HIPOLIPEMIANTES (Estatinas, ezetimina, fibratos)

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1 HIPOLIPEMIANTES (Estatinas, ezetimina, fibratos)
Amezquita Castro Carlos Ivan Cabrera Sánchez José Antonio Cerpa Berrelleza Diana Cristina García Verdugo Mercedes Godoy Armienta Ana Elizabeth Morales González Mario Alberto Ruiz López Ana Jazmín Solís Villegas Luz Yolanda HIPOLIPEMIANTES (Estatinas, ezetimina, fibratos) VIII-8

2 Colesterol Triglicéridos
¿Que es? Colesterol Triglicéridos Son sustancias insolubles en medio acuoso que se transportan en el plasma únicos a folípidos y proteínas especificas formando macrocomplejos hidrosolubles (LIPOPROTEÍNAS)

3 LIPOPROTEÍNAS Formadas por un núcleo central de lípido hidrófobos revestidos por una cubierta de moléculas hidrosolubles.

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5 A L I M E N T O S

6 Hiperlipoproteinemia
Alteraciones del metabolismo lipídico que cursan con un aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, triglicéridos o ambos. 10% población* Niveles plasmático de Colesterol total y LDL Ateroesclerosis y sus complicaciones Cardiopatía isquémica Accidentes Cerebrovasculares Vasculopatías periféricas Complicaciones

7 Transporte de las lipoproteínas

8 Clasificación de las hiperlipoproteinemias
Primarias (Genéticamente) Tipo I, IIa, llb, lll, IV, V Secundarias a otros procesos patológicos Diabetes, obesidad, hipotiroidismo, síndrome nefrótico, IRC, hepatopatías. Ingesta dietética muy rica en colesterol y triglicéridos. Administración de fármacos Diuréticos, Bloqueantes B, estrógenos, anticonceptivos orales, glucocorticoides, retinoides, interferón, e inhibidores de proteasas.

9 Evaluación de las hiperlipoproteinemias
Determinar los niveles plasmáticos de colesterol y triglicéridos basales Clasificar hiperliproproteinemia

10 Evaluación Prevención primaria Prevención secundaria
Factores de riesgo: Modificables (edad, antecedentes familiares de CI) No modificables (tabaquismo, HTA, niveles de HDL <40 mg/dL, obesidad abdominal) Prevención secundaria Antecedentes personales de enfermedad cardiovascular (Presencia de CI, EVC, Arteriopatía periférica o aneurisma aórtico)

11 Niveles plasmáticos Colesterol total: < 200 mg/dl
LDL-C: < 130 mg/Dl Triglicéridos: < 150 mg/dl HDL-C: > 45 mg/dl Cociente LDL-C/HDL-C: <3

12 Tratamiento basado en las cifras de LDL-C y del riesgo global de CI

13 1 2 3 Tratamiento de la hiperlipoproteinemia, comprende:
Tratamiento dietético 2 Corrección de los factores de riesgo 3 Tratamiento farmacológico Cambio en el estilo de vida y dieta recomendada de 3-6 meses antes de empezar tratamiento farmacológico.

14 Reducir la ingesta de grasas con un dieta hipocalórica.
Tratamiento dietético ELEVAR EL GASTO ENERGÉTICO CON INFREMENTO DE LA ACTIVIDAD FÍSICA. PRIMER PASO EN EL TRATAMIENTO DE HIPERCOLESTEROLEMIA

15 Corrección de los factores de riesgo
Tabaquismo Sedentarismo Consumo de alcohol Obesidad Estrés Hipertensión arterial Diabetes Corrección de los factores de riesgo Se debe descartar que la hiperlipidemia sea secundaria a otra enfermedad o administración de fármacos.

16 Tratamiento farmacológico
Se realiza asociado a medidas higienico-dietéticas, mediante fármacos que: A) los niveles plasmáticos de colesterol, inhibiendo su síntesis hepática (inhibidores de la HMG-Co A reductasa “estatinas”) o su absorción digestiva (resinas, “ezetimina”). B) los niveles de triglicéridos por su metabolismo y el de las VLDL (“fibratos”, ácido nicotínico). Tratamiento farmacológico

17 ESTATÍNICOS Primer fármaco sintetizado es compactina > mevastatina. Primer aprobado en USA fue lovastatina. Obtención a partir de hongos. Penicillum citrinum Aspergillus terreus

18 MECANISMO DE ACCIÓN Inhibidores competitivos reversibles de HMG-Co A reductasa -> biosíntesis de colesterol. Disminuyen las concentraciones de LDL. LDL = aumento de receptores de LDL = extracción de LDL plasmático = mayor eliminación hepática.

19 Acetil CoA + Acetoacetil-Co A
HMG-Co A reductasa (-) Estatinas HMG-Co A Acido mevalónico Farnesilpirofosfato Geranilpirofosfato Escualeno Colesterol Lipoproteínas, ácidos biliares, vitamina D, hormonas esteroideas

20 Efectos en triglicéridos
Disminuyen concentraciones >250mg / 100 ml. 35-45% es la disminución de triglicéridos, similar a LDL-C. Efectos sobre HDL-C Puede provocar un aumento de 5-10%. Independiente de dosis o estatínico utilizado. Falta de investigación sobre efectos clínicamente importantes. Efectos sobre el LDL-C Promedio disminuyen de 20-55%. Dependiente de dosis y estatínico utilizado. 5mg simvastatina = 15mg pravastatina. 20mg simvastatina = 10mg atorvastatina.

21 Efectos cardioprotectores
Sus principales efectos para la cardiopatía coronaria son al la cantidad de LDL. Mejora la producción del NO, vasodilatador del endotelio, mejorando su función. la proliferación de células musculares y la intensificación de la apoptosis, retardando así la hiperplasia inicial. Antiinflamatorio, concentraciones de PCR.

22 Efectos cardioprotectores
la susceptibilidad de las lipoproteinas a la oxidación. la agregación platiquetaria y el depósito de trombos plaquetarios, los fenómenos tromboembólicos.

23 Absorción, metabolismo y excreción
Se absorben en intestino de 30-85%. Los metabolitos producidos poseen poca actividad inhibitoria. Su fijación es 92% a proteínas. Su concentración máxima se alcanza en 1-4 horas, con la misma semivida (excepto atorvastatina que es de casi 20 hrs). Metabolismo hepático con excreción por medio de heces.

24 INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
En frecuencia: Fibratos, gemfibrozilo (38%) Ciclosporina (4%) Digoxina (5%) Warfarina(4%) Antibióticos macrólidos (3%) EFECTOS SECUNDARIOS Miopatía (principal efecto adverso) y rabdomiólisis, menos posibilidad con pravastatina y fluvastatina. Hepatotoxicidad 1-3%, insuficiencia hepática (raro). No recomendados en embarazadas o madres lactando. Las interacciones de estos fármacos con estatinas, aumenta en un 50% la probabilidad de miopatía y rabdomiolisis.

25 Combinación con otros fármacos hipolipemiantes.
Estatínicos + resinas = % nivel de LDL más de lo que logran estatínicos solos. Fibrato + estatínico = muy útil en hipertrigliceridemia y niveles altos de LDL. Resinas + niacinas + estatínicos = hasta un 70% el nivel de LDL.

26 USOS TERAPÉUTICOS Se recomienda su administración durante la noche debido a que es donde se realiza la mayor síntesis de colesterol. Exceptuando atorvastatina por su vida media tan larga. Los efectos máximos se alcanzan en 2-4 semanas. Control de lípidos posterior al Tx. Ajuste de dosis. EN NIÑOS Aprobado para niños con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina, indicadas en niños >11 años. Pravastatina, indicada en niños >8 años.

27 Fármacos utilizados Nombre genérico Presentación Dosis recomendada
ESTATINAS Atorvastatina Tabletas 10mg, 20mg, 40mg y 80m 10 a 80 mg/día Fluvastatinas Tabletas 20mg, 40mg y 80mg 40 a 80 mg/día Lovastatina Tabletas 10,20 y 40mg. 20 a 80 mg/d Pitavastatina Tabletas 2 y 4 mg 2 mg a 4 mg/día Pravastatina Tabletas 10,20, 40 y 80mg 20 a 80 mg/día Rosuvastatina Tabletas 10 y 20 mg 5 a 80 mg/día Simvastatina Tabletas 5 mg, 10mg, 20mg, 40mg y 80mg

28 Reducción de LDL-C según estatina y concentración utilizada
Reducción aproximada de LDL (%) 10-20 20-30 30-40 40-45 46-50 50-55 55-60 Fluvastatina 20mg 40mg 80mg Lovastatina 10mg Pravastatina* Simvastatina 5mg Atorvastatina Pitavastatina 2mg 4mg Rosuvastatina 5-10mg 10-20mg *Genéricos disponibles en México

29 Meta del tratamiento La meta mínima es alcanzar concentraciones de LDL-C: Paciente de bajo riesgo: 160 mg/dl. Pacientes con riesgo intermedio: 130 mg/dl. Pacientes con riesgo alto: 70 mg/dl. Concentración de HDL-C: >40 mg/dl.

30 DERIVADOS DE ÁCIDO FIBRICO
Los fibratos son sustancias químicas derivadas del ácido fíbrico (ácido clorofenoxiisobutírico). Actúan estimulando los receptores nucleares denominados “receptores activados de proliferación de los peroxisomas” (PPAR). Por sus acciones en el organismo, se utilizan para el tratamiento de la hipertrigliceridemia, aunque la mayoría de los derivados del ácido fíbrico presentan efectos antitrombóticos potenciales, incluyendo la inhibición de la coagulación y aumento de la fibrinolisis. ACTIVADORES DEL PPAR

31 Un poco de historia 1967 EN E.U. SE APROBO EL USO CLOFIBRATO , Y SE CONVIRTIÓ EN EL HIPOLIPIDEMICO RECETADO CON MAYOR FRECUENCIA. OMS: NOTIFICÓ QUE A PESAR QUE % DE LA CONCENTRACIÓN DE COLESTEROL NO AMINORABA LA FRECUENCIA DE PROBLEMAS CARDIOVASCULARES LETALES, AUNQUE DISMINUÍA EL NÚMERO DE INFARTOS NO LETALES. SE ABANDONA EL USO DE CLOFIBRATO EN 1978. EN E.U. AÚN SE CONSIGUEN CLOFIBRATO Y OTROS FIBRATOS ( GEMFIBROZILO Y FENOBRITATO).

32 ASPECTOS QUÍMICOS CLOFIBRATO:
PROTOTIPO DE DERIVADOS DEL ACIDO FIBRICO. ES UN ÁCIDO FENOXIPENTANOICO NO HALOGENADO. DIVERSOS ANÁLOGOS DEL ÁCIDO FIBRICO: FENOFIBRATO. BEZAFIBRATO. CIPROFIBRATO.

33 *HABLANDO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL.
… ASPECTOS QUÍMICOS MECANISMO DE ACCIÓN *HABLANDO DEL METABOLISMO DEL COLESTEROL. EXCRECIÓN BILIAR POR HECES. EXCRECIÓN BILIAR DESDE HÍGADO. *HABLANDO DE TRIGLICERIDOS. DISMINUYE SÍNTESIS Y RECAMBIO RÁPIDO. INHIBE LA LIPOLISIS. LIPOPROTEINLIPASA EXTRAHEPÁTICA . HAY DEPURACIÓN MÁS RÁPIDA

34 MUCHOS FÁRMACOS DE ÁCIDO FIBRICO PUEDEN TENER EFECTOS ANTITROMBOTICO
FIBRATOS TGC ( OXIDACION DE AC. GRASOS, MAYOR SINTESIS DE LPL) EL LPL ESTIMULA LA ELIMINACION DE LIPOPROTEINAS CON ABUNDANTES TGC HDL EL INCREMENTO DE HDL ES MAS EFICÁZ CON FENOFIBRASTO QUE CON GEMFIBROZILO. EL LDL AUMENTA EN MUCHOS ENFERMOS TRATADOS CON GEMFIBROZILO EN PARTICULAR LOS QUE CURSAN CON HIPERTRIGLICERIDEMIA. MUCHOS FÁRMACOS DE ÁCIDO FIBRICO PUEDEN TENER EFECTOS ANTITROMBOTICO (INHIBICIÓN DE LA COAGULACIÓN E INTENSIFICACIÓN DE FIBRINOLISIS).

35 LOS EFECTOS DE LOS DERIVADOS DEL AC
LOS EFECTOS DE LOS DERIVADOS DEL AC. FIBRICO EN LA CANTIDAD DE LIPOPROTEINAS VARÍAN AMPLIAMENTE DEBIDO: -PÉRFIL DE LIPOPROTEINA, PRESENCIA O AUSENCIA DE HIPERLIPOPROTEINEMIA GENÉTICA, INFLUENCIAS AMBIENTALES Y DEL TIPO DE FIBRATO UTILIZADO. -PACIENTE CON HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO III TIENEN MAYOR SENSIBILIDAD A LOS FIBRATOS CON : DISM. IMPORTANTE DE TGC Y COLESTEROL; MEJORAN LA ANGINA. -PACIENTE CON HIPERTRIGLICERIDEMIA LEVE:LA ADMINISTRACIÓN DE FIBRATO DISMINUYE LAS CONCENTRACIONES DE TGC HASTA UN 50% Y AUMENTA LAS CONCENTRACIONES HDL 15%; LDL NO CAMBIA O AUMENTA.

36 LOS FIBRATOS: SON LOS FÁRMACOS MAS INDICADOS PARA TRATAR HIPERTRIGLICERIDEMIA GRAVE Y EL SÍNDROME DE QUILOMICRONEMIA.

37 ELIMINAR ALCOHOL Y GRASA EN LA ALIMENTACIÓN COMO SEA POSIBLE
ELIMINAR ALCOHOL Y GRASA EN LA ALIMENTACIÓN COMO SEA POSIBLE. LOS FIBRATOS INTENSIFICAN LA ELIMINACIÓN DE TGC Y DISMINUYEN LA SÍNTESIS DE TALES SUSTANCIAS POR EL HÍGADO. Tratamiento primario.

38 ABSORCIÓN, DESTINO Y ELIMINACIÓN
TODOS LOS FIBRATOS SON ABSORBIDOS DE MANERA RÁPIDA Y EFICIENTE (>90%) ADMINISTRADA CON ALIMENTO Y LO ES MENOS SI ES CON EL ESTÓMAGO VACIO. 1-4 HRS SE ALCANZAN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS MÁXIMAS. MAS DE 95% DE LOS FIBRATOS SE ENCUENTRAN UNIDOS A PROTEÍNA, CASI EXCLUSIVA A LA ALBUMINA. SEMIVIDA DIFIEREN: GEMFIBROZILO: 1.1H ; FENOFIBRATO: 20 H EL GEMFIBROZILO CRUZA LA PLACENTA. 60-90% SE EXCRETA POR ORINA Y MENOR CANTIDAD EN HECES. EL USO DE FIBRATOS ESTA CONTRAINDICADO EN SUJETOS CON INSUFICIENCIA RENAL..

39 Características farmacológicas de los fibratos
Sustancia Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Gemfibrozilo Ciprofibrato Profármacos SI NO Absorción Completa Incompleta - Biodisponibilidad 98% Unión a proteínas plasmáticas 95% 90% >95% Metabolismo CYP3A4 Excreción Orina 97% Orina 60%; Bilis 20% Orina 50% Orina 70% Orina 55% Semivida 17 h. 22 h. 2 h. 1,5 h. 80 h.

40 … EFECTOS SECUNDARIOS E INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

41 EL 5% DE LOS PACIENTES SE ADVIERTEN EFECTOS SECUNDARIOS EN VÍAS GASTROINTESTINALES.
OTROS EFECTOS: ERUPCIÓN, URTICARIA, PÉRDIDA CAPILAR, MIALGIAS, FATIGA, CEFALEA, IMPOTENCIA Y ANEMIA. SE HAN SEÑADOS INCREMENTOS PEQUEÑOS: TRANSAMINASAS DEL HÍGADO Y FOSFATASA ALCALINA

42 EN OCACIONES SURGE UN SX DE MIOPATIA, PARA DISMINUIR EL RIESGO, SE TIENE QUE DISMINUIR LAS DOSIS DE ESTATINICOS CUANDO SE COMBINA CON UN FIBRATO. TODOS LOS FIBRATOS AUMENTAN EL CARÁCTER LITOGENO DE LA BILIS. EL CLOFIBRATO SE VINCULA CON MAYOR RIESGO DE FORMACIÓN DE CÁLCULOS BILIARES. NO USAR FIBRATOS EN NIÑOS O EMBARAZADAS

43 Reacciones adversas de los fibratos.
Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción. Aparato Digestivo Frecuentes. Molestias gastrointestinales: anorexia, sensación de opresión del estómago, náuseas. Raras. Litiasis biliar y aumentos reversibles de las transaminasas hepáticas. Piel y tejido subcutáneo. Erupción cutánea, prurito, urticaria. Fotosensibilidad, alopecia. Alteraciones hematológicas. Anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia. Aparato genitourinario. Muy Frecuentes. Ligeros incrementos en la creatinina sérica. Disminución de la libido, disfunción eréctil. Sistema musculo-esquelético. Mialgia, debilidad muscular, calambres musculares y aumentos considerables de la creatina quinasa. Rabdomiolisis. Sistema nervioso central. Cefalea y vértigo.

44 USOS TERAPÉUTICOS CLOFIBRATO: ADMINISTRACIÓN ORAL; DOSIS USUAL: 2G/DIA
POCO USO, PERO ÚTIL EN PACIENTE QUE NO TOLERAN GEMFIBROZILO NI EL FENOFIBRATO. GEMFIBROZILO: ADMINISTRACIÓN DE 600 MG INERIDA 2 VECES AL DÍA ( 30 MIN, ANTES DE DESAYUNO Y CENA). LOS FIBRATOS SON LOS MAS INDICADOS PARA TRATAR HIPERLIPIDEMICOS CON HIPERLIPOPROTEINEMIA INTENSA EN PELIGRO DE PADECER PANCREATITIS. LOS FIBRATOS DESEMPEÑAN UN PAPEL IMPORTANTE EN PACIENTES CON NIVELES ALTOS DE TGC Y BAJOS EN HDL VINCULADOS CON EL SÍNDROME METABÓLICO O DM TIPO 2.

45 Ezetimiba Actúa sobre la proteína NPC1L1, localizada en las membranas del borde en cepillo de los enterocitos del yeyuno.

46 Inhibe la absorción intestinal de colesterol de origen exógeno o endógeno y de estanoles vegetales sin afectar la absorción intestinal de vitaminas liposolubles.

47 Disminuye los niveles plasmáticos de LDL-C (15-20%) y de triglicéridos (10%) y aumenta los de HDL-C (4-8%).

48 Esta indicada en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigoto, que no se controla con estatina en monoterapia o en las que están contraindicadas.

49 Farmacocinética. Vía Oral (buena absorción).
En los enterocitos, se conjuga extensamente con ácido glucorónico dando el metabolito activo. Se acumula en el enterocito. Semivida de 22 horas. Excreción fecal.

50 Diarrea Dolor abdominal. Cefaleas.
No interactúa con: estatinas, fibratos, digoxina, warfarina, glipicida, anticonceptivos orales, cimetidina o antiácidos. No administrarse a niños, embarazadas o mujeres en tiempo de lactancia, ni pacientes con litiasis biliar o hepatopatías graves. Reacciones adversas.

51 Nuevas estrategias terapéuticas de las hiperlipidemias.
Nuevas estatinas: Itarvastatina, pitavastatina, rosuvastatina. Fármacos que inhiben la reabsorción intestinal de ácidos biliares: Colesevalam. Fármacos que inhiben la absorción intestinal de colesterol: FM-VP4 y 264W94.

52 Fármacos que inhiben la MTP:
BMS Fármacos inhibidores de la ACAT: Avasimiba, tamocifeno, CI-1011, F-12511, F-1934, NTE-122

53 Fármacos que aumentan los niveles de HDL-C:
Inhibidores de la CETP: JTT-705 Complejos fosfolipidos/apo-AI Milano recombinante: ETC-216. Agonista de PPAR alfa y PPPAR gamma: Naveglitazar (Y519818), muraglitazar, tesaglitazar, GW501516, GW , DRF-4832, LSN862, LT127. Peptidomimeticos de la HDL: D-4F Aumento de la sobreexpresión de los genes que participan en el transporte inverso de colesterol: ABC-A1, ABC-G1, LCAT, SR-BI

54 HEART PROTECTION STUDY (HPS)
Efecto de Simvastatina sobre eventos Cardiovasculares en una amplia gama de pacientes RESULTADOS: Reduce el riesgo de ataque cardíaco, stroke y revascularización, y mortalidad cardiovascular y total en una tercera parte, en forma independiente de los niveles de colesterol, edad y sexo. Beneficio de la utilización de estatinas en pacientes de alto riesgo vascular (enfermedad vascular clínica o diabetes tipo II) disminuyendo la mortalidad en los mismos independientemente de las concentraciones lipídicas y de la utilización de fármacos como AAS, BB, IECA

55 MIRACLE STUDY Efecto de Atorvastatina en la recurrencia de eventos isquémicos en los síndromes coronarios agudos Resultados: En pacientes con síndromes coronarios agudos, el tratamiento con Atorvastatina 80 mg/día redujo los eventos isquémicos recurrentes en las primeras 16 semanas. Confirma el beneficio clínico del tratamiento precoz con estatinas en un evento coronario agudo aún con valores lipídicos en rango normal.

56 GRACIAS!! Farmacología básica y clínica, VELÁZQUEZ. 17° edición.
Las bases farmacológicas de la terapéutica, GOODMAN Y GILMAN. 12° edición.