CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA

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1 CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA
UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: INMUNOLOGÍA DE LOS PROCESOS INFECCIOSOS

2 OBJETIVOS Conocer los aspectos básicos de las infecciones
Identificar y caracterizar los mecanismos propios de la inmunidad innata y adaptativa que median la defensa frente a las infecciones. Comprender los conceptos centrales vinculados a la inmunidad antimicrobiana Conocer los diferentes mecanismos que utilizan los microorganismos para evadir el ataque del sistema inmunitario

3 CONTENIDOS 5.1 Conceptos generales de la respuesta inmune frente a los diversos agentes infecciosos. Patrones moleculares asociados a patógenos su rol en la iniciación de la respuesta inmune innata. Vías de infección y sitios de inducción de la respuesta inmune adaptativa. Respuesta sistémica y asociada a mucosas. Antígenos dominantes de la respuesta adaptativa. Aspectos moleculares relacionados con la activación y regulación de la respuesta inmune. 5.2 Respuesta inmune frente a las infecciones bacterianas. Calidad de la respuesta frente a bacterias intracelulares y extracelulares. Respuestas inductoras y efectoras. Participación del sistema complemento. Protección a largo plazo. Mecanismos de evasión inmune. Inmunopatologías en infecciones agudas y crónicas.

4 INMUNIDAD FRENTE A MICROORGANISMOS
Una serie de sucesos coordinados debe superar la inmunidad tanto innata como adaptativa para que un agente patógeno establezca infección en un huésped susceptible. La función del sistema inmunitario es proteger al huésped de las infecciones microbianas

5 Los acontecimientos más importantes durante la infección son la entrada del microorganismo, la invasión y colonización de los tejidos del huésped, la evasión de la inmunidad del huésped y la lesión tisular o deterioro funcional. Algunos microorganismos producen la enfermedad, mediante la liberación de toxinas, incluso sin una extensa colonización de los tejidos del huésped.

6 Estrategias de Escape En general, los microorganismos patógenos recurren a diversas estrategias para escapar a la destrucción por el sistema inmunológico adaptativo. Reducen su propia antigenicidad Otros se ocultan por si mismos mimetizándose Algunos agentes patógenos son capaces de suprimir de manera selectiva la reacción inmunitaria o regularla, de modo que se activa una rama del sistema inmunitario que es ineficaz contra ellos. La variación continua de los antígenos de superficie es otra estrategia de los microorganismos que les permite eludir el sistema inmunológico. Al crecer en el interior de las células huésped, en las que se quedan secuestrados contra el ataque inmunitario o al desprenderse de sus antígenos membranales. con la superficie de las células que los albergan ya sean mediante expresión de moléculas con secuencias de aminoácidos semejantes a las moléculas contenidas en la superficie de estas células o por la adquisición de una cubierta de ellas. Esta variación antigénica puede deberse a la acumulación gradual de mutaciones o consistir en un cambio repentino en sus antígenos de superficie.

7 INMUNIDAD INNATA La inmunidad innata comprende, en primer lugar, barreras físicas y anatómicas: la piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario. La integridad de estas barreras naturales impone un formidable impedimento a la penetración de los microorganismos. No obstante, cabe destacar que la actividad protectora mediada por los epitelios no se limita a una acción pasiva.

8 Por, el contrario, las células epiteliales expresan receptores capaces de reconocer los microorganismos y sus productos. Este reconocimiento induce la producción de un conjunto de productos antimicrobianos y mediadores inflamatorios, responsables de la respuesta inmunitaria en la piel y las mucosas, en su fase más temprana.

9 Si la acción protectora mediada por el epitelio es superada, se establece en el organismo un foco infeccioso primario. A fin de erradicarlo se podrán en marcha inmediatamente un conjunto de mecanismos adicionales en los que participarán diferentes tipos celulares y mediadores humorales, propios de la inmunidad innata

10 Células que median la inmunidad innata
Granulocitos neutrófilos, eosinófilos y basófilos. Mastocitos Células NK y NKT Monocitos Macrófagos Células dendríticas convencionales y plasmocitoides Células epiteliales, endoteliales y parenquimatosas

11 Factores humorales que median la inmunidad innata
Citocinas y quimiocinas Sistema del complemento Proteínas de fase aguda Receptores de reconocimiento de patrones solubles (RRP)

12 ESTRATEGIAS EMPLEADAS POR LA INMUNIDAD INNATA PARA ERRADICAR EL FOCO INFECCIOSO
SE PERCIBE O CAPTA LA PRESENCIA DEL FOCO INFECCIOSO. COMO ENFRENTA LA INMUNIDAD INNATA A DIFERENTES PATOGENOS. LA INMUNIDAD INNATA TENDERÁ A DESARROLLAR UN PROCESO INFLAMATORIO EN EL ÁMBITO LOCAL DE LA INFECCIÓN. 4. LA INMUNIDAD INNATA INTERACTUA CON LOS MECANISMOS PROPIOS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA, A FIN DE ASEGURAR LA ERRADICACION DEL PROCESO INFECCIOSO, PARA EL CASO EN QUE LA INMUNIDAD INNATA NO SEA SUFICIENTE.

13 Inmunidad frente a bacterias

14 Barreras naturales La piel y los epitelios que recubren los aparatos respiratorio, digestivo y genitourinario representan la primera línea de defensa frente a microorganismos comensales y patógenos. La mayoría de los procesos se establecen a través de las mucosas y no de la piel. Esto puede entenderse al considerar que no sólo la eficacia de la piel como barrera antiinfecciosa, sino también la enorme superficie expuesta de las mucosas.

15 La piel Su continuidad representa una eficaz barrera protectora frente a los agentes infecciosos. El compromiso de la continuidad de la piel predispone en forma notable al establecimiento de procesos infecciosos de diferente etiologia Los queratinocitos de la epidermis producen queratina, una sustancia de difícil degradación para la mayoría de los microorganismos. Los microorganismos son incapaces de penetrar la piel intacta debido a las características del epitelio.

16 Desde las capas más internas hacia el exterior, las células van produciendo más queratina y luego mueren. Esta capa de células muertas, con alto contenido de queratina, forma la superficie cutánea. La descamación del epitelio permite la eliminación mecánica de las bacterias adheridas a esa superficie. El crecimiento de la mayoría de los microorganismos es inhibido también por los valores de pH ~5 y de humedad de la superficie de la piel, ya que los microorganismos suelen adaptarse mejor a un medio con pH neutro y alto tenor de humedad.

17 Otra característica del epitelio cutáneo es la presencia de folículos pilosos, sebáceos y glándulas sudoríparas que generan huecos en la piel que pueden ser utilizados por las bacterias como puerta de entrada para la colonización de los tejidos subyacentes. Para evitarlo, estas hendiduras naturales están protegidas por lípidos que median un efecto tóxico sobre las bacterias y por la lisozima capaz de degradar el peptidoglucano de la pared bacteriana.

18 Mucosas Los sistemas respiratorio, gastrointestinal y urogenital están expuestos constantemente al ambiente exterior y a cuerpos extraños. Las mucosas que recubren los tractos han desarrollado sistemas de defensa eficientes, a fin de evitar el establecimiento de un foco infeccioso.

19 En el tracto gastrointestinal, el moco representa una barrera importante contra la penetración de los microorganismos. El moco es una mezcla de glucoproteínas producidas por células especializadas. Posee una consistencia oleoviscosa que les permite actuar como lubricante. Protege a las mucosas atrapando a las bacterias dentro de su matriz y evitando su adherencia al epitelio.

20 Como se produce en forma constante el exceso de moco expulsa, con lo que se elimina las bacterias atrapadas en él. Además contiene proteínas con función bactericida como la lisozima y la lactoferrina. La lisozima induce la lisis bacteriana (BGP) por la digestión de la pared celular, mientras que la lactoferrina, una proteína que secuestra átomos de hierro, inhibe el crecimiento bacteriano.

21 En la boca, la lengua y las criptas del intestino delgado y del grueso se encuentran polipéptidos catiónicos denominados defensinas, que ejercen efectos microbicidas. En las criptas, las defensinas regulan el crecimiento de la flora normal entérica y defienden la mucosa contra los patógenos.

22 La IgA secretoria, presente en el moco se une específicamente a los patógenos invasores mediante su fragmento F(ab)2. La porción Fc de la IgA puede interactuar con el moco, lo que permite atrapar bacterias de su interior y favorece su eliminación.

23 En las vías aéreas, las bacterias pueden adherirse a la mucosa de la tráquea y ser eliminadas por el movimiento de los cilios presentes en la superficie de las células epiteliales. Así mismo la tos y el estornudo constituyen mecanismos adicionales que promueven la eliminación de los patógenos. Las vías aéreas inferiores se encuentran protegidas por moco, lisozima, anticuerpos secretados a la luz y las células fagocíticas.

24 En el aparato urogenital, la orina arrastra a las bacterias capaces de adherirse a las mucosas del tracto urinario, mientras que su pH ácido tiende a mantener la vejiga y la uretra libres de microorganismos. En el epitelio vaginal, la flora normal compuesta principalmente de Lactobacillus acidophilus, produce metabolitos ácidos como el ácido láctico, que previenen su colonización por bacterias potencialmente patógenas. En las trompas de Falopio se produce moco y se encuentran células cuyos cilios se mueven constantemente en la misma dirección y lo expulsan del área.

25 La conjuntiva del ojo está casi libre de microorganismos, ya que el parpadeo, la secreción constante de lágrimas y la alta concentración de lisozima de esas secreciones inhiben la colonización bacteriana.

26 Antagonismo Microbiano
Desde su nacimiento, el hombre presenta una flora bacteriana diversa asociada con la piel y las mucosas. Esta integra la flora microbiana normal, bastante estable y que posee géneros específicos relacionados con cada región del cuerpo, que pueden variar en los distintos períodos de la vida. La flora normal, adaptada a los tejidos del hospedador, ocupa sitios de adherencia bacteriana. En su ausencia, la adherencia de la flora patógena se favorece.

27 Las bacterias de la flora normal producen bacteriocinas, proteínas que inhiben el crecimiento o destruyen bacterias potencialmente patógenas. También una gran variedad de metabolitos con propiedades antibacterianas, como ciertos ácidos grasos (lactato y propionato) y peróxidos, capaces de ejercer efectos microbiostáticos o microbicidas.

28 La infección por bacterias patógenas tendrá lugar recién cuando los microorganismos logren vencer las barreras. Se expondrán entonces a una serie de mecanismos propios de la inmunidad innata que promoverán su eliminación, inhibición de crecimiento o destrucción

29 Ya en el tejido subepitelial, el patógeno deberá enfrentarse a mecanismos antibacterianos que expresan en forma constitutiva, como los mediados por el sistema del complemento, células fagocíticas, proteasas y anticuerpos naturales. Muchas bacterias están capacitadas para resistir la acción de estos mecanismos defensivos. Se requiere entonces la inducción de una …

30 Respuesta inflamatoria
Cuyo objetivo central es el reclutamiento, en el sitio de la lesión, de elementos humorales y celulares capaces de erradicar el foco infeccioso que se ha establecido.

31 Receptores de reconocimiento de la inmunidad innata
La respuesta inmune innata se inicia con el reconocimiento de estructuras altamente conservadas presentes en grandes grupos de organismos denominadas *patrones moleculares asociados a patógenos*. Este reconocimiento es mediado por los receptores de reconocimiento de patrones.

32 Los ejemplos más conocidos de patrones moleculares asociados con patógenos bacterianos son: LPS, peptidoglucano, ácidos lipoteicoicos, mananos, DNA bacterianos, RNA de doble cadena y glucanos. Los PAMP son producidos por los microorganismos y no por los hospedadores. El LPS es sintetizado sólo por BGN. Los RRP lo reconocen y generan señales de alerta en el hospedador respecto de la presencia de un microorganismo infeccioso.

33 Los PAMP suelen ser esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los microorganismos. Representan estructuras invariables compartidas por grupos amplios de patógenos. Cuando los RRP reconocen un PAMP las células de la inmunidad innata se activan de inmediato. Funcionalmente los RRP pueden dividirse en tres clases: 1. secretados 2. endocíticos de señalización

34 RRP SECRETADOS Son liberados como moléculas solubles, se unen a las paredes celulares microbianas y funcionan como opsoninas. Pentraxinas como PCR Colectinas: MBL, SP-A, SP-D Ficolinas H y L Complemento: c3b la lectina de unión a manosa MBL. Se une a carbohidratos microbianos e inicia la vía de activación del complemento mediada por lectinas

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36 RPP endocíticos Se expresan en la superficie de los fagocitos y células dendríticas. Al reconocer los PAMP, estos receptores favorecen al ingreso del patógeno en los fagolisosomas donde son destruidos. En este grupo se destacan los receptores Scavenger, de lectina tipo C RLC como :El receptor de manosa del macrófago RM pertenece a la familia de RLC reconoce carbohidratos ricos en manosa , presentes en bacterias y media su internalización, DC- SING y Langerina, Dectina 1, 2 y Mincle. Las proteínas derivadas del patógeno se procesan y los péptidos resultantes son presentados por moléculas de clase II y clase I del MHC.

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38 RRP de señalización Al reconocer los PAMP, activan vías transduccionales que inducen la expresión de genes de la respuesta inmune, incluidos los que codifican diversas citocinas inflamatorias. En este grupo se incluyen los receptores de tipo Nod, receptores RIG-1 , y de la familia Toll (TLR),

39 TRL2 TLR4 Y TRL9 son los responsables de la respuesta celular a los peptidoglucanos y lipopéptidos bacterianos, endotoxinas de BGN y DNA bacteriano respectivamente.

40 El reconocimiento de los PAMP por el TLR pone en marcha una vía de señalización mediada por NF-κB, que induce la transcripción de genes que codifican varias citocinas y moléculas coestimulatorias cruciales para el desarrollo de la respuesta inmune adaptativa.

41 Incrementan la posibilidad de detectar un microorganismo en una etapa temprana del proceso infeccioso, momento en el cual una respuesta inflamatoria moderada y controlada puede ser eficaz para la erradicación del foco infeccioso, si riesgo de producir daño al hospedador.

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43 Citocinas producidas en el transcurso de la respuesta inflamatoria antibacteriana aguda
Las células fagocíticas presentes en el foco infeccioso pueden activarse, al reconocer PAMP y DAMP o citocinas producidas por ellas (efecto autocrino) o por otros tipos celulares (efecto paracrino o endocrino) A consecuencia de su activación, las células fagocíticas , sobre todo los macrófagos, producen diferentes familias de citocinas, que pueden agruparse de acuerdo con la naturaleza de las funciones que inducen:

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46 Citocinas que median el reclutamiento de leucocitos en el tejido lesionado (quimiocinas)
Citocinas que inducen la proliferación de precursores leucocitarios en la médula ósea: G-CSF, M-CSF y GM-CSF.

47 Citocinas que inducen una respuesta inflamatoria aguda, local y sistémica: IL-1, IL-6 y TNF-α

48 Citocinas que orientan el curso de la respuesta inmune adaptativa: IL-12, IL-15, IL-18, IL-23, IL-27. Citocinas que orientan la actividad del macrófago en el foco inflamatorio, a fin de evitar el desarrollo de lesiones inflamatorias en el huésped: IL-10 y TGF-β

49 Cabe destacar que durante la infección bacteriana no sólo los leucocitos contribuyen a la producción de citocinas y quimiocinas, sino también las células que integran los diferentes tejidos. La capacidad secretora de los queratinocitos y enterocitos estimulados, fenómeno que ilustra un aspecto central en la respuesta inmune innata antibacteriana: el papel ¨activo¨ que desempeñan las barreras naturales (piel y mucosas) en los mecanismos de defensa.

50 MECANISMOS MICROBICIDAS ANTIBACTERIANOS MEDIADOS POR CÉLULAS FAGOCÍTICAS
Después del reconocimiento de la bacteria, opsonizada o no, las células fagocíticas internalizan el patógeno con el objetivo final de eliminarlo o presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T efectores. Las vesículas que contienen al patógeno denominadas fagosomas, se fusionan con los lisosomas, ricos en enzimas, proteínas y péptidos bactericidas y forman los fagolisosomas.

51 En el fagolisosoma se ponen en marcha los mecanismos dependientes de oxígeno con formación de intermediarios reactivos de oxígeno IRO, que son productos tóxicos para la mayoría de las bacterias y mecanismos independientes del oxigeno donde actuán, enzimas lisosómicas y péptidos antimicrobianos, como defensinas o catelicidinas que destruyen la integridad de la pared bacteriana y provocan la lisis del patógeno.

52 Las células NATURAL KILLER
En las primeras etapas de algunas infecciones bacterianas, las células NK inducen la lisis de las células infectadas mediante sus 2 sistemas citotóxicos: granzimas/perforinas y Fas/FasL La actividad de las NK es activada por la acción de las citocinas liberadas por los macrófagos IL-12 y TNF-α induciéndose la producción temprana de INF-γ que es crucial para el desarrollo de respuestas específicas TH1

53 INMUNIDAD ADAPTATIVA Las células dendríticas y macrófagos, parecerían tener un papel complementario. Las dendríticas median la activación de linfocitos T CD4+ y CD8+ vírgenes, proceso que ocurre en los órganos linfáticos secundarios mientras que los macrófagos son importantes en la presentación de antígenos bacterianos a las células T en los sitios de infección. Muchas veces, las bacterias patógenas no pueden ser eliminadas por los mecanismos de la inmunidad innata, por lo cual se necesita la intervención de la inmunidad adaptativa.

54 El repertorio de receptores antigénicos presentes en los linfocitos T y B es muy diverso y explica la capacidad de la inmunidad adaptativa de reconocer a los distintos microorganismos del entorno. La expansión clonal linfocitaria en respuesta a la infección bacteriana, absolutamente necesaria para la generación de una respuesta inmune eficaz, demora 3 y 7 días, período en el cual la defensa antimicrobiana es llevada por la inmunidad innata.

55 La diferenciación o polarización Th1-Th2 se produce en los órganos linfáticos secundarios tras el reconocimiento antigénico.

56 Un grupo de citocinas producidas por células dendríticas y también por macrófagos cumple el papel fundamental al orientar la diferenciación de las células T CD4+ en un perfil TH1: IL-12 (Parece tener mayor relevancia) IL-27( junto con INFγ previene la diferenciación de las células en un perfil TH17) IL-18 (promueve de forma sinérgica la producción de INFγ por TH1)

57 Mientras que la diferenciación en un perfil TH2 requiere la presencia de IL-4 en un ambiente caracterizado por ausencia o bajo tenores de IL-12. Las principales fuentes de IL-4 son las células NKT y en segundo lugar los mastocitos. También puede ser inducida por TSLP (linfopoyetina de la estroma tímica, IL-33 e IL-25.

58 Estudios posteriores permitieron establecer, en forma concluyente que, las células TCD4+ efectoras productoras de IL-17 representaban un tercer perfil de diferenciación . Estas cumplen un papel destacado en la inmunidad frente a bacterias extracelulares e infecciones micóticas y constituyen la primera línea de defensa propia de la inmunidad adaptativa, operativa en las superficies mucosas de los aparatos digestivo y respiratorio y en la piel.

59 Los linfocitos TH1 controlan sobre todo la agresión por patógenos intracelulares e inducen una respuesta de hipersensibilidad retardada. (M. tuberculosis y M. leprae) Al reconocer a su antígeno específico sobre los macrófagos infectados, las células TH1 activan al macrófrago y permiten destruir a la bacteria intracelular. Los linfocitos TH2 colaboran con los B y les permiten una respuesta humoral eficaz frente a la mayoría de los Ag microbianos. El proceso de colaboración TH2 conduce a una expansión clonal y a la diferenciación de la célula B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos o en células B de memoria.

60 Antígenos timoindependientes
Algunos pueden activar a los linfocitos B en forma directa, sin requerir la colaboración de las células TH2. Tipo 1: LPS produce una activación policlonal. Tipo 2: Polisacáridos repetitivos producen respuestas rápidas específicas de anticuerpos IgM e IgG

61 Las cápsulas les permiten a los patógenos evadir su ingestión por los fagocitos. De esta manera la bacteria no sólo escapa a la destrucción directa mediada por fagocitos, sino que también evita la estimulación de células T. La respuesta B frente a los antígenos de TIPO 2 conduce a la producción rápida de anticuerpos, que actúan opsonizando a las bacterias y promoviendo su ingestión y destrucción por fagocitos

62 Respuesta inmune contra bacterias extracelulares
Estas bacterias provocan enfermedades por 2 mecanismos: Inducen un fenómeno inflamatorio en el foco de la infección que conduce a una destrucción del tejido. Mediante toxinas liberadas por las bacterias. En relación con los mecanismos de defensa operativos es necesario destacar su dependencia respecto a la producción de anticuerpos

63 Los principales mecanismos de la inmunidad innata frente a bacterias extracelulares son la activación del complemento, la fagocitosis y la respuesta inflamatoria. La inmunidad humoral es una respuesta inmunitaria protectora importante frente a bacterias extracelulares y actúa bloqueando la infección, eliminando las bacterias y neutralizando sus toxinas.

64 Los anticuerpos pueden actuar neutralizando las toxinas producidas mediada por los isotipos IgA, IgM o IgG de alta afinidad. Opsonizando a las bacterias para facilitar su fagocitosis. Los anticuerpos pueden mediar una actividad opsonizante de 2 modos diferentes: Las subclases de IgG podrán inducir a la fagocitosis de la bacteria a través de los RFcγ Los IgG e IgM son importantes en el caso de bacterias capsulares porque activan la vía clásica del complemento generando C3b.

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66 Los antígenos proteínicos de las bacterias extracelulares también activan los linfocitos TCD4+ cooperadores, que producen citocinas que inducen la inflamaciòn local, aumentan las actividades fagocìticas y bactericidas de los macrófagos y los neutrófilos y estimulan la producción de anticuerpos.

67 Las respuestas TH17 inducidas reclutan neutrófilos y monocitos promoviendo la inflamaciòn local.
Inducen respuestas TH1 que activa macrófagos y estimules la producción de Ac opsonizadores y fijadores del complemento

68 Efectos lesivos de las respuestas inmunitarias
Las principales consecuencias lesivas de las respuestas frente a bacterias extracelulares son la inflamación y el shock séptico (síndrome caracterizado por un colapso circulatorio y CID) Una complicación tardía de la respuesta inmunitaria humoral puede ser la generación de anticuerpos causantes de enfermedad.

69 Respuesta inmune frente a bacterias intracelulares
Las bacterias intracelulares pueden residir en diferentes tipos celulares, no obstante, los macrófagos suelen representar hábitat preferenciales, ya que son células con alta capacidad fagocítica y larga vida media.

70 Inmunidad innata Esta mediada sobre todo por los fagocitos y las células Nk. Los fagocitos, inicialmente los neutròfilos y después los macrófagos, ingieren e intentan destruir a las bacterias. Los productos son reconocidos por los TLR y NRL, lo que da a lugar a su activación. Las bacterias intracelulares activan los linfocitos NK, estimulando la expresión de ligandos activadores de NK y la síntesis en los macrófagos de IL-12 e IL-15.

71 Las células NK sintetizan IFN-γ, que a su vez activa a los macrófagos y favorece la eliminación de las bacterias fagocitadas. Sin embargo, la inmunidad innata es, en general, incapaz de erradicar estas infecciones por lo que se necesita la contribución de la inmunidad celular adaptativa.

72 Inmunidad adaptativa La principal respuesta inmunitaria protectora contra las bacterias intracelulares es la inmunidad mediada por el linfocito T CD4+ Y CD8+

73 Inicio de la respuesta adaptativa
Los antígenos de las micobacterias son presentados por moléculas de clase I y II del CMH así como los CD1. Se activan las células T restringidas que producen IFN-γ y son citotóxicas para los macrófagos infectados , lo que ocasiona la lisis célular. La eliminación depende del éxito de la integración establecida entre los macrófagos infectados y los linfocítos TH1

74 Mecanismos de evasión a la respuesta inmune antibacteriana
EVASIÓN DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO La proteína M de Sreptococcus pyogenes, que constituye uno de los principales factores de patogenicidad de esta bacteria , facilita la unión del factor H a la superficie bacteriana y permite así al factor I escindir a C3b, impidiendo el ensamblado de la convertasa de C3 de la vía alternativa.

75 El S. agalactiae posee una capa rica en ácido siálico, que previene también la activación de la vía alternativa del complemento, al facilitar la interacción del factor H con la superficie bacteriana y en consecuencia, la actividad del factor I. Ambos inhiben la respuesta quimiotáctica inducida por C5a, por la producción de una C5a peptidasa.

76 La cápsula y la presencia de la gruesa capa de peptidoglucano que poseen las bacterias grampositivas inhiben el ensamblado del complejo de ataque lítico del complemento, al no poder depositarse sobre la superficie bacteriana eficaz. El S. pyogenes posee una proteína denominada inhibidor estreptocócico del complemento que une los complejos terminales de la cascada de activación, comprometidos en la formación del complejo de ataque lítico

77 VARIACION ANTIGÉNICA La variación antigénica en la cápsula bacteriana se describió tanto en bacterias grampositivas como en las gramnegativas. La Neisseria gonorrhoeae presenta una variación antigénica en sus fimbrias. Esta bacteria puede producir un enorme número de subunidades proteicas de fimbrias , antigénicamente distintas.

78 La Salmonella typhimurium presenta una variedad antigénica bifásica, con 2 formas flageladas: H1 y H2. Las mutantes que no pueden realizar el cambio entre estas dos formas poseen menor virulencia. Se describieron modificaciones en el LPS bacteriano que alteran su inmunogenicidad como el H.pylori que incorpora carbohidratos al LPS. También se describieron numerosas proteínas con variaciones antigénicas, asociadas a la pared celular, proteínas de membrana externa y en lipoproteínas de superficie.

79 PRODUCCIÓN DE ENZIMAS : PROTEASAS DE IgA
Varias especies bacterianas producen una enzima con actividad proteolítica sobre IgA. El S. pneumoniae presenta una enzima que puede escindir la IgA1 dirigida contra el polisacárido capsular de la bacteria y favorecer así su adherencia a las células epiteliales de la faringe.

80 TLR COMO MECANISMO DE ESCAPE BACTERIANO
La lipoproteína de M. tuberculosis inhibe el incremento de la expresión de moléculas de MHC de clase II y de RFcγl inducida por INF- γ. Otras bacterias utilizan el TLR2 para inducir la liberación de IL-10 para suprimir la respuesta inmunitaria antibarceriana.

81 MANIPULACIÓN DE LIGANDOS DE TLR
Ciertas bacterias producen un lípido A del LPS que posee una capacidad reducida para estimular respuestas inflamatorias eficaces contra el patógeno. La modificación de proteínas como flagelinas conduce a una falla en su reconocimiento por TLR5.

82 EVASIÓN DE LA FAGOCITOSIS Y DESTRUCCIÓN POR FAGOCITOS
El M. tuberculosis muestra una mayor supervivencia luego de su unión al receptor CR1 en comparación con lo observado a su unión a CR3 o CR4. También se demostró que las cepas virulentas de esta bacteria son fagocitadas por los receptores de manosa. Estas son resistentes a los efectos del anión peroxinitrilo.

83 Detienen la maduración de los fagosomas y evade los efectos citotóxicos de las enzimas lisosómicas.
Mantienen un ambiente intrafagosómico propicio para su persistencia, alterando la composición proteica del fagosoma, al igual que puede interferir en la maquinaria de fusión de los fagosomas.

84 MODULACIÓN DEL PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN ANTIGENICA
Se inhibe la expresión de las moléculas de clase II del MHC e inducen su secuestro intracelular. Suprimen la expresión de las moléculas de MHC mediante la secreción de proteasas que degradan factores de transcripción requeridos para la síntesis de estas moléculas.

85 Las toxinas interfieren en el tráfico de moléculas de MHC, mientras que otras disminuyen los niveles de MHC I en forma selectiva mediante retención intracelular. Disminuyen la expresión de las moléculas CD1 en las células dendríticas que desempeña un papel importante en la presentación de lípidos.

86 EFECTOS INHIBITORIOS SOBRE LOS LINFOCITOS T
En los macrófagos, las micobacterias inducen la producción de TGF-β e IL-10 que median una actividad antiinflamatoria e inmunosupresora. Otras pueden inhibir respuestas proinflamatorias al interferir en la señalización de la vía NF-Κb. Proteínas pueden impedir la activación y proliferación de los linfocitos TCD4 por su unión a receptores inhibitorios.

87 bibliografia Inmunología Celular y Molecular. Abbas – Litchman- Pillai. 7ma Edición. Año Elsevier- Saunders. Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim y Geffner. 6ta Edición. Año Editorial Médica Panamericana. Immunobiology: Janeway´s immunobiology. Murphy K., Travers P, Walport M. 7th edition. Año Garland Science Publisher (en inglés). Roitt Inmunología - Fundamentos. 12º Ed. Año Editorial Médica Panamericana. Murray P, Rosental K, Pfaller M. Mirobiologia Médica 6ta Ed. Elsevier Mosby, 2009.