HIPERTENSION PULMONAR IDIOPÁTICA

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1 HIPERTENSION PULMONAR IDIOPÁTICA
Jorge E Ortega Jaramillo Clinica cardiovascular Santa Maria

2 Hipertensión pulmon Definición: Presencia de hipertensión pulmonar (PAP > 25 mmHg en reposo o > 30 mmHg durante el ejercicio) con presión en cuña normal y ausencia de causas secundarias ACCP Consensus Statement. Chest 1993; 104: 236

3 Causas de hipertensión pulmonar secundaria
Enfermedad pulmonar: Enf. Parenquimatosa Desórdenes de la ventilación Enfermedad cardiaca Desórdenes del corazón izq. Corto circuitos de izquierda-derecha Enfermedad tromboembólica y obstrucción de vasos pulmonares

4 Causas de hipertensión pulmonar secundaria
Vasculitis y enfermedades colágeno vasculares Sustancias exógenas Anorexígenos (Aminorex, fenfluramina, dexfenfluramina): casos/ millón. Riesgo 6.3 aumenta a 20 si se usan por mas de 3 meses. Aceite tóxico L-Tryptófano Crack Infección por VIH: 1 caso en 200 Hipertensión portal: %

5 Causas de hipertension pulmonar
secundaria Secuelas TB EPOC Fibrosis pulmonar

6 APNEA DE SUEÑO

7 HIPOVENTILACION ALVEOLAR PRIMARIA

8 Hipertensión pulmonar primaria
Se ha descrito una forma familiar: 6% de los casos del NIH Rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta : 2 q31 Patrón de anticipación genética. Nichols W, Koller D, Nat genet 1.997; 15:

9 Patogénesis de la hipertensión pulmonar primaria
Predisposición genética (cromosoma 2q31-31) Evento iniciador Injuria y reparación vascular Factor “Disparador” falta de gen supresor Tuder R.M., LEE S.D., Cool CC. Chest 1998: 114:15-65

10 Hipertensión pulmonar primaria
Vasoconstricción Remoderación de la pared vascular Trombosis Aumento resistencia vascular pulmonar

11 Papel de la vasoconstricción en la HPP
La demostración histopatológica de hipertrofia de la media Compromiso de la producción del endotelio vascular de vasodilatadores como prostaciclina y óxido nítrico Incremento de la producción endotelial de endotelina

12 Excreción urinaria de prostaciclina en hipertensión pulmonar
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine) Normal Controls (n=9) Patients with primary pulmonary Hypertension (n=10) Patients with pulmonary Hypertension Due to other causes (n=5) Patients with CVD-induced pulmonary Hypertension (n=2) Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

13 Excreción urinaria de tromboxano en hipertensión pulmonar
2.3-Dinor-6-keto-PGF1 (pg mg of creatinine) P<0.05 Normal Controls (n=14) Patients with primary pulmonary Hypertension (n=20) Patients with pulmonary Hypertension Due to other causes (n=8) Patients with CVD-induced pulmonary Hypertension (n=6) Christmon BW et al. N. Engl J Med 1992; 327:70

14 Disminución de óxido - nítrico sintetasa en hipertensión pulmonar
Elástica Grande Mediana Pequeña Grado inmunohistamínico Grupo 1 HTP plexog. Grupo 2 HTP secundaria Grupo 3 control Giad A, Saleh D. N. Engl J Med 1995; 333:214

15 Mecanismos potenciales en la patogénesis de Hipertensión Pulmonar Idiopática
Mediadores circulantes Plaquetas trombosis Serotonina Tromboxano Factores dependientes del endotelio Factores contractiles Endotelina Tromboxano Factores relajantes Oxido nítrico Prostaciclina Célula endotelial Célula del músculo liso Ca2+ Salida K-vía canal Kv Actividad de los canales iónicos del músculo liso Canal iónico Gaine SP, Rubin L.J. Lancet 1998; 352:719

16 Cambios vasculares en la HPP
Mala regulación del crecimiento celular Cambios vasculares en la HPP Activación de la producción de colágeno y matriz extracelular Factores de crecimiento

17 Histopatología de la hipertensión pulmonar Idiopática
Arteriopatía pulmonar plexogénica Hipertrofia aislada de la media Fibroelastosis laminar concéntrica Fibroelastosis no laminar concéntrica y excéntrica Enfermedad pulmonar venooclusiva (angiopatía pulmonar obstructiva) Hemangiomatosis capilar pulmonar

18 Patogénesis de la hipertensión pulmonar Idiopática
Enf. Cardiaca congénita Familiar Crest Cirrosis hepática VIH HP HPP (idiopática) Proliferación de células endoteliales en lesiones concéntricas y plexiformes

19 Hipertensión pulmonar Idiopática
Neoplasia de células endoteliales ?

20 Patogénesis de la hipertensión pulmonar
Anormalidades endoteliales Consecuencia del daño vascular progresivo Causa de la enfermedad ?

21 DIAGNOSTICO DE LA HIPERTENSION PULMONAR IDIOPATICA
Es fundamentalmente un diagnóstico de exclusión. Sintomas inespecíficos y signos sutiles. Tiempo entre aparición de síntomas y Dx: 2 años. Disnea: 60%. Angina 10%. Síncope 47% Raynaud 10%

22 DIAGNÓSTICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR IDIOPÁTICA
S2 intenso. Galope por S4 derecho. Soplo de regurgitación tricuspídeo y pulmonar. Impulso paraesternal izquierdo y pulsación epigástrica. Onda A prominente por disminución de la distensibilidad del VD. Onda V promienente por insuficiencia tricuspídea.

23 Estudio de la hipertensión pulmonar
Sospecha de HP Enf. V.I. Enf. Valvular Enf. congénita Ecocardiografía PAP - V.D. E.K.C. Hipertensión Enf. V.A. Enf. Parénquim. Alt. toráxicas secundaria Rx tórax pulmonar Pruebas función P Enf. tromboembólica Gamagrafía V/Q Art. Polisomnografía Apnea del sueño Enf. Colágeno-vascularización Auto anticuerpos Serología VIH Infección VIH Hipertensión P.F. hepática Hipertensión pulmonar primaria

24 HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Caso 1 HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA Paciente de 34 años.En 1997 disnea. Rx, espirometria,volumenes normales.DLCO 68%. En 1999 se evidencia aumento de los sín- tomas y en estudios se demostró PAP de 45 con descenso a 35 con oxido nitrico. 1997 1999

25 HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Caso 2

26 HIPERTENSION PULMONAR PRIMARIA
Caso 2

27 Historia natural y pronóstico de la HPP
Superviviencia en años (%) Fuster V, et al Circulation 1984; 70:580

28 Indicadores de pobre pronóstico en HPI
Niveles muy elevados de PAP y de RVP D’alonzo et al. (Ann Int Med 1991; 115: 343): 194 pacientes PAP < 55 mmHg sobrevida 48 meses PAP > 85 mmHg sobrevida 12 meses Ausencia de respuesta favorable a la terapia vasodilatadora

29 *Indicadores de pobre pronóstico en HPI
Pobre estado funcional CF I - II: Supervivencia 58.6 meses CF III: Supervivencia 31.5 meses CF IV: Supervivencia 6 meses Disminución del gasto cardiaco Elevación de la presión en aurícula derecha PAD > 20 mmHg sobrevida de 1 mes PAD < 10 mmHg sobrevida 46 meses

30 Tratamiento de la hipertensión pulmonar idiopática
Medidas generales: Evitar incrementos del gasto cardiaco y vasoconstricción pulmonar. Oxígeno suplementarios Diuréticos Terapia anticoagulante Vasodilatadores: (Sobre la base de que la vasoconstricción está presente) Terapia quirúrgica

31 Efecto de la anticoagulación en H.P.P.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 60 49 Sobrevida % 21 78 ptes 36 14 7 37 ptes Años Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

32 Tratamiento de la H.P.P. Anti cálcicos y Wafarina
100 75 50 25 Resp. + Warf Resp. No Warf Sobrevida % No resp. + Warf No resp. No Warf Meses Rich S; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

33 Manejo de la hipertensión pulmonar primaria
Anticoagulación Diuréticos - oxígeno Evaluación vasorreactividad Cateterismo : Oxido nítrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V Gaine SP, Rubin L.J. The Lancet 352. AG/98

34 Características de los vasodilatadores usados en el tratamiento de la hipertensión pulmonar primaria
Droga Ruta Dosis Vida media Epoprostenol Intravenoso 2-20 ng/kg/min min Adenostina Intravenoso µg/kg/min sec Oxido nítrico Inhalado ppm sec Nifedipine Oral mg/día h Diltiazem Oral 120 a 900 mg/día h Redrawn from Rubin, LJ, N Engl J Med 1997; 336: 111

35 OXIDO NITRICO

36 Criterio de respuesta a reto con vasodilatadores en HPP
PAP > 20% Resistencia vascular pulmonar Gasto cardiaco igual o aumentado Mínimo efecto en la presión arterial sistémica

37 Hipertensión pulmonar primaria evaluación de vasorreactividad
Oxido nítrico inhalado Epoprostenol I.V Adenosina I.V Marcada RVP Moderada o mínima RVP Terapia con calcio antagon NYHA III - IV NYHA I - II Mejoría No mejoría NYHA III - IV Anticoag Epoprostenol Transplante Anticoagula Posible calcio ant Anticoagulación Cont. calcio ant NYHA I - II Anticoagulación No responde dosis epop Rubin L.J. N Eng J Med. 1997; 336: 111

38 Terapia vasodilatadora en H.P.I
Incremento del gasto cardiaco Reducir PAP Sin hipotensión sistémica 25% 50% Gasto cardiaco sin PAP 25% Presión sistémica sin PAP Enf. Veno-oclusiva = Edema pulmonar NIH Registry on HPP Am Rev. Resp Dis 1989; 140: 1623

39 Efecto del epoprostenol en la reversibilidad HPP
Reversible (vasoconstricción) B Reversible (vasoconstricción) Presión arterial pulmonar Irreversible (proliferación) Reversible (proliferación) Tiempo Tiempo Gaine SP; Rubin LJ Lancet 1998; 352:719

40 Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio
Metros Com 6 min Tiempo (meses) Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

41 Tratamiento de la H.P.P. Uso en pacientes respondedores (I-IIb)
Bloqueadores de canales de calcio Uso en pacientes respondedores (I-IIb) Supervivencia 1,2 y 3 anos 94%. Sin BCC 68%, 48% y 37%. Nifedipino y Diltiazem. Iniciar dosis bajas y titular.

42 Tratamiento de la H.P.P. Mejoría sintomática y hemodinámica.
PROSTANOIDES. EPOPROSTENOL. Mejoría sintomática y hemodinámica. Pacientes con HTP moderada severa. Mayor supervivencia en HTPI y por escleroderma. Infusión IV continua ( 2-4ngs/K/Min. Riesgo efecto de rebote.

43 Tratamiento de la H.P.P. Análogo de prostaciclina.
PROSTANOIDES. TREPROSTINIL. Análogo de prostaciclina. Efectos hemodinámicos similares a prostaciclina. Infusión SC 1,25 – 22,5 nG/K/min Efectos adversos locales.

44 Tratamiento de la H.P.P. Inhalado. Nebulización yet o ultraónico.
PROSTANOIDES. Iloprost Inhalado. Nebulización yet o ultraónico. 6-9 inh./ día. Desaparecen efectos hemodinámicos 30 a 90 min. Utilizado más en Europa

45 Tratamiento de la H.P.P. Primer análogo de prostaciclina oral.
PROSTANOIDES. Beraprost Primer análogo de prostaciclina oral. Usado en Japón 1995 estudios pequenos no controlados. supervivencia 76% a 3 a. vs 44%. 2 estudios aleatorios, placebo controlados. Atenuación en el tiempo.

46 Tratamiento de la H.P.P. Antagonistas de la endotelina 1 Bosentan
Antagonista receptor de E1 Mejora hemodinámica pulmonar. Mejora calidad de vida. Mejora tolerancia al ejercicio.

47 Tratamiento de la H.P.P. Antagonistas de la endotelina Sitaxsentan
Ambrisentan. Inhibidores de la fosfodiesterasa V Atrioseptostomia. Trasplante pulmonas o corazon pulmon

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49 Este es un país de minorías sostenidas por mayoría
Este es un país de minorías sostenidas por mayoría. Una minoría gobierna, una minoría hace la guerra, una minoría trafica con droga.... y una inmensa y callada mayoría lleva en sus espacios esas incontables minorías

50 Sobrevida en pacientes tratados con PGI2
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 PAP RVP IC PAP RVP IC Años Años PAP RVP IC Años D¨alonzo GC, et al, Ann Int. Med 1991; 115: 343

51 Probabilidad de sobrevida
Efecto del tratamiento con prostaciclina sobre la capacidad de ejercicio 1.0 0.75 0.5 0.25 Probabilidad de sobrevida Barst RJ et al. Am Int Med 1994; 121:409

52 Probabilidad de sobrevida
Sobrevida en H.P.P. Epoprostenol Transplante Controles históricos 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Probabilidad de sobrevida Años Gains Am Int Med Sei 1998; 315:179

53 Perspectivas futuras en hipertensión pulmonar primaria
Inhibidores de la síntesis de tromboxano o bloqueadores de sus receptores Inhibidores específicos de fosfodiesterasa Antagonistas del receptor de endotelina Cicaprost: inhalada oral de la prostaciclina Terapia inhalada con iloprost 15 aV 81 (VT - 15) Tratamiento con óxido nítrico terapia génica: Prostaciclina sintetasa/óxido nítrico sintetasa

54 Sobrevida en pacientes 115 con hipertensión pulmonar primaria
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 1 62 Sobrevida % 24 7 Años Fuster V et al, Ciruclation 1984; 70:580

55 Tratamiento de la H.P.P.

56 Tratamiento de la H.P.I. con antagonistas del calcio
100 80 60 40 respondedores No respondedores Cohorte NIH Sobrevida % Meses Rich; Kaufman E. N. Engl J Med 1992; 327:76

57 Terapia con bloqueadores del calcio en HPP
Inicio: 30 mg/día de nifedipina mg/día de Deltiazem Dosis ajustada de acuerdo a tolerancia Dosis promedio en estudio de Richs: 172 mg/día de Nifedipina mg/día de Diltiazem N. Engl. J Med, 1992; 327: 76

58 Efectos del epoprostenol
Vasodilatador Propiedades antiproliferativas Efecto anti-agregante plaquetario

59 Estudio prospectivo, aleatorizado 12 semanas 81 pacientes CF III - IV
Comparación de terapia con epoprostenol IV vs Terapia convencional en H.P.P. Estudio prospectivo, aleatorizado 12 semanas 81 pacientes CF III - IV Beneficios con epoprostenol PAP: 8% vs + 3% P< 0.002 RVP: 21% vs + 9% P < 0.002 Capacidad de ejercicio Mejoría ecocardiográfica Barst RJ et al. New Enj J Med 1996; 334: 296

60 Efectos secundarios y problema de la terapia con epoprostenol
Dolor mandibular Cefalea - Rash y diarrea Dolor articular Infección por el catéter Disfunción de la bomba