UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: AUTOINMUNIDAD.

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1 UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: AUTOINMUNIDAD

2 OBJETIVOS Diferenciar los conceptos de autorreconocimiento, autoinmunidad y enfermedad autoinmune Comprender los diversos factores que intervienen en el desarrollo de la autoinmunidad

3 CONTENIDOS  6.5 Enfermedades autoinmunitarias órgano específicas 1.Tiroiditis de Hashimoto 2.Anemias autoinmunitarias 3.Síndrome de Goodpasture 4.Diabetes mellitus 5.Enfermedad de graves 6.Miastenia gravis 6.6 Enfermedades autoinmunitarias sistémicas 1.Lupus eritematoso sistémico 2.Esclerosis múltiple

4 Enfermedades Autoinmunitarias Específicas de órganos La reacción inmunitaria se dirige contra un Ag blanco único de órgano o una glándula específicos, de modo que las manifestaciones se limitan en gran medida al órgano en particular. Los mecanismo efectores pueden dañar en forma directa las células de los órganos. De otra manera, los Ac estimulan de modo excesivo o bloquean la función normal de estos órganos.

5 Algunas Enfermedades Autoinmunitarias son mediadas por lesión celular directa Estas ocurren cuando linfocitos o Ac se fijan a los Ag de la membrana celular y producen lisis de las células, reacción inflamatoria o ambas cosas en el órgano afectado. El tejido conjuntivo (tejido cicatrizal) desplaza de manera gradual la estructura celular dañada y la función del órgano declina.

6 Tiroiditis de HASHIMOTO Se observa con mayor frecuencia en mujeres de edad adulta; el organismo produce autoAc y células T H 1 sensibilizadas específicos contra Ag Tiroideos. linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales. Sobreviene Bocio, reacción fisiológica al HipoTiroidismo 1 rio. La reacción de Hipersensibilidad Retrasada se caracteriza por infiltración intensa de la glándula tiroides por linfocitos, macrófagos y células plasmáticas, que forman folículos linfocíticos y centros germinales. Sobreviene Bocio, reacción fisiológica al HipoTiroidismo 1 rio.

7  Se forman Ac contra Tiroglobulina (está almacenada, no circula en sangre – al comienzo se forman Ac dentro de la tiroides, luego pasa a la sangre por lisis celular y se producen + Ac) - (Anti-Tiroglobulina) y Peroxidasa Tiroidea (Anti-TPO o antimicrosomales), ambas participantes en captación de Yodo

8 Aumenta TSH, anti-TPO y Anti-Tg Aumenta TSH, anti-TPO y Anti-Tg. Participan en la susceptibilidad una combinación de factores genéticos y ambientales, así como el polimorfismo HLA y otros, Cromosoma X y 21. El tratamiento radica en T4 a anti-TPO, bajas dosis de Tiroxina, aumentando progresivamente. Los métodos de detección de Hormonas Libres por diálisis en equilibrio isotópico, ELISA, RIA, IRMA, Inmunoensayo por micropartícula.

9 Anemias Autoinmunitarias Comprende: También más en mujeres, Comprende: Anemia Perniciosa Anemia Perniciosa, se debe a AutoAc contra el factor Intrínseco (facilita captación de B 12 ), proteína intestinal fija en la membrana de las células parietales gástricas. La fijación de Ac bloque por tanto la absorción de Vitamina B 12 que es indispensable para la hematopoyesis apropiada, entonces el número de eritrocitos maduros funcionales disminuye. Se trata con inyecciones de Vitamina B 12, con lo que se supera el defecto. Anemia hemolítica autoinmunitaria Anemia hemolítica autoinmunitaria, donde se elabora AutoAc contra los antígenos eritrocitarios, lo que desencadena lisis mediada por complemento u opsonización y fagocitosis mediadas por Ac. Anemia hemolítica producida por fármacos Anemia hemolítica producida por fármacos, cuando ciertos fármacos como la penicilina o el agente antihipertensivo metildopa interactúan con los eritrocitos, éstos se vuelven antigénicos.

10 Por lo general el estudio inmunodiagnóstico para las anemias hemolíticas autoinmunitarias abarca la Prueba de Coombs (incubar eritrocitos con un antisuero anti-Ig humana – si es positivo, el antisuero aglutina las células). IgG (1 y 3) (opsoninas fagocíticas) e IgM (activa complemento). Tratamiento, si se conoce la causa EVITARLO, por ejemplo fármacos, otros extirpar bazo, con corticoides, largo tratamiento, luego bajar dosis. Disminuye la Haptoglobina, y aumentan Bilirrubina y Reticulocitosis.

11 Sx de GOODPASTURE AutoAc específicos para ciertos Ag de las membranas basales se fijan a dichas membranas basales de los glomérulos renales y los alvéolos pulmonares. La activación subsecuente del complemento produce lesión celular directa y reacción inflamatoria consecuente mediada por acumulación de productos del desdoblamiento del complemento. La lesión de las membranas basales glomerulares y alveolares produce lesión renal progresiva y hemorragia pulmonar. Las biopsias teñidas con Ac anti-IgG y anti-C3b marcados con fluorescencia revelan depósitos lineales de IgG y C3b a lo largo de las membranas basales.

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13 Diabetes Mellitus Dependiente de Insulina La DMDI se debe a un ataque autoinmunitario contra el páncreas, se dirige contra las células especializadas productoras de insulina (células beta) localizadas en los Islotes de Langerhans, el ataque las destruye, por ende hay menor producción de insulina por tanto [ ] elevadas de glucosa en sangre. Diversos factores son importantes en esta destrucción de células beta: Primero, linfocitos citotóxicos migran hacia el interior del islote y empiezan a atacar a las células productoras de insulina. La producción local de citocinas durante esta reacción abarca IFN- , TNF-  e IL-1.

14  La producción de AutoAc contra las células beta (ICA – Ac contra Islotes) también puede ser un factor contribuyente, A la destrucción de dichas células al facilitar la lisis por Ac y complemento o la CCDA.

15 Algunas Enfermedades Autoinmunitarias son mediadas por AutoAc estimulantes o Bloqueadores En algunas enfermedades autoinmunitarias los Ac actúan como agonistas, se fijan a los receptores de hormonas en lugar del ligando y estimulan la actividad inapropiadamente. Se suele entonces ocasionar sobreproducción de mediadores o aumento del crecimiento celular. A la inversa, puede actuar como antagonista y fijarse pero bloquear la función de estos. En general el resultado es secreción trastornada de mediadores y atrofia gradual del órgano afectado.

16 Enfermedad de Graves La TSH, que la hipófisis elabora, regula de manera precisa la producción de hormonas tiroideas. La fijación de TSH a su receptor sobre la célula tiroidea activa la ciclasa de adenilato y estimula la síntesis de tiroxina y triyodotironina. Un enfermo de Graves produce AutoAc que se fijan al receptor para TSH e imitan la acción normal (Anti-TSHR), con activación de la ciclasa y producción resultantes de las hormonas. Ac estimulantes de la glándula tiroides de acción prolongada (LATS) Sin embargo, los AutoAc no están regulados y por ende estimulan de manera excesiva la glándula. Por esta razón tales AutoAc se denominan Ac estimulantes de la glándula tiroides de acción prolongada (LATS).

17  Se produce Hipertiroidismo, Bocio difuso, intolerancia al calor, y se da también más en mujeres.  También se producen Anti-TPO, y Anti-Tg.

18  Se diagnostica laboratorialmente por aumento de VSG, leucopenia y anemia discretas, y el diagnostico definitivo por aumento de T 4L y descenso brusco de TSH

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20 Miastenia Gravis Es el prototipo de las mediada por Ac bloqueadores. El que lo sufre produce AutoAc que se fijan a los receptores de acetilcolina sobre las placas motrices terminales de los músculos, con bloqueo de la fijación normal de acetilcolina e inducción de lisis de las células mediadas por complemento. Resulta en debilitamiento progresivo de los músculos esqueléticos. En última instancia, los Ac destruyen las células portadoras de los receptores. Signos incipientes de enfermedad, caída de los párpados e incapacidad para retraer los ángulos de la boca, lo que confiere apariencia de enojo. Sin tratamiento, dicho debilitamiento progresivo puede producir trastornos graves de alimentación y problemas para moverse. Se controla bastante bien con la terapéutica apropiada.

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22 Enfermedades Autoinmunitarias Sistémicas La reacción se dirige contra gran variedad de Ag blancos y comprende diversos órganos y tejidos. Estas enfermedades reflejan un defecto general de la regulación inmunitaria cuyo resultado son células T y B hiperactivas. La lesión tisular es diseminada, tanto como consecuencia de las reacciones inmunitarias mediadas por células como por la lesión celular directa producida por AutoAc o por acumulación de complejos inmunitarios.

23 El Lupus Eritematoso Sistémico (LES) ataca muchos tejidos Es uno de los mejores ejemplos de este tipo de enfermedad, el LES, por lo general en mujeres de 20 a 40 años, con proporción 10:1. Se caracteriza por fiebre, artritis, debilidad, erupciones cutáneas, pleuresía y disfunción renal. Las afectadas pueden producir Ac contra gran variedad de Ag tisulares, como DNA, histonas, eritrocitos, plaquetas, leucocitos y factores de la coagulación.

24  Varios síntomas, por ejemplo, los AutoAc contra eritrocitos y plaquetas, lisis mediada por complemento que lleva a anemia hemolítica y trombocitopenia respectivamente.  Hipersensibilidad tipo III cuando complejos inmunitarios de AutoAc con diversos Ag nucleares se depositan a lo largo de las paredes de los vasos sanguíneos pequeños.

25  Los complejos activan el complemento y generan complejos de ataque membranal y productos del desdoblamiento del complemento que lesionan las paredes vasculares sanguíneas, con vasculitis y glomerulonefritis resultantes.

26 El diagnostico del LES se centra en los Ac antinucleares característicos, que se dirigen contra DNA de doble banda o banda sencilla, nucleoproteínas, histonas y RNA nucleolar. La tinción inmunoflurescente indirecta con suero de pacientes produce patrones de coloración característica; detecta depósitos de inmunocomplejos con o sin complemento en zona de membrana basal o dermoepidérmica. Prueba de la banda lúpica. ELISA. Por Turbidimetría Valoración del Sistema del Complemento, si hay niveles bajos + ANA, casi seguro LUPUS. Tratamiento: AINEs, glucocorticoides, inmunosupresores

27 La Esclerosis Múltiple (EM) ataca el Sistema Nervioso Central Es la causa más frecuente de incapacidad neurológica relacionada con enfermedad en Occidente. Los síntomas pueden ir de leves, adormecimiento de extremidades, o graves, parálisis o pérdida de visión. Quienes lo padecen producen células T autorreactivas que participan en la formación de lesiones inflamatorias a lo largo de la vaina de mielina de las fibras nerviosas. El LCR de los pacientes con EM activa contiene linfocitos T activados, que infiltran el tejido cerebral y producen lesiones inflamatorias con destrucción de la mielina característicos. Afecta áreas dispersas, con pérdida de la mielina pero axones preservados. Como la mielina actúa de aislamiento, causan numerosas disfunciones neurológicas.

28 En el LCR: existe IgG normal 3,5mg/100mL  Índice de IgG Alto  IgG LCR/ Albúmina LCR. Por Inmunoelectroforesis (isoelectroenfoque) del LCR, se observan dos cosas, uno, las Bandas Oligoclonales (BOC), y dos una alta producción intratecal de IgG. Por imágenes por Resonancia Magnética, se ven lesiones desmielinizantes; si es aguda, inflamación; si es crónica, desmielinización con degeneración axonal y gliosis. La Proteína Básica de la Mielina también aumenta. Se busca Anti-PBM, Anti-MAG, Anti-MOG, Anti-PLP. El tratamiento es multidisciplinario con corticoides e inmunosupresores.

29 La Artritis Reumatoide (AR) ataca las articulaciones Factores Reumatoideos (FR – en sangre en 80% de los casos) Es un trastorno autoinmunitario frecuente que afecta más a mujeres. Su principal síntoma es inflamación crónica de las articulaciones, aunque los sistemas hematológico, cardiovascular y respiratorio también suele afectarse. Producen AutoAc de un grupo conocido de forma global como Factores Reumatoideos (FR – en sangre en 80% de los casos), que reaccionan con factores determinantes de la región Fc de la IgG. El clásico es IgM con esa reactividad. Estos si fijan a IgG circulante normal y forman complejos de IgM e IgG que se depositan en las articulaciones. Tales complejos inmunitarios pueden activar la cascada del complemento, lo que resulta en Hipersensibilidad del tipo III que produce inflamación crónica de las articulaciones.

30 IgM, IgG e IgA contra Fc de IgG  Los FR más fáciles de Detectar: IgM, IgG e IgA contra Fc de IgG. Aunque a veces también se encuentran en Lupus, incluso en individuos sanos.

31 bibliografia  Inmunología Celular y Molecular. Abbas – Litchman- Pillai. 7ma Edición. Año 2012. Elsevier- Saunders.  Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim y Geffner. 6ta Edición. Año 2011. Editorial Médica Panamericana.  Immunobiology: Janeway´s immunobiology. Murphy K., Travers P, Walport M. 7th edition. Año 2007. Garland Science Publisher (en inglés).  Roitt Inmunología - Fundamentos. 12º Ed. Año 2012. Editorial Médica Panamericana.