas dopaminérgicos, selegilina y otros)

51 Inhibidores de la COMT: Potenciales indicaciones y usos Pacientes que presenta deterioro en su respuesta a la levodopa Deterioro final de dosis, claro beneficio Fluctuaciones motoras complejas Pacientes sin fluctuaciones motoras Disminuye la liberación pulsátil de levodopa

52 Paciente con Enfermedad de Parkinson inicial Discinesias, ON Horas L-dopa plasmática

53 Paciente hipoestimulación dopaminérgica Enfermedad de Parkinson avanzada Discinesias, ON Horas L-dopa plasmática

54 Paciente con hiperestimulación dopaminérgica enfermedad de Parkinson avanzada Discinesias, ON Horas L-dopa plasmática

55 Equipo Profesional Director Médico Dr. Pedro Chaná Neurólogos Dra. Carolina Kunstmann Dr. John Tapia Dra Olga Benavides Kinesióloga Sra. Andrea Garin Psicólogos Srta. Teresa Parrao Sra Soledad Hernández Terapeuta Ocupacional Sra. Daniela Alburquerque Vannia Martínez CENTRO DE TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Santiago de Chile